발핀연질캡슐250mg(발프로산)(수출용)

건강보험

급여목록에서 확인되지 않음

효능·효과

뇌전증[결신발작(소발작), 부분발작(초점발작), 정신운동성발작 및 혼합발작]과 뇌전증에 뒤따르는 성격·행동장애의 예방과 치료

용법·용량

발프로산으로서 초회량으로 1일 체중 ㎏당 15㎎을 경구투여하며, 발작이 억제되거나 또는 증량에 따른 부작용이 나타나지 않을 때까지 1주일 간격을 두고 1일 체중 ㎏당 5-10㎎까지 증량한다. 최대 투여량은 1일 체중 ㎏당 30㎎이다. 1일 최대 투여량이 250㎎을 초과하면 분할투여한다. 위장관의 자극을 경험한 환자는 음식물과 함께 투여하거나, 초회량을 저용량에서부터 천천히 증량하여 투여하는 것이 바람직하다. 구강 및 인후의 자극을 피하기 위하여 이 약을 씹지말고 삼켜야 한다.

연령, 증상에 따라 적절히 증감한다.

사용상 주의사항

1. 경고

1) 이 약은 다음과 같은 환자에게 투여하지 말아야 한다.

• 뇌전증의 치료 시

- 임신한 여성은 다른 치료를 받을 수 없는 경우 외에는 이 약을 투여해서는 안 된다.

- 임신가능성이 있는 여성은 임신예방프로그램(‘5. 일반적 주의’참조) 요건을 모두 충족시키지 않는 경우, 이 약을 투여해서는 안 된다.

2) 에스트로겐 함유제제

에스트로겐 함유 호르몬 피임제를 포함하여, 에스트로겐 함유제제는 발프로산의 청소율을 높여 발프로산 혈중 농도의 감소를 일으켜 효능을 감소시킬 수 있다. 처방의는 에스트로겐 함유제제 처방 시작과 종료 시 임상 반응(발작 혹은 기분 관리)을 모니터링해야 한다. 발프로산 혈중 농도의 모니터링을 고려할 수 있다. 발프로산은 호르몬 피임제의 효능을 감소시키지 않는다.

3) 항뇌전증약을 복용한 환자에서 자살충동 또는 자살행동을 보이는 위험성이 증가되므로 항뇌전증약을 치료받은 환자는 자살충동 또는 자살행동, 우울증의 발현 또는 악화 및 기분과 행동의 비정상적 변화에 대하여 모니터링되어야 한다.

4) 항뇌전증약을 처방받는 뇌전증과 다른 많은 질병은 그 자체가 이환 및 사망, 치료기간 동안의 자살충동과 자살행동의 위험성증가와 관련된다. 따라서, 처방자는 항뇌전증약 처방시 환자의 치료기간 동안 자살충동 또는 자살행동과 치료될 질병간의 연관성 유무 및 이 약의 유효성을 함께 고려한다.

