라모티진정100밀리그램(라모트리진)

건강보험

건강보험 급여 대상 · 상한금액 582원 (보험코드 642200660)

효능·효과

1. 뇌전증

1) 단독요법 및 부가요법 : 부분발작 및 전신 강직간대발작

2) 부가요법 : 레녹스-가스토 증후군에 의한 발작

2. 양극성 1형 장애 환자에서의 우울삽화의 재발 방지

용법·용량

이 약은 전체를 삼키거나 씹어서 복용하거나 소량의 물에 정제를 분산시켜 복용한다(츄어블정에 한함.).

1. 뇌전증

이 약의 투여는 권장 용량으로 시작하는 것을 추천한다. 주의 깊은 용량 증량 계획은 피부발진의 정도를 감소시킬 수 있다. 발진 위험성으로 인해 초기 용량 및 용량 증가율을 초과해서는 안된다.

투여 중인 항전간제의 투여 중지 또는 이 약을 포함하는 투여 요법에 다른 항전간제/다른 약물을 추가 시, 이 약의 약물 동력학에 영향을 미칠 수 있음을 고려하여야 한다.

1) 성인 및 13세 이상의 청소년 : 뇌전증에 대한 권장 용법 용량

제1·2주제3·4주유지용량

단독요법25 mg (1일 1회)50 mg (1일 1회)100∼200 mg(1일 1회 또는 1일 2회 분할투여) 유지용량에 도달할 때까지 1∼2주마다 최대 50∼100 mg씩 증량

(1) 단독요법(1일 용량)

일부 환자에서 원하는 반응을 얻기 위해 500 mg/일까지의 용량이 투약된 경험이 있다.

(2) 부가요법(1일 용량)

제1·2주제3·4주유지용량

발프로에이트를 투여받지 않으며, 글루쿠론산 포합 유도제를 투여중인 환자*50 mg (1일 1회)100 mg (2회로 분할)200∼400 mg(2회로 분할) 유지용량에 도달할 때 까지 1～2주마다 최대 100 mg씩 증량

다른 병용 약물 여부와 관계없이 발프로에이트를 투여중인 환자12.5 mg (25 mg을 2일 1회 투여)25 mg (1일 1회)100∼200 mg(1일 1회, 혹은 2회로 분할투여) 유지용량에 도달할 때 까지 1～2주마다 최대 25～50 mg씩 증량

* 예를 들어 페니토인, 카르바마제핀, 페노바르비탈, 프리미돈, 리팜피신, 로피나비어, 리토나비어와 같은 이 약의 글루쿠론산 포합 유도제를 투여 받는 환자

현재 라모트리진과 약물동력학적 상호작용이 알려져 있지 않은 약물(상호작용 참조)을 투여하는 환자에 있어서의 용량 증가는 이 약과 발프로에이트를 병용투여할 때의 권장 용량과 용량 증가율을 적용하여야 한다.

2) 2∼12세의 소아 : 뇌전증에 대한 권장 용법 용량(총 1일 용량 : mg/kg(체중)/일)

(1) 단독요법

12세 이하의 소아에서 이 약을 단독요법으로 투여하기 위한 기본 권장량을 뒷받침할 적절한 임상자료가 아직 충분치 않다.

(2) 부가요법(1일 용량)

제1·2주제3·4주유지용량

발프로에이트를 투여받지 않으며, 글루쿠론산 포합 유도제를 투여중인 환자*0.6 mg/kg/일 (1일 2회 분할투여)1.2 mg/kg/일 (1일 2회 분할투여)5∼15 mg/kg/일(1일 2회 분할투여)의 유지용량이 되도록 1～2주마다 최대 1.2 mg/kg/일을 증량, 최대 400 mg/일

다른 병용 약물 여부와 관계없이 발프로에이트를 투여중인 환자0.15 mg/kg/일** (1일 1회 투여)0.3 mg/kg/일 (1일 1회 투여)1∼5 mg/kg/일(1일 1회 투여 또는 1일 2회 분할투여)의 유지용량이 되도록 1～2주마다 최대 0.3 mg/kg/일을 증량. 최대 200 mg/일

* 예를 들어 페니토인, 카르바마제핀, 페노바르비탈, 프리미돈, 리팜피신, 로피나비어, 리토나비어와 같은 이 약의 글루쿠론산 포합 유도제를 투여 받는 환자

현재 라모트리진과의 약물동력학적 상호작용이 알려져 있지 않은 약물(상호작용 참조)을 복용하는 환자는 이 약과 발프로에이트를 병용 투여할 때 권장되는 것과 같은 용량증가율이 적용되어야 한다.

