오르필주사액(발프로산나트륨)

건강보험

건강보험 급여 대상 · 상한금액 4,034원 (보험코드 642201791)

효능·효과

1. 뇌전증[결신발작(소발작), 부분발작(초점발작), 정신운동성발작 및 혼합발작]과 뇌전증에 뒤따르는 성격·행동장애의 예방과 치료

2. 수술후 및 외상후의 발작

용법·용량

이 약은 천천히 정맥주사 하거나 생리식염 주사액, 5%포도당 주사액 또는 포도당 생리식염주사액을 별도의 정맥관을 사용하여 함께 투여한다.

1. 성인 : 환자의 체중에 따라 보통 400-800㎎(최고 10㎎/㎏)을 지속적이거나 반복적으로 3-5분에 걸쳐 천천히 정맥주사한다. 정맥주사후 1일 최고 2500㎎범위내에서 지속적이거나 반복적으로 정맥내 주입한다.

2. 소아 : 1일 용량은 보통 체중 ㎏당 20-30㎎이며, 용법은 성인의 경우와 동일하다. 충분한 효과가 나타나지 않을 경우 체중 ㎏당 40㎎까지 증량 투여할 수 있으나, 혈중 발프로산 농도의 측정이 가능한 경우에 한한다. 1일 용량으로 체중 ㎏당 40㎎을 초과 할 경우에는 혈액검사 등의 임상검사를 실시한다.

3. 노인 : 약물동력학적 변화가 수반되지만 임상적 유의성은 경미하며 원칙적으로 성인의 투여방법에 준하되 용량은 뇌전증 발작이 조절되는 범위에서 결정한다.

연령, 증상에 따라 적절히 증감한다.

사용상 주의사항

1. 경고

1) 이 약은 다음과 같은 환자에게 투여하지 말아야 한다.

• 뇌전증의 치료 시

- 임신한 여성은 다른 치료를 받을 수 없는 경우 외에는 이 약을 투여해서는 안 된다.

- 임신가능성이 있는 여성은 임신예방프로그램(‘5. 일반적 주의’참조) 요건을 모두 충족시키지 않는 경우, 이 약을 투여해서는 안 된다.

2) 에스트로겐 함유제제

에스트로겐 함유 호르몬 피임제를 포함하여, 에스트로겐 함유제제는 발프로산의 청소율을 높여 발프로산 혈중 농도의 감소를 일으켜 효능을 감소시킬 수 있다. 처방의는 에스트로겐 함유제제 처방 시작과 종료 시 임상 반응(발작 혹은 기분 관리)을 모니터링해야 한다. 발프로산 혈중 농도의 모니터링을 고려할 수 있다. 발프로산은 호르몬 피임제의 효능을 감소시키지 않는다.

3) 항뇌전증약을 복용한 환자에서 자살충동 또는 자살행동을 보이는 위험성이 증가되므로 항뇌전증약을 치료받은 환자는 자살충동 또는 자살행동, 우울증의 발현 또는 악화 및 기분과 행동의 비정상적 변화에 대하여 모니터링되어야 한다.

4) 항뇌전증약을 처방받는 뇌전증과 다른 많은 질병은 그 자체가 이환 및 사망, 치료기간 동안의 자살충동과 자살행동의 위험성증가와 관련된다. 따라서, 처방자는 항뇌전증약 처방시 환자의 치료기간 동안 자살충동 또는 자살행동과 치료될 질병간의 연관성 유무 및 이 약의 유효성을 함께 고려한다.