5) 때때로 치명적일 수도 있는 심한 간손상이 예외적으로 보고된 바 있다. 특히 복합 항경련 치료를 받는 환자의 경우에, 선천성 대사 장애, 퇴행성 질환, 뇌의 기질 장애 또는 정신 지체를 수반한 심한 발작성 질환을 갖는 3세 미만의 소아 및 유아는 위험이 크다. 3세 이상에는 발현 빈도가 상당히 감소되며 나이가 듦에 따라 점차로 줄어든다. 이러한 환자군에 투여시 이 약을 단독 요법으로 사용해야 하고 특별한 주의가 필요하다. 대부분 간손상은 치료 첫 6개월(특히 2～12주 사이) 안에 관찰되었다. 조기 진단을 위해서 환자의 증상을 관찰하는 것이 필수적이다. 심각한 혹은 치명적인 간손상에 앞서 발작 빈도 증가, 육체적 권태감, 식욕감퇴, 상복부 통증, 구토, 다양한 형태의 국소적 혹은 전신적 부종 그리고 기면상태, 탈진, 졸음과 같은 비특이적인 증상들이 선행될 수 있으므로 이러한 증상 발현을 면밀히 모니터해야 한다. 환자(또는 어린아이인 경우 가족)는 이러한 증상이 나타나면 즉시 어떠한 증상이라도 의사에게 보고하여야 하며, 의사는 임상검사 및 간기능에 대한 생물학적 검사를 포함한 조사를 즉시 수행하여야 한다. 이 약 투여시작 전과 투여후 처음 6개월 동안 정기적으로 간기능 검사가 실시되어야 한다. 이중에서 단백질 합성을 반영하는 검사, 특히 프로트롬빈율(prothrombin rate)가 가장 유효하다. 다른 생물학적 비정상치(피브리노겐과 응집 인자의 감소, 빌리루빈 농도의 증가, 트랜스아미나제의 상승)와 더불어 프로트롬빈 수치가 비정상적으로 낮을 경우 약물의 투여를 중지한다. 살리실산 유도체를 병용할 경우 두 약물이 동일한 대사 경로를 거치므로 이 약의 투여를 중지해야 한다.

6) 치명적일 수도 있는 심한 췌장염이 매우 드물게 보고되었다. 어린아이에게서 특히 위험하며 나이가 듦에 따라 그 위험성이 줄어든다. 중증의 발작, 신경계 이상 또는 항뇌전증약 병용 투여가 위험 인자들이다. 췌장염을 동반한 간부전 및 신부전은 치명적인 결과를 초래할 위험도를 증가시킨다. 예외적으로 췌장염이 보고되었다. 따라서 급성 복통이 있는 환자의 경우 신속한 의학적 평가가 이루어져야 한다. 췌장염인 경우 이 약의 투여를 중지한다.

7) 임산부에 대한 사용 : 발프로산은 신경관 이상(예, 이분척추)과 같은 태아기형을 유발할 수 있으며, 게다가 자궁 내 노출시 낮은 IQ점수를 유발할 수 있다. 발프로산은 뇌전증이 있는 임산부를 치료할 때 다른 약물이 이러한 증상을 조절하는데 실패하거나 다른 약물을 복용할 수 없는 경우에만 사용해야 한다. 임신할 가능성이 있는 여성에 대한 사용 여부는 이 약의 사용에 대한 유익성이 태아의 선천성 기형 위험성을 상회할 경우 매우 신중한 평가를 한 후 결정되어야 한다. 이러한 결정은 이미 이 약을 투여받고 있는 여성이 임신을 계획하기 전 뿐만 아니라 이 약을 처음으로 처방받기 전에도 이루어져야 한다. 발프로산을 복용하는 여성들은 효과적인 피임법을 사용해야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

• 뇌전증의 치료 시

1) 임신한 여성은 다른 치료를 받을 수 없는 경우 외에는 이 약을 투여해서는 안 된다. ('1. 경고' 및 '7. 임부 및 수유부에 대한 투여'항 참조)

2) 임신가능성이 있는 여성은 임신예방프로그램 요건을 모두 충족시키지 않는 경우, 이 약을 투여해서는 안 된다. ('1. 경고' 및 '5. 일반적 주의'항 참조)

• 모든 적응증

1) 이 약, 이 약 성분, 디발프로산염, 발프로미드에 과민증 환자

2) 간 질환 또는 그 병력이 있는 환자, 현재 간 또는 췌장에 심각한 기능이상이 있는 환자

3) 간 질환의 가족력이 있는 환자

4) 이 약 투여중 간기능 장애로 사망한 형제, 자매가 있는 환자

5) 카바페넴계 항생물질(베타미프론, 메로페넴, 이미페넴, 실라스타틴, 파니페넴)을 투여중인 환자

6) 포르피린증 환자

7) 메플로퀸을 투여중인 환자

8) 대두유에 과민하거나 알레르기 병력이 있는 환자

9) 콩 또는 땅콩에 과민증이 있는 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 다음 환자에는 투여하지 않는 것을 원칙으로 하나 부득이 투여할 경우에는 신중히 투여한다. : 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 부인