** 산출된 1일 용량이 1∼2 mg이라면 처음 2주 동안에 격일로 2 mg을 투여할 수 있다. 산출된 1일 용량이 1 mg 미만이라면 이 약을 투여해서는 안된다.

- 치료 용량이 유지되는지를 확인하기 위해 소아의 체중이 모니터링 되어야하며 체중변화가 나타나면 용량은 재검토되어야한다. 2세 이상 6세 미만의 환자들은 권장량의 상한치 용량이 유지용량이 될 가능성이 있다.

3) 2세 미만의 소아

1개월～2세 미만의 소아에서의 이 약의 사용에 관한 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다. 1개월 미만 신생아에 대한 자료는 없다. 그러므로 2세 미만의 환자에게 권장되지 않으며, 특히 발프로에이트를 복용중인 2세 미만의 환자에서 이 약의 사용은 권장되지 않는데 이는 정확한 초기용량 설정의 어려움 때문이다.

2. 양극성 장애

1) 18세 이상의 성인 : 양극성 1형 장애 환자에서의 우울삽화 재발 방지에 대한 권장 용법 용량

이 약의 투여는 권장 용량으로 시작하는 것이 강력히 추천된다. 주의 깊은 용량 증량 계획은 피부발진의 정도를 감소시킬 수 있다. 이 약은 향후 우울증상이 나타날 위험성이 있는 양극성 장애환자에게 사용하는 것이 권장된다.

(1) 유지 안정화 용량에 도달하기 위한 용량 증가 계획

우울삽화의 재발을 방지하기 위해 다음 전환요법을 사용하도록 하는데, 이 약을 유지 안정화용량에 도달할 때까지 6주간 증량한 후, 임상적인 판단 하에 다른 정신신경용약물 또는 항전간제를 중단할 수도 있다.

18세 이상의 성인에서 유지 안정화용량에 도달할 때까지의 권장 용량증가(1일 용량)

제1·2주제3·4주제5주목표 안정화용량 (6주)**

글루쿠론산 포합 억제제(예 : 발프로에이트)를 투여중인 환자12.5 mg (격일로 25 mg 투여)25 mg (1일 1회 투여)50 mg (1일 1회, 혹은 2회로 분할투여)100 mg (1일 1회, 혹은 2회로 분할투여)(1일 최대 용량: 200 mg)

발프로에이트와 같은 억제제를 투여 하지 않으며 글루쿠론산 포합 유도제(예 : 카르바마제핀, 페노바르비탈)를 투여중인 환자50 mg (1일 1회 투여)100 mg (1일 2회 분할투여)200 mg (1일 2회 분할투여)6주째 300 mg, 필요시 7주째에 400 mg까지 증량할 수 있다.(1일 2회 분할투여)

라모트리진 글루쿠론산 포합을 유의하게 억제 또는 유도하지 않는 다른 약물(예: 리튬, 부프로피온)을 투여중이거나 라모트리진을 단독 투여하는 환자25 mg (1일 1회 투여)50 mg (1일 1회, 혹은 2회로 분할투여)100 mg (1일 1회, 혹은 2회로 분할투여)200 mg (1일 1회, 혹은 2회로 분할투여)

현재 라모트리진과의 약물동력학적 상호작용이 알려져 있지 않은 항전간제를 투여하는 환자에 있어서의 용량 증가는 이 약과 발프로에이트를 병용 투여할 때의 권장 용량을 적용하여야 한다.

목표 안정화용량은 임상반응에 따라 변경할 수 있다.

① 글루쿠론산 포합 억제제(예 : 발프로에이트)를 투여중인 환자 : 발프로에이트와 같은 글루쿠론산 포합 억제제를 병용 투여하는 환자는 초기용량으로 첫 2주 동안 25 mg을 격일로 1회 투여하고, 다음 2주간은 25 mg을 1일 1회 투여한다. 최적반응을 얻기 위한 목표 용량으로 100 mg을 1일 1회, 혹은 2회로 분할하여 투여한다. 임상반응에 따라 최대 200 mg까지 증량하여 1일 1회 (혹은 2회로 분할하여) 투여한다.