5) 때때로 치명적일 수도 있는 심한 간손상이 예외적으로 보고된 바 있다. 특히 복합 항경련 치료를 받는 환자의 경우에, 선천성 대사 장애, 퇴행성 질환, 뇌의 기질 장애 또는 정신 지체를 수반한 심한 발작성 질환을 갖는 3세 미만의 소아 및 유아는 위험이 크다. 3세 이상에는 발현 빈도가 상당히 감소되며 나이가 듦에 따라 점차로 줄어든다. 이러한 환자군에 투여시 이 약을 단독 요법으로 사용해야 하고 특별한 주의가 필요하다. 대부분 간손상은 치료 첫 6개월(특히 2～12주 사이) 안에 관찰되었다. 조기 진단을 위해서 환자의 증상을 관찰하는 것이 필수적이다. 심각한 혹은 치명적인 간손상에 앞서 발작 빈도 증가, 육체적 권태감, 식욕감퇴, 상복부 통증, 구토, 다양한 형태의 국소적 혹은 전신적 부종 그리고 기면상태, 탈진, 졸음과 같은 비특이적인 증상들이 선행될 수 있으므로 이러한 증상 발현을 면밀히 모니터해야 한다. 환자(또는 어린아이인 경우 가족)는 이러한 증상이 나타나면 즉시 어떠한 증상이라도 의사에게 보고하여야 하며, 의사는 임상검사 및 간기능에 대한 생물학적 검사를 포함한 조사를 즉시 수행하여야 한다. 이 약 투여시작 전과 투여후 처음 6개월 동안 정기적으로 간기능 검사가 실시되어야 한다. 이중에서 단백질 합성을 반영하는 검사, 특히 프로트롬빈율(prothrombin rate)가 가장 유효하다. 다른 생물학적 비정상치(피브리노겐과 응집 인자의 감소, 빌리루빈 농도의 증가, 트랜스아미나제의 상승)와 더불어 프로트롬빈 수치가 비정상적으로 낮을 경우 약물의 투여를 중지한다. 살리실산 유도체를 병용할 경우 두 약물이 동일한 대사 경로를 거치므로 이 약의 투여를 중지해야 한다.

6) 치명적일 수도 있는 심한 췌장염이 매우 드물게 보고되었다. 어린아이에게서 특히 위험하며 나이가 듦에 따라 그 위험성이 줄어든다. 중증의 발작, 신경계 이상 또는 항뇌전증약 병용 투여가 위험 인자들이다. 췌장염을 동반한 간부전 및 신부전은 치명적인 결과를 초래할 위험도를 증가시킨다. 예외적으로 췌장염이 보고되었다. 따라서 급성 복통이 있는 환자의 경우 신속한 의학적 평가가 이루어져야 한다. 췌장염인 경우 이 약의 투여를 중지한다.

7) 여아, 청소년기의 여성과 임신 가능성이 있는 여성 및 임부

발프로산은 신경관 이상(예, 척추갈림증)과 같은 태아기형을 유발할 수 있으며, 게다가 자궁 내 노출 시 낮은 IQ점수를 유발할 수 있다.

이 약은 높은 기형 유발 가능성과 자궁에서 발프로산에 노출된 영아의 발달 장애의 위험이 있으므로 다른 약물에 효과가 없거나 내약성이 없는 경우 이 외에는 여아, 청소년기의 여성, 임신 가능성이 있는 여성 및 임부에게 사용하면 안 된다.

임신할 가능성이 있는 여성에 대한 사용 여부는 이 약의 사용에 대한 유익성이 태아의 선천성 기형 위해성을 상회할 경우 매우 신중한 평가를 한 후 결정되어야 한다. 이러한 결정은 이미 이 약을 투여 받고 있는 여성이 임신을 계획하기 전 뿐만 아니라 이 약을 처음으로 처방받기 전에도 이루어져야 한다.

사춘기여성의 경우 정기 치료 시 마다 유익성 및 위해성에 대하여 주의깊게 재고해야 하며, 임신 가능성이 있는 여성이 이 약 투여 중에 임신 계획이 있거나 임신을 하게 될 경우에는 담당의사와 신속한 상담을 통하여 유익성 및 위해성을 평가해야 한다.

임신 가능성이 있는 여성은 치료 중 반드시 효과적인 피임법을 사용하여야 하며, 임신 중 이약의 사용과 관련된 위험에 대해서 숙지하여야 한다(‘7. 임부 및 수유부에 대한 투여’ 항 참조).