2) 췌장장애 또는 선천성 효소 결핍 환자

3) 골수손상의 병력이 있는 환자

4) 약물 과민증 환자

5) 신부전 환자 및 저단백혈증 환자

6) 혈액응고장애 또는 저혈소판증 환자

7) 여러 항뇌전증약과의 병용투여가 필요한 유아 및 소아

8) 중복장애와 심각한 형태의 뇌전증을 가지고 있는 소아 및 청소년

9) 이 약은 황색5호(선셋옐로우 FCF, Sunset Yellow FCF)를 함유하고 있으므로 이 성분에 과민하거나 알레르기 병력이 있는 환자에는 신중히 투여한다. (황색 5호 함유제제에 한함)

10) 고지단백혈증, 당뇨병성고지질혈증 및 췌장염 등 지방대사 이상 환자 또는 지질성 유제를 신중히 투여해야 하는 환자

4. 이상반응

1) 간ㆍ담도계 : 자주 간기능 검사치 변화, 드물게 심각한 간 손상이 나타날 수 있다.

2) 정신신경계 : 이 약의 투여기간 동안 발작의 빈도가 증가 또는 그와 관계없이 몇 건의 의식혼미와 기면 상태가 보고되었으며 때때로 일시적인 혼수 상태(뇌장애)로까지 이르게 되었다. 치료를 중단하거나 용량을 감소하면 그 빈도는 줄어든다. 이러한 경우는 대부분 병용투여(특히 페노바르비탈 또는 토피라메이트와의 병용)할 때 또는 이 약의 용량을 갑자기 증가시킬 때 나타난다.

약물 중단 이후 몇주 내지 몇 개월 후에 가역적인, 잠행성 및 진행성 발현을 하는 인지장애(완전한 치매 증상으로 진행할 수 있다)가 매우 드물게 보고되었다. 단편적인 가역적 파킨슨증이 보고된바 있다. 또한, 일시적 그리고/또는 용량과 관련되어 나타나는 체위성 미세 진전 및 졸음이 종종 보고되었다.

또한 진정효과는 발프로산 단독 투여시에도 나타났으나, 대부분 병용요법을 받는 환자에서 자주 나타났다. 진정효과는 다른 항뇌전증약의 투여를 감소시키면 소실된다. 진전은 발프로산을 투여중인 환자에게서 보고되었으며 용량의존적이었다. 운동실조, 두통, 착란, 경련, 경면, 진전, 실조 드물게 환각, 어지럼, 불면, 불안, 시각이상, 안구진탕, 복시, 고정자세 불능, 눈앞에 점이 보이는 현상, 구음장애, 감각 변화, 과다 침분비 등이 나타나는 경우가 있으므로 이상이 발견되면 감량 등 적절한 처치를 한다. 드물게 발프로산 단독 또는 페노바르비탈과 병용투여한 환자에서 혼수가 나타났으며 고암모니아혈증을 수반한 의식장애가 나타났다. 대부분의 환자는 투여를 중지함으로써 증상이 개선되고 회복되었으며 또한 정서적 혼란, 우울, 정신병, 공격성, 행동과다증, 행동치매가 보고되었다.

간기능 검사 수치에는 변화를 수반하지 않는 단편적인 중등도의 고암모니아혈증이 특히, 복합요법에서 종종 발생할 수 있으나 투여를 중지해서는 안된다. 또한, 신경계 증상(혼수로 진전 가능성이 있다.)과 관련되어 나타나는 고암모니아혈증이 보고된 바 있다. 이러한 경우, 추가적인 검사가 고려되어야 한다.