② 발프로에이트와 같은 억제제를 투여하지 않으며 글루쿠론산 포합 유도제(예: 카르바마제핀, 페노바르비탈)를 투여중인 환자 : 발프로에이트를 투여하지 않으면서 카르바마제핀, 페노바르비탈과 같은 글루쿠론산 포합 유도제를 투여하는 환자는 초기용량으로 첫 2주 동안 50 mg을 1일 1회 투여하고, 다음 2주간은 100 mg을 1일 2회로 분할하여 투여한다. 5주째에는 증량하여 200 mg을 1일 2회로 분할하여 투여한다. 6주째에는 증량하여 300 mg을 1일 2회로 분할하여 투여한다. 최적반응을 얻기 위한 통상 목표용량으로 7주부터 400 mg을 1일 2회로 분할하여 투여할 수 있다.

③ 글루쿠론산 포합을 유의하게 억제 또는 유도하지 않는 다른 약물(예: 리튬, 부프로피온)을 투여중이거나 이 약을 단독 투여하는 환자 : 이 약과 임상적인 약물동력학적 상호작용이 이론적으로 없는 약물을 병용투여하거나 이 약의 단독요법을 시행중인 환자에서 초기용량으로 첫 2주 동안 25 mg을 1일 1회 투여하고, 다음 2주간은 50 mg을 1일 1회 (혹은 2회로 분할하여) 투여한다. 5주째에는 증량하여 100 mg을 1일 1회 (혹은 2회로 분할하여) 투여한다. 최적반응을 얻기 위한 통상 목표 용량으로 200 mg을 1일 1회, 혹은 2회로 분할하여 투여한다. 임상시험에서 단독요법으로 400 mg/일까지 사용되었으나 라모트리진 400 mg/일 용량이 200 mg/일 용량에 비하여 이점은 없었다.

(2) 유지 안정화 용량에 도달한 이후의 약물 투여계획

일단 목표 유지안정화용량에 도달하면 다른 정신신경용약물을 아래 투여계획에 따라 중단할 수 있다.

향정신 약물 또는 항전간제 병용투여 중단 후 18세 이상의 양극성 장애 성인 환자에서의 1일 유지 안정화 용량(1일 용량)

제1주제2주제3주 이후*

글루쿠론산 포합 억제제(예 : 발프로에이트)의 투여중지 후안정화 용량의 2배 투여. 단 용량 증량이 100 mg/주를 초과하지 않아야 함. 즉 목표 안정화용량이 100 mg/일인 경우 제 1주째에는 200 mg/일 투여.1주째의 용량을 유지(200 mg/일) (1일 1회, 혹은 2회로 분할 투여)

글루쿠론산 포합 유도제(예 : 카르바마제핀)의 투여중지 후: 기존 유지 용량에 따라 용량선택투여400 mg300 mg200 mg

300 mg225 mg150 mg

200 mg150 mg100 mg

라모트리진 글루쿠론산 포합을 유의하게 억제 또는 유도하지 않는 약물(예 : 리튬, 부프로피온)의 투여중지 후용량 증량을 통해 도달된 목표 유지용량을 유지(200 mg/일) (2회 분할투여)

현재 라모트리진과의 약물동력학적 상호작용이 알려져 있지 않은 항전간제를 투여하는 환자에 있어서, 초기에는 현재의 용량을 유지하고 임상적 반응에 따라 용량을 조절하여 투여하는 것이 권장된다.

① 글루쿠론산 포합 억제제(예 : 발프로에이트)의 투여중지 후 : 발프로에이트의 투여 중지 후 이 약의 용량은 기존의 목표 안정화용량의 두 배로 증량하여 투여하고 이 용량을 계속 유지한다.

② 글루쿠론산 포합 유도제(예 : 카르바마제핀)의 투여 중지 후 : 기존 유지 용량에 따라 용량 선택 투여한다. 글루쿠론산 포합 유도제의 투여 중지 후 이 약의 용량은 3주에 걸쳐 서서히 감량한다.