처방하는 자는 다음 정보에 대한 환자의 이해도를 확인해야 한다:

• 임신 중 노출 시 위험의 종류와 정도, 특히 기형 발생의 위험과 발달 장애의 위험

• 효과적인 피임법 사용의 필요성

• 정기 치료시마다 유익성 및 위해성에 대한 검토의 필요성

• 임신을 계획 중이거나 임신이 의심되는 경우 담당의사와 신속한 상담의 필요성

임신을 계획 중인 여성은 가능하면 사전에 적절한 다른 치료요법으로 전환하여야 한다(‘7. 임부 및 수유부에 대한 투여’ 항 참조).

발프로산 치료는 뇌전증 또는 양극성 장애의 치료 경험이 있는 의사에 의해서 유익성 및 위해성의 재평가 후 지속되어야 한다.

8) 카바페넴계 항생물질과의 병용은 권장되지 않는다.

9) 앰플주사제는 용기 절단 시 유리파편이 혼입되어, 부작용을 초래할 수 있으므로 사용 시 유리파편 혼입이 최소화 될 수 있도록 신중하게 절단사용하되, 특히 어린이, 노약자 사용 시에는 각별히 주의할 것(앰플주사제에 한함)

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

• 뇌전증의 치료 시

1) 임신한 여성은 다른 치료를 받을 수 없는 경우 외에는 이 약을 투여해서는 안 된다. ('1. 경고' 및 '7. 임부 및 수유부에 대한 투여'항 참조)

2) 임신가능성이 있는 여성은 임신예방프로그램 요건을 모두 충족시키지 않는 경우, 이 약을 투여해서는 안 된다. ('1. 경고' 및 '5. 일반적 주의'항 참조)

• 모든 적응증

1) 이 약, 이 약 성분, 디발프로산염, 발프로미드에 과민증 환자

2) 간 질환 또는 그 병력이 있는 환자, 현재 간 또는 췌장에 심각한 기능이상이 있는 환자

3) 간 질환의 가족력이 있는 환자

4) 이 약 투여중 간기능 장애로 사망한 형제, 자매가 있는 환자

5) 카바페넴계 항생물질(베타미프론, 메로페넴, 이미페넴, 실라스타틴, 파니페넴)을 투여중인 환자

6) 포르피린증 환자

7) 메플로퀸을 투여중인 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 다음 환자에는 투여하지 않는 것을 원칙으로 하나 부득이 투여할 경우에는 신중히 투여한다. : 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 부인

2) 췌장장애 또는 선천성 효소 결핍 환자

3) 골수손상의 병력이 있는 환자

4) 약물 과민증 환자

5) 신부전 환자 및 저단백혈증 환자

6) 혈액응고장애 또는 저혈소판증 환자

7) 여러 항뇌전증약과의 병용투여가 필요한 유아 및 소아

8) 중복장애와 심각한 형태의 뇌전증을 가지고 있는 소아 및 청소년

4. 이상반응

이상반응은 발현빈도에 따라 매우 흔하게(10% 이상), 흔하게(1% 이상 10% 미만), 흔하지 않게(0.1% 이상 1% 미만), 드물게(0.01% 이상 0.1% 미만), 매우 드물게(0.01% 미만), 빈도불명(수집된 자료로 측정할 수 없음)으로 구분하였다.

1) 간ㆍ담도계

흔하게: 간손상, 간효소증가 (특히 투여초기에 일시적으로 나타남)

2) 정신신경계

매우 흔하게: 떨림

흔하게: 추체외로 증후군, 의식혼미 b) , 기면(Somnolence), 경련 b) , 기억 장애, 두통, 눈떨림, 착란상태, 공격성 a) , 초조 a) , 주의력 장애 a) , 환각

흔하지 않게: 혼수 b) , 뇌병증 b) , 기면(Lethalgy) b) , 가역적 파킨슨증, 운동실조, 감각 이상

드물게: 가역적인 뇌위축과 관련된 가역적치매, 인지장애, 비정상적 행동 a) , 정신운동과다증 a) , 학습장애 a)

a) 소아에서 발견된 이상반응

b) 이 약의 투여기간 동안 발작의 빈도가 증가 또는 그와 관계없이 의식혼미와 기면(Lethalgy) 상태가 보고되었으며 때때로 일시적인 혼수상태(뇌병증)로까지 이르게 되었다. 치료를 중단하거나 용량을 감소하면 그 빈도는 줄어든다. 이러한 경우는 대부분 병용투여(특히 페노바르비탈 또는 토피라메이트와의 병용)할 때 또는 이 약의 용량을 갑자기 증가시킬 때 나타난다.