항뇌전증약을 치료받은 환자는 자살충동 또는 자살행동, 우울증의 발현 또는 악화 및 기분과 행동의 비정상적 변화를 보인다. 11종의 다른 항뇌전증약을 사용하여 199개의 위약-대조 임상 시험(단독요법과 부가요법)을 분석한 결과 항뇌전증약 복용환자는 위약 투여환자와 비교시 약 2배의 자살충동 또는 자살행동의 위험을 보였다. 12주의 치료기간 동안 자살행동 또는 자살충동 발생율은 27,864명의 항뇌전증약 치료환자에서 0.43 %였으며 16,029명의 위약 투여 환자에서는 0.24 %였다. 이는 치료받은 530명 환자 중 한명은 자살 충동 또는 자살 행동을 보인 것을 의미한다. 동 약물 치료 환자에서 4건의 자살이 있었고 위약 치료 환자에서의 자살은 없었다. 그러나 자살 예수가 너무 적어 이 약과 자살의 연관성을 결론지을 수는 없다. 항뇌전증약 복용에 의한 자살충동 또는 자살행동의 위험증가는 약물치료를 시작 초기 1주에 관찰되었고 치료기간 동안 지속되었다. 대부분의 임상시험은 24주 이상을 초과할 수 없었으며 24주를 초과한 자살충동 또는 자살행동의 위험은 평가할 수 없었다. 자살충동 또는 자살행동 위험은 분석된 11종의 항뇌전증약에서 일관적이었다. 다양한 작용기전과 사용범위를 가진 항뇌전증약에서의 위험성 증가는 어떤 효능으로든 사용된 모든 항뇌전증약에 대해서도 위험성이 있음을 나타낸다. 그 위험성은 분석된 임상시험에서 연령(5 ∼ 100세)에 따라 차이가 나지는 않았다.

3) 소화기계 : 식욕항진을 동반한 비정상적 체중 증가, 복통, 때때로 식욕부진, 위부불쾌감, 변비 또는 드물게 구내염 등이 나타나는 경우가 있으므로 이상이 나타나는 경우에는 감량하는 등 적절한 처치를 한다.

또한, 구역, 위통, 구토, 설사와 같은 위장관계 이상이 일부 환자들에게 투여 초기에 종종 나타날 수 있으나, 보통 투여를 중지하지 않아도 수일 이내에 사라진다. 매우 드물게 치명적인 경우를 포함한 췌장염이 보고되었으며, 이러한 경우 즉시 투여를 중지한다.

4) 내분비계 : 발프로산을 투여한 환자에서 자주 불규칙한 월경 및 속발성 무월경, 다낭난소증후군, 드물게 가슴비대, 유즙누출증, 안드로겐과다혈증이 보고되었으며 비정상적인 갑상선기능 검사도 보고되었다.

5) 피부 및 피하조직 : 자주 일시적 및/또는 용량과 관련된 탈모, 모발 퇴색(hair fading), 곱슬머리(hair curling), 드물게 피부발진, 다형홍반, 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군), 중독성 표피괴사증(리엘 증후군)이 나타났다는 보고가 있다. 발진성 홍반과 같은 피부반응이 이 약 투여시 발생할 수 있다.

6) 근골격계 : 무력증이 보고되었다.

7) 혈액 및 림프계 : 일반적으로, 관련된 임상증상은 없으면서 피브리노겐 또는 응고인자 VIII의 농도 감소 또는 출혈시간의 연장 효과가 보고된 바 있으나 보통 과량투여시 나타난다(이 약은 혈소판 응집과정 중 2단계 반응을 억제한다.). 과글리신혈증이 보고되었으며 이는 비케톤성 과글리신혈증이 있는 환자에는 치명적이다. 빈혈, 큰적혈구증가, 범혈구감소, 백혈구감소, 혈소판감소, 용혈성빈혈, 거대적아구증, 과립구감소증, 호산구증가, 혈소판응집능 저하, 림프구감소, 호중구감소 등이 나타날 수 있으므로 충분히 관찰하고 이상이 나타나는 경우에는 감량, 휴약 등 적절한 처치를 한다. 점상 출혈, 좌상, 혈종생성, 진성출혈, 순수 적혈구 무형성증을 포함한 골수부전이 보고되었다.