③ 글루쿠론산 포합을 유의하게 억제 또는 유도하지 않는 약물(예 : 리튬, 부프로피온)의 투여중지 후 : 용량 증량을 통해 도달된 목표 용량을 유지한다.

(3) 다른 약물을 부가 투여시 양극성장애환자에서의 1일 용량조절

다른 약물을 부가 투여할 때 이 약 1일 용량 조절에 관한 임상적 경험은 없다. 그러나 약물상호작용 연구에 기초하여 다음의 투여계획이 권장된다.

다른 약물의 부가요법에 따른 18세 이상의 양극성 장애 성인 환자에서의 라모트리진 용량 조절(1일 용량)

현재의 라모트리진 안정화 용량(mg/일)제1주제2주제3주 이후

글루쿠론산 포합 억제제(예 : 발프로에이트)의 부가요법시 라모트리진의 기존 투여량에 따라 용량 선택투여200 mg100 mg*이 용량을 유지(100 mg/일)*

300 mg150 mg*이 용량을 유지(150 mg/일)*

400 mg200 mg*이 용량을 유지(200 mg/일)*

발프로에이트를 투여하지 않는 환자에서 글루쿠론산 포합 유도제(예 : 카르바마제핀)의 부가요법시 기존 투여량에 따라 용량선택투여200 mg200 mg**300 mg**400 mg**

150 mg150 mg**225 mg**300 mg**

100 mg100 mg**150 mg**200 mg**

라모트리진 글루쿠론산 포합을 유의하게 억제 또는 유도하지 않는 약물(예 : 리튬, 부프로피온)의 부가요법용량 증량을 통해 도달된 목표 유지용량(200 mg/일)*

현재 라모트리진과의 약물동력학적 상호작용이 알려져 있지 않은 항전간제를 투여하는 환자에 있어서의 용량 증가는 이 약과 발프로에이트를 병용 투여할 때의 권장 용량을 적용하여야 한다.

* : 1일 1회, 혹은 2회로 분할 투여, ** : 2회 분할투여

2) 18세 미만의 소아 및 청소년

이 약은 18세 미만 소아 및 청소년의 양극성 장애 환자에게는 투여하지 않도록 한다. 18세 미만 소아 및 청소년의 양극성 장애 환자 대상 임상시험에서 유의한 효과가 입증되지 않았으며, 자살 행동 보고가 증가한 것으로 나타났다.

3. 이 약의 투여중지

다른 항전간제와 같이 이 약의 갑작스런 투여중지는 반동성 경련을 초래하므로 가능한 피해야 한다. 안전성의 문제(예를 들어 심각한 피부 발진)로 인해 즉각적인 투여중지가 요구되지 않는다면 이 약의 용량은 최소 2주에 걸쳐 점진적으로 감소되어야 한다.

4. 재시작요법

심각한 발진의 위험성은 이 약의 높은 초기용량 및 권고된 용량 증가량의 초과와 관련 있기 때문에 이 약 투여를 중단한 환자에서 투여를 다시 시작할 때에는 유지용량까지 점차적으로 증량하는 것에 대한 필요성을 평가해야 한다. 이전 투여와의 시간 간격이 더 클수록 유지용량까지 점차적으로 증량하는 것에 대해 더 많이 고려하여야 한다. 일반적으로 이 약 투여중단 이후의 기간이 반감기의 5배를 초과할 때, 적절한 계획에 따라 유지용량까지 점차적으로 증량해야 한다. 그러나 발진으로 투여를 중단했던 환자의 경우 기대되는 유익성이 위험성을 크게 상회하는 경우가 아니라면 이 치료는 재개하지 않는 것이 바람직하다.

5. 고령자

현재까지 고령자에서의 약물반응이 성인의 경우와 다르다는 것을 암시하는 증거는 없다. 성인과 13세 이상의 청소년에서의 권장 투여 계획은 고령자(65세 이상)에서도 적용될 수 있다. 그러나 일반적으로 고령의 환자는 충분한 임상자료가 없기 때문에, 신중히 투여되어야하며 낮은 용량부터 시작한다. 고령의 환자는 병발질환을 겪고 있어 다른 약물의 투약이 요구될 수 있는 경향이 더 크므로 이러한 환자에게 이 약은 주의깊게 투여하고 규칙적으로 모니터링하여야 한다.