약물 중단 이후 몇주 내지 몇 개월 후에 가역적인, 잠행성 및 진행성 발현을 하는 인지장애(완전한 치매 증상으로 진행할 수 있다)가 매우 드물게 보고되었다.

또한 진정효과는 발프로산 단독 투여 시에도 나타났으나, 대부분 병용요법을 받는 환자에서 자주 나타났다. 진정효과는 다른 항뇌전증약의 투여를 감소시키면 소실된다. 떨림은 발프로산을 투여중인 환자에게서 보고되었으며 용량의존적이었다. 드물게 환각, 어지러움, 불면, 불안, 시각이상, 복시, 고정자세 불능, 눈앞에 점이 보이는 현상, 구음장애, 과다 침분비 등이 나타나는 경우가 있으므로 이상이 발견되면 감량 등 적절한 처치를 한다. 드물게 발프로산 단독 또는 페노바르비탈과 병용투여한 환자에서 혼수가 나타났으며 고암모니아혈증을 수반한 의식장애가 나타났다. 대부분의 환자는 투여를 중지함으로써 증상이 개선되고 회복되었으며 또한 정서적 혼란, 우울, 정신병, 공격성, 행동과다증, 행동치매가 보고되었다.

항뇌전증약을 치료받은 환자는 자살충동 또는 자살행동, 우울증의 발현 또는 악화 및 기분과 행동의 비정상적 변화를 보인다. 11종의 다른 항뇌전증약을 사용하여 199개의 위약-대조 임상 시험(단독요법 과 부가요법)을 분석한 결과 항뇌전증약 복용환자는 위약 투여환자와 비교 시 약 2배의 자살충동 또는 자살행동의 위험을 보였다. 12주의 치료기간 동안 자살행동 또는 자살충동 발생율은 27,864명의 항뇌전증약 치료환자에서 0.43%였으며 16,029명의 위약 투여 환자에서는 0.24%였다. 이는 치료받은 530명 환자 중 한명은 자살 충동 또는 자살 행동을 보인 것을 의미한다. 동 약물 치료 환자에서 4건의 자살이 있었고 위약 치료 환자에서의 자살은 없었다. 그러나 자살 예수가 너무 적어 이 약과 자살의 연관성을 결론지을 수는 없다. 항뇌전증약 복용에 의한 자살충동 또는 자살행동의 위험증가는 약물치료를 시작 초기 1주에 관찰되었고 치료기간 동안 지속되었다. 대부분의 임상시험은 24주 이상을 초과할 수 없었으며 24주를 초과한 자살충동 또는 자살행동의 위험은 평가할 수 없었다. 자살충동 또는 자살행동 위험은 분석된 11종의 항뇌전증약에서 일관적이었다. 다양한 작용기전과 사용범위를 가진 항뇌전증약에서의 위험성 증가는 어떤 효능으로든 사용된 모든 항뇌전증약에 대해서도 위험성이 있음을 나타낸다. 그 위험성은 분석된 임상시험에서 연령(5-100세)에 따라 차이가 나지는 않았다.

3) 내분비계 및 생식기계

흔하게: 월경통

흔하지 않게: SIADH(항이뇨호르몬분비이상증후군), 무월경, 고안드로겐증 (다모증, 남성화, 여드름, 남성형탈모증, 및/또는 안드로겐 증가)

드물게: 갑상선기능저하증, 남성불임, 다낭성난소

발프로산을 투여한 환자에서 자주 불규칙한 월경, 드물게 가슴비대, 유즙누출증이 보고되었다.