8) 귀와 미로기관 : 가역적 또는 비가역적인 난청이 드물게 보고되었으나, 그 원인과 효과의 관계는 명확히 밝혀지지 않았다. 아주 드물게 이명이 나타났다.

9) 신장 및 비뇨생식기계 : 드물게 간질성 신염이 일어날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고 이상이 인정될 경우에는 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 한다. 야뇨증이 매우 드물게 보고되었다. 이 약 투여와 관련되어 단편적인 가역적 판코니 증후군이 발생하였다는 보고가 있으나, 그 작용기전은 아직 알려지지 않았다.

10) 대사 및 영양장애 : 드물게 고인슐린혈증, 인슐린 유사 성장인자 결합단백 I(IGFBP-I) 감소, 체온저하, 매우 드물게 저나트륨혈증, 항이뇨호르몬 분비이상 증후군(SIADH)이 나타날 수 있다.

11) 면역계 : 알레르기 반응, 혈관부종, DRESS 증후군(Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms Syndrome)

12) 선천적, 유전적인 질환 : ‘7. 임부 및 수유부에 대한 투여‘ 항목 참고

13) 기타 : 홍반성 낭창, 혈관염, 알러지 반응, 뇌위축, 치매, 혈뇨, 구갈, 가끔 권태감, 비출혈, 매우 드물게 전신적 또는 국소적 부종이 나타나는 경우가 있다. 체중 감소 또는 증가가 나타날 수 있는데 체중 증가는 다낭난소증후군(polycystic ovary syndrome)의 위험 인자가 되므로 주의하여 모니터링 하여야 한다. 또한 루푸스양 증후군이 보고되었다.

5. 일반적 주의

1) 환자 및 보호자에게 항뇌전증약이 우울증의 징후 및 증상의 발현 또는 악화, 비정상적 기분과 행동의 변화, 자살충동 및 자살행동 또는 자해충동의 위험을 증가시킬 수 있음을 알려 환자에게 이러한 증상 또는 행동이 발현될 경우 즉시 의료전문가에게 보고될 수 있도록 한다.

2) 임신예방프로그램 (Pregnancy Prevention Program, PPP)

발프로산은 최기형성 위험이 높은 약물로 자궁 내에서 발프로산제제에 노출된 아이들은 선천성 기형과 발달 장애의 가능성이 높아진다.

이 약은 다음과 같은 환자에게 투여하지 말아야 한다.

• 뇌전증의 치료 시

- 임신한 여성은 다른 치료를 받을 수 없는 경우외에는 이 약을 투여해서는 안 된다.

- 임신가능성이 있는 여성은 임신예방프로그램 요건을 모두 충족시키지 않는 경우, 이 약을 투여해서는 안 된다.

임신예방프로그램 요건

처방의는 다음과 같은 사항을 확인하여야 한다.

• 모든 환자에 대하여 개별적인 상황을 평가하고 환자와 함께 논의한다. 이는 위험성을 완화하는데 필요한 위험과 조치와 함께, 치료 옵션에 대한 환자의 참여와 이해를 보장하기 위한 것이다.

• 모든 여성 환자에 대하여 임신 가능성을 평가하여야 한다.

• 환자는 자궁 내에서 이 약에 노출된 아이들은 선천성 기형과 발달 장애의 가능성이 높아진다는 사실과 그 위험성에 대해 이해하고 인지하고 있어야 한다.

• 환자는 치료 시작 전, 그리고 필요하다면 치료 중 임신 반응 검사를 해야 한다는 것을 이해하고 있어야 한다.

• 환자는 피임에 대해 상담 받고, 이 약 치료기간 동안 다른 방해 요소없이 효과적인 피임방법을 따를 수 있어야 한다.

• 환자는 뇌전증 치료 경험이 있는 처방의와 정기적으로(최소 1년마다) 치료를 검토해야 할 필요성을 인지하여야 한다.