6. 간장애 환자

일반적으로 중등도(Child-Pugh grade B) 및 중증(Child-Pugh grade C)의 간장애 환자에서 초기용량, 증가용량, 유지용량은 각각 약 50% 및 75%까지 감소되어야 한다. 증가 및 유지용량은 임상 반응에 따라 조절되어야 한다.

7. 신장애 환자

신장애 환자에게 투여할 때 주의해야 한다. 말기 신장애 환자에서 이 약의 초기 용량은 환자의 항전간제 투여요법에 근거하여야 한다. 감소된 유지용량은 심각한 신기능 장애 환자에서 효과적일 수 있다.

사용상 주의사항

1. 경고

1) 발진

(1) 이 약의 투여와 관련하여 특히 소아에서, 잠재적으로 생명을 위협하는 중증의 피부발진이 보고된 바 있다. 따라서 발진이 약물과 관련 없는 것으로 명확히 밝혀지지 않았다면 발진의 초기 증상 발현 시에 이 약의 투여를 중지해야 한다.

(2) 피부 유해 반응이 보고되었는데 이는 이 약의 투여 시작 후 첫 8주내에 일반적으로 발생하였다. 대부분의 경우 발진은 경미하며 자기 제한적이었으나 입원 및 투여중지가 요구되는 심각한 발진도 보고되었다. 이들은 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군) 및 독성표피괴사용해(리엘증후군)와 같은 잠재적으로 생명을 위협하는 발진을 포함한다. 양성의 발진이 이 약에 의해 발생되었더라도 발진이 생명을 위협할 것인지를 증명하는 것은 불가능하다. 따라서 발진이 약물과 관련 없는 것으로 명확히 밝혀지지 않았다면 발진의 초기 증상 발현 시 이 약의 투여를 중지해야 한다. 최근에 이 약 권장 투여량으로 실시한 임상시험에 참여한 성인에서 심각한 피부 발진의 빈도는 뇌전증 환자의 약 500명 당 1명이었다. 이 중 약 절반은 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군)으로 보고되었다(1,000명 당 1명). 양극성 장애환자의 임상시험에서 심각한 피부 발진의 빈도는 약 1,000명 당 1명이었다.

(3) 중증 피부발진의 위험성은 성인보다 소아에서 더 높다. 많은 수의 임상시험에서 얻어진 유용한 자료에서 소아 환자의 입원과 관련된 발진의 사례는 100～300명 당 1명 정도로 나타났다. 소아에서 발진의 초기발현은 감염으로 오인될 수 있으므로, 의사는 치료 첫 8주 동안 발진과 발열의 증상이 나타난 소아에서 약물반응의 가능성을 고려해야한다.

(4) 발진의 위험성은 다음의 사항들과 밀접한 관련이 있다. ;

- 라모트리진의 초회 투여량이 높거나 이 약 치료시 권장되는 용량 증가량을 초과하여 투여할 경우

- 발프로에이트와의 병용 투여할 경우(라모트리진의 반감기가 거의 두 배로 증가된다.)

다른 항전간제에 대한 알레르기 또는 발진의 병력이 있는 환자에게 이 약을 투여 후 중대하지 않은 발진의 발생빈도가 병력이 없는 환자보다 약 세 배가 높게 나타났으므로 이러한 환자에게 이 약을 투여시 주의하여야 한다.

(5) 발진이 발현된 모든 환자(성인, 소아)를 즉시 세심하게 관찰하여 발진이 이 약과 무관하다는 것이 입증되지 않는 한, 이 약의 투여를 중단해야 한다. 이전에 이 약 투여와 관련된 발진으로 인해 투여를 중단했던 환자에서는 잠재적 유익성이 위험성을 상회하지 않는다면 이 약을 재투여 하지 않는 것이 권장된다.