4) 피부 및 피하조직

흔하게: 과민반응, 일시적 및/또는 용량과 관련된 탈모

흔하지 않게: 혈관부종, 발진, 모발 이상 (모발결이상, 모발색변화, 모발성장이상)

드물게: 독성 표피괴사용해, 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군), 다형홍반, DRESS 증후군(Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms Syndrome)

5) 근골격계

흔하지 않게: 이약을 장기 투여한 환자에서 골밀도 감소, 골감소증, 골다공증 및 골절

드물게: 전신성홍반성 루푸스, 횡문근융해

무력증이 보고되었다.

6) 혈액 및 림프계

흔하게: 빈혈, 혈소판감소

흔하지 않게: 범혈구감소, 백혈구감소

드물게: 순수 적혈구 무형성증을 포함한 골수부전, 무과립구증, 대구성빈혈, 거대적혈구증가증

일반적으로, 관련된 임상증상은 없으면서 피브리노겐 또는 응고인자 VIII의 농도 감소 또는 출혈시간의 연장 효과가 보고된 바 있으나 보통 과량투여 시 나타난다(이 약은 혈소판 응집과정 중 2단계 반응을 억제한다.). 과글리신혈증이 보고되었으며 이는 비케톤성 과글리신혈증이 있는 환자에는 치명적이다. 용혈성빈혈, 거대적아구증, 과립구감소증, 호산구증가, 혈소판응집능 저하, 림프구감소, 호중구감소 등이 나타날 수 있으므로 충분히 관찰하고 이상이 나타나는 경우에는 감량, 휴약 등 적절한 처치를 한다. 점상 출혈, 좌상, 혈종생성, 진성출혈이 보고되었다.

7) 검사 (Investigations)

흔하게: 체중증가*

드물게: (1개 이상의) 응고인자 감소, 응고 검사 비정상(프로트롬빈시간 연장, 활성부분트롬보플라스틴시간 연장, 트롬빈시간 연장, INR 연장 등), 비오틴결핍/비오티니다제 결핍

*체중 증가는 다낭난소증후군(polycystic ovary syndrome)의 위험 인자가 되므로 주의하여 모니터링 하여야 한다.

8) 귀와 미로기관

흔하게: 난청

아주 드물게: 귀울림이 나타났다.

9) 호흡기계

흔하지 않게: 흉막삼출증(호산구성)

10) 소화기계

매우 흔하게: 구역

흔하게: 구토, 잇몸이상 (주로 잇몸증식증), 구내염, 상복부통증, 설사 (일부 환자들에게 투여 초기에 종종 나타날 수 있으나, 보통 투여를 중지하지 않아도 수일 이내에 사라진다.)

흔하지 않게: 췌장염 (때때로 치명적. 급성복통환자는 신속한 검사를 통해 췌장염으로 확인되면 이 약의 투여를 중지한다.)

식욕항진을 동반한 비정상적 체중 증가, 때때로 구토, 식욕부진, 위부불쾌감, 변비 또는 드물게 구내염 등이 나타나는 경우가 있으므로 이상이 나타나는 경우에는 감량하는 등 적절한 처치를 한다.

11) 신장 및 비뇨기계

흔하지 않게: 신부전

드물게: 세뇨관간질신염, 야뇨증

드물게 간질성 신염이 일어날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고 이상이 인정될 경우에는 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 한다. 가역적 판코니 증후군이 발생하였다는 보고가 있으나, 그 작용기전은 아직 알려지지 않았다.

12) 대사 및 영양장애

흔하게: 저나트륨혈증

드물게: 고암모니아혈증, 고인슐린혈증, 인슐린 유사 성장인자 결합단백 I(IGFBP-I) 감소, 체온저하

간기능 검사 수치에는 변화를 수반하지 않는 단편적인 중등도의 고암모니아혈증이 특히, 복합요법에서 발생할 수 있으나 투여를 중지해서는 안된다. 또한, 신경계 증상(혼수로 떨림 가능성이 있다.)과 관련되어 나타나는 고암모니아혈증이 보고된 바 있다. 이러한 경우, 추가적인 검사가 고려되어야 한다. 구토, 운동실조가 나타나고 의식이 점점 흐려지면 이 약의 투여를 중지한다.