• 임신을 계획 중인 환자는 즉시 주치의와 상담하여 적절한 시기를 논의하고, 임신하기 전 및 피임을 중단하기 전에 적절한 다른 치료요법으로 전환할 필요성을 인지하여야 한다.

• 환자는 임신했을 경우 곧바로 처방의에게 상담하여야 한다.

• 환자는 담당 의료진으로부터 환자용 안내서를 수령하여야 한다.

• 환자는 발프로산제제 사용의 위험성과 주의사항에 대해 인지하고 있어야 한다. (안전성 정보 확인서,Annual Risk Acknowledgement Form)

임신의 가능성이 없다는 것을 보여줄 수 있는 설득력이 있는 이유가 있다고 처방의가 판단하는 경우가 아니면, 현재 성적인 활동을 하고 있지 않은 여성들에게도 고려되어야 한다.

처방의는 다음과 같은 사항을 확인하여야 한다.

• 환자용 알림 카드는 발프로산제제를 투여할 때마다 제공되어야 하며, 환자가 내용을 이해하고 있도록 한다.

• 환자가 임의로 발프로산제제 복용을 중지하지 않도록 하고, 임신을 계획하거나 임신한 것으로 생각되는 경우 즉시 처방의에게 연락을 하여야 한다.

여자 아이

• 처방의는 환자의 가족 구성원 및 보호자들이 발프로산제제를 처방받는 여자 아이 환자가 초경을 시작하면 바로 처방의에게 연락할 수 있도록 하여야 한다.

• 처방의는 초경을 경험한 여자 아이 환자의 가족구성원 및 보호자들이 자궁 내에서 발프로산제제에 노출 된 아이들은 선천성 기형과 발달 장애의 가능성이 높아진다는 사실과 이 위험성에 대해 이해하고 인지할 수 있도록 한다.

• 초경을 경험한 환자의 경우, 처방의는 발프로산 사용의 필요성을 매년 재검토해야하며 적절한 다른 치료요법으로 전환할 것을 고려해야 한다. 만약 발프로산이 유일하게 적절한 치료법이라면, 효과적인 피임법 사용의 필요성과 다른 모든 임신예방프로그램이 논의되어야 한다. 처방의는 여자 아이 환자가 성인이 되기 전, 다른 치료 요법으로 전환할 수 있도록 모든 노력을 기울여야 한다.

임신 반응 검사

발프로산제제로 치료를 시작하기 전 임신의 가능성을 배제하여야 한다. 가임기 여성에게 발프로산제제 치료를 시작하기 전에, 의도치 않은 임신 중 치료를 피하기 위해, 의료전문가(처방의)에 의해 진단된 임신 반응 검사 상 음성 결과(혈장 임신반응 검사)를 반드시 확인해야 한다.

피임

임신가능성이 있는 여성은 이 약으로 치료를 받는 기간 동안 반드시 효과적인 피임법을 사용하여야 한다. 이 환자들은 임신 예방에 관한 종합적인 정보를 제공받아야 하며, 만약 그들이 효과적인 피임법을 사용하지 않는다면, 피임에 관한 조언을 받도록 해야 한다. 최소한 하나의 효과적인 피임법(자궁 내 혹은 임플란트 제제 선호) 혹은 콘돔 등을 사용하는 차단 피임법을 포함하는 보조 피임법 두 가지 이상을 사용해야 한다. 환자의 참여와 순응도를 높이기 위해 피임법을 결정할 때 개인의 상황을 고려하고 환자와 논의해야 한다.

환자가 무월경이라고 하더라도, 환자는 효과적인 피임법의 관한 조언을 따라야 한다.

처방의에 의한 연간 치료 검토

처방의는 최소 1년에 한 번 발프로산이 환자에게 가장 적절한 치료법인지 검토하여야 한다. 처방의는 치료 시작과 치료검토 중에 안전성 정보 확인서(annual risk acknowledgement f …

보관·유효기간

보관: 밀폐용기, 실온(1 ~ 30℃)보관. / 유효기간: 제조일로부터 36 개월