(6) 발열, 림프절병증, 얼굴부종, 혈액이상, 간이상과 무균수막염 등을 포함한 다양한 형태의 전신증상과 연관된 과민반응의 일부로 발진이 보고되기도 한다. 이 증상의 임상적 중증도는 다양하게 나타난다. 드물게 파종성 혈관내 응고와 다기관부전(multi-organ failure)을 초래할 가능성도 있다. 발진이 명백히 나타나지 않더라도 과민반응의 조기 증상으로 발열, 림프절병증 같은 증상이 나타날 수 있다는 것을 염두에 두어야 한다. 만약 이러한 증후나 증상이 나타나면 즉시 환자를 세심하게 관찰하여 다른 병인이 확인되지 않는 한 이 약의 투여를 중지해야 한다.

(7) 무균수막염은 대부분의 경우 투여 중단 시 회복되었으나, 몇몇 사례의 경우 이 약에 다시 노출되었을 때 재발되었다. 재투여는 증상의 빠른 재발을 초래하였으며, 흔히 더 심하였다. 이 약의 투여와 관련된 무균수막염으로 인해 투여를 중단한 환자의 경우에는 이 약의 투여를 재개하여서는 안 된다.

(8) 이 약 사용과 연관된 광민감 반응 사례들이 보고되었다. 몇몇 사례에서는 고용량(400mg 이상)에서 용량 증가 혹은 빠른 증량 시에 광민감 반응이 발생했다. 광민감증의 징후(과도한 일광화상 등)를 나타내는 환자에서 이 약과 연관된 광민감이 의심된다면 치료 중단을 고려해야 한다. 이 약 치료 지속이 임상적으로 정당화된다면 햇빛과 인공 자외선에 노출되는 것을 피하고 보호 조치(예: 보호용 옷과 자외선차단제)를 취하도록 환자에게 조언해야 한다.

2) 혈구탐식성 림프조직구증(HLH; hemophagocytic lymphohistiocytosis)

이 약을 복용중인 환자에서 HLH가 발생하였다. HLH는 생명을 위협할 수 있는 병리적 면역 활성 증후군으로서 극심한 전신성 염증의 징후와 증상을 특징으로 한다. 조기에 인지하여 치료하지 못하면 높은 사망률로 이어진다. 일반적인 소견으로는 발열, 발진, 신경학적 증상, 간비장비대, 림프절병증, 혈구감소증, 높은 혈청페리틴, 고중성지방혈증, 간기능 이상 및 응고이상 등을 포함한다. 이 약을 복용한 환자에서 전신성 염증(발열, 발진, 간비장비대, 기관계 기능이상)과 혈액학적 이상 징후가 보고되었고, 증상은 치료시작 후 약 4주 이내에 발생했다고 보고되었다. 이러한 증후나 증상이 나타난 환자는 즉시 평가하여야 하며, HLH 진단검사를 고려해야 한다. 다른 병인이 확인되지 않는 한 이 약의 투여를 중지해야 한다.

3) 경련 중첩증을 포함한 중증의 경련발작은 횡문근융해, 다기관부전(multi-organ failure), 파종성 혈관내 응고, 때때로 치명적 결과를 초래할 수 있다. 유사한 사례들이 이 약의 투여와 관련하여 발생하였다.

4) 라모트리진을 함유하는 다른 제제를 투여중인 환자에게 의사와의 상의 없이 이 약을 투여해서는 안된다.

5) 자살위험성

(1) 소아 및 청소년(18세 미만)에서의 자살성향 : 항우울제의 투여는 주요 우울증이나 다른 정신과적 질환을 가진 소아 및 청소년의 자살 충동과 자살행동의 위험 증가와 관련 있다.

(2) 우울 증상 및/또는 양극성장애가 뇌전증 환자에서 발생할 수 있으며 뇌전증 및 양극성 장애 환자에서 자살성향의 위험이 증가한다는 근거가 있다.

(3) 양극성장애 환자의 25%∼50%가 적어도 한번 자살을 시도하며 이 약을 포함한 양극성 장애 치료제의 투여 여부와 관계없이 우울증상의 악화 및/또는 자살충동과 행동(자살성향)의 발현을 경험할 수 있다.

(4) 뇌전증 및 양극성 장애를 포함한 여러 적응증으로 항전간제를 투여받은 환자들에서 자살성향 및 자살행동이 보고되었다. 이 약을 포함한 항전간제의 무작위 배정 위약-대조 임상시험들의 메타분석에서도 자살성향 및 행동의 위험이 약간 증가하는 것으로 나타났다. 이러한 위험의 기전은 알려져 있지 않으며 이용 가능한 자료들은 이 약에 대한 위험 증가의 가능성을 배제하고 있지 않다. 따라서, 자살성향 및 행동의 징후에 대해 환자들을 모니터링해야 한다. 환자(보호자 포함)들은 자살성향 또는 행동 발현시 의사에게 알리도록 교육한다.