13) 혈관이상

흔하게: 출혈

흔하지 않게: 혈관염

14) 선천적, 유전적인 질환 (‘7. 임부 및 수유부에 대한 투여’항 참조)

15) 기타 : 홍반성 낭창, 알러지 반응, 혈뇨, 구갈, 가끔 권태감, 비출혈, 매우 드물게 전신적 또는 국소적 부종이 나타나는 경우가 있다.

흔하지 않게: 심각하지 않은 말초 부종, 저체온증

드물게: 골수이형성증후군

이 약을 정맥투여할 때 투여 후 몇분 이내에 구역 또는 어지러움이 발생할 수 있으나 몇분 이내에 자연적으로 사라진다.

5. 일반적 주의

1) 환자 및 보호자에게 항뇌전증약이 우울증의 징후 및 증상의 발현 또는 악화, 비정상적 기분과 행동의 변화, 자살충동 및 자살행동 또는 자해충동의 위험을 증가시킬 수 있음을 알려 환자에게 이러한 증상 또는 행동이 발현될 경우 즉시 의료전문가에게 보고될 수 있도록 한다.

2) 임신예방프로그램 (Pregnancy Prevention Program, PPP)

발프로산은 최기형성 위험이 높은 약물로 자궁 내에서 발프로산제제에 노출된 아이들은 선천성 기형과 발달 장애의 가능성이 높아진다.

이 약은 다음과 같은 환자에게 투여하지 말아야 한다.

• 뇌전증의 치료 시

- 임신한 여성은 다른 치료를 받을 수 없는 경우외에는 이 약을 투여해서는 안 된다.

- 임신가능성이 있는 여성은 임신예방프로그램 요건을 모두 충족시키지 않는 경우, 이 약을 투여해서는 안 된다.

임신예방프로그램 요건

처방의는 다음과 같은 사항을 확인하여야 한다.

• 모든 환자에 대하여 개별적인 상황을 평가하고 환자와 함께 논의한다. 이는 위험성을 완화하는데 필요한 위험과 조치와 함께, 치료 옵션에 대한 환자의 참여와 이해를 보장하기 위한 것이다.

• 모든 여성 환자에 대하여 임신 가능성을 평가하여야 한다.

• 환자는 자궁 내에서 이 약에 노출된 아이들은 선천성 기형과 발달 장애의 가능성이 높아진다는 사실과 그 위험성에 대해 이해하고 인지하고 있어야 한다.

• 환자는 치료 시작 전, 그리고 필요하다면 치료 중 임신 반응 검사를 해야 한다는 것을 이해하고 있어야 한다.

• 환자는 피임에 대해 상담 받고, 이 약 치료기간 동안 다른 방해 요소없이 효과적인 피임방법을 따를 수 있어야 한다.

• 환자는 뇌전증 치료 경험이 있는 처방의와 정기적으로(최소 1년마다) 치료를 검토해야 할 필요성을 인지하여야 한다.

• 임신을 계획 중인 환자는 즉시 주치의와 상담하여 적절한 시기를 논의하고, 임신하기 전 및 피임을 중단하기 전에 적절한 다른 치료요법으로 전환할 필요성을 인지하여야 한다.

• 환자는 임신했을 경우 곧바로 처방의에게 상담하여야 한다.

• 환자는 담당 의료진으로부터 환자용 안내서를 수령하여야 한다.

• 환자는 발프로산제제 사용의 위험성과 주의사항에 대해 인지하고 있어야 한다. (안전성 정보 확인서,Annual Risk Acknowledgement Form)

임신의 가능성이 없다는 것을 보여줄 수 있는 설득력이 있는 이유가 있다고 처방의가 판단하는 경우가 아니면, 현재 성적인 활동을 하고 있지 않은 여성들에게도 고려되어야 한다.

처방의는 다음과 같은 사항을 확인하여야 한다.

• 환자용 알림 카드는 발프로산제제를 투여할 때마다 제공되어야 하며, 환자가 내용을 이해하고 있 …

보관·유효기간

보관: 밀봉용기, 실온보관 / 유효기간: 제조일로부터 24 개월