(5) 처방자는 항전간제 처방시 환자의 치료기간 동안 자살충동 또는 자살행동과 치료될 질병간의 연관성 유무 및 이 약의 유효성을 함께 고려한다.

6) 양극성 장애 환자에서의 임상적 악화

(1) 양극성 장애로 이 약을 투여받은 환자들은 특히 투여초기 혹은 용량의 변경시에 임상적 악화(새로운 증상의 발생 포함) 및 자살성향에 대하여 환자를 면밀히 모니터링 해야 한다. 자살행동 또는 자살생각의 병력이 있는 환자, 젊은 성인 환자 및 투여 개시 전에 자살 충동을 유의하게 나타냈던 환자들은 자살 생각 또는 자살 시도의 위험이 증가할 수 있으므로 투여기간 동안 주의 깊게 모니터링 하여야 한다.

(2) 환자 및 보호자에게 임상적 악화(새로운 증상의 발생 포함) 및/또는 자살성향/행동 또는 자해생각의 발현을 모니터링하여 이러한 증상 발현시 즉시 의사에게 알리도록 교육한다.

(3) 증상의 악화(새로운 증상의 발생 포함) 및/또는 자살성향/행동의 발현을 경험한 환자에서 특히 중증이거나 갑작스러운 증상, 원래의 환자에게 나타난 것이 아닌 증상이 나타나면 이 약의 투여중단을 포함한 투여 계획의 변경을 고려해야 한다.

7) 호르몬성 피임제

(1) 이 약의 유효성에 대한 호르몬성 피임제의 영향 : 에티닐에스트라디올/레보노르게스트렐(30 mcg/150 mcg) 복합제제는 라모트리진의 청소율을 약 두 배까지 증가시켜 라모트리진의 농도를 감소시키는 것으로 증명되었다. 최대 치료효과를 얻기 위해 대부분의 경우에 라모트리진의 더 높은 유지 용량으로의 단계적 용량조절(두 배 정도까지)이 필요할 것이다. 이는 같이 복용하는 약물(예: 카르바마제핀, 페니토인, 페노바르비탈, 프리미돈 혹은 리팜핀 등과 이 약을 병용하는 경우 용량 조절이 필요 없을 수 있다)에 따라 차이가 있을 수 있다. 라모트리진의 글루쿠론산 포합 유도제를 복용하지 않으며 1주의 휴약기를 포함하는 호르몬성 피임제를 복용하는 여성에서 피임제의 휴약기 동안 이 약 농도의 점차적이고 일시적인 증가가 나타날 것이다. 이러한 농도의 증가는 휴약기 동안 또는 휴약기 전에 이 약의 용량 증가가 이루어 졌을 때 더 크게 나타날 것이다. 의사는 이 약 투여기간 동안 경구용 피임제를 투여 개시하거나 또는 중단하는 여성에 대한 적절한 임상적 관리를 수행하여야 하며, 대부분의 경우에 이 약의 용량 조절이 필요할 것이다. 다른 경구 피임제 및 HRT(Hormonal Replacement Therapy)요법이 이 약의 약물동태학적 파라미터에 유사하게 영향을 미칠 수 있지만 이에 대한 연구는 이루어지지 않았다.

(2) 이 약이 호르몬성 피임제의 유효성에 미치는 영향 : 16명의 건강한 지원자를 대상으로 하는 상호작용 연구에서 라모트리진과 호르몬성 피임제(에티닐에스트라디올/레보노르게스트렐 복합제제)의 병용 투여시 레보노르게스트렐 청소율의 약간의 증가 및 혈청 난포자극호르몬 및 황체형성호르몬의 변화가 나타났다. 이러한 변화가 난소의 배란 활동에 미치는 영향은 알려지지 않았다. 그러나 이러한 변화가 이 약과 호르몬 제제를 병용하는 일부 환자에서 피임제의 유효성 감소를 초래할 가능성을 배제할 수 없다. 따라서 환자는 이 약의 투여 시작시 자신의 피임 방법을 검토해야 하며, 비호르몬성 피임법으로의 대체가 권장되어야 한다. 호르몬성 피임제는 다른 대체 방법이 없는 경우에만 피임의 단독 방법으로 사용한다. 경구용 피임제를 피임의 유일한 방법으로 사용하고 있는 경우, 피임효과의 감소를 나타내는 것일 수 있는 갑작스런 출혈과 같은 월경양상에 변화가 있을 때에는 담당의사에게 즉시 보고하도록 해야 한다. 이 약을 투여 받는 환자들은 경구용 피임제 또는 다른 여성 호르몬성 제제를 투여 개시하거나 중단하고자 하는 경우 담당의사에게 알리도록 해야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응이 있거나 그 병력이 있는 환자

2) 이 약 투여와 관련된 무균 수막염으로 인해 투여를 중단한 환자

3) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

3. 다음의 환자에는 신중히 투여할 것

1) 신장애 환자(말기 신장애 환자를 대상으로 단일 투여한 시험에서 이 약의 혈장농도는 유의성 있게 변화되지 않았다. 그러나 글루쿠로나이드 대사체의 축적이 예상되므로 주의한다.)

2) 간장애 환자(이 약은 주로 간대사에 의해 배설된다. 간장애 환자는 청소율이 감소되므로 주의한다.)

3) 다른 항전간제에 대한 과민반응 또는 발진의 병력이 있는 환자

4) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 임신을 원하는 여성

5) 수유부

6) 심전도 이상이 있거나 방실 전도 억제 약물을 투여중인 환자

4. 이상반응

이상반응들은 현재 이용 가능한 자료를 바탕으로 뇌전증과 양극성 장애 항목으로 나뉜다. 이 약의 전반적인 안전성 프로파일을 고려할 때 두 항목 모두 고려되어야 한다. 뇌전증 항목에는 다양한 적응증에서의 시판 후 경험을 통해 보고된 이상반응들이 포함되어 있다. 이상반응 발현 빈도는 다음과 같이 분류된다.

매우 자주(≥ 1/10) ; 자주(≥1/100, ＜1/10) ; 때때로(≥1/1,000, ＜1/100) ; 드물게(≥1/10,000, ＜1/1,000) ; 매우 드물게(＜1/10,000)

뇌전증

1) 피부 및 피하조직

● 매우 자주 : 피부 발진

● 때때로 : 광민감 반응

● 드물게 : 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군)

● 매우 드물게 : 독성표피괴사용해(리엘증후군)

- 다른 임상경험 중:

● 드물게: 탈모증

성인에서 이중맹검으로 실시한 부가 요법 임상시험에서 이 약을 복용한 환자 중 최고 10%까지 피부발진이 발생한 반면, 위약 복용환자군에서는 5%에서 발진이 발생하였다. 피부발진의 발생으로 2%의 환자는 이 약의 투여를 중단하였다. 발진은 보통 반점구진의 형태를 띠는데 일반적으로 투여시작 후 8주 이내에 나타나며 투여를 중지하면 소실된다. 드물게 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군) 및 독성표피괴사용해(리엘증후군)을 비롯한 생명을 위협하는 중증의 피부발진이 보고된 바 있다. 대부분의 경우 이 약의 투여를 중지하면 회복되지만, 몇몇 환자들에서는 영구 반흔이 형성 되기도 하며, 이로 인한 사망례가 드물게 보고되었다. 발진의 위험성은 다음의 사항들과 밀접한 관련이 있다. ;

- 라모트리진의 초회 투여량이 높거나 이 약 치료시 권장되는 용량 증가량을 초과하여 투여할 때

- 발프로에이트와의 병용 투여할 경우(라모트리진의 반감기가 거의 두 배로 증가된다.)

다양한 형태의 전신증상과 연관된 과민반응의 일부로 발진이 보고되기도 한다.

2) 아래의 표는 라모트리진의 임상시험 기간동안 보고된 유해사례의 비교표이다. 위약 대조 부가요법 임상시험으로부터 이 약 투여환자에서 나타난 유해사례를 빈도순으로 제시하였다. 또한 비교를 위해 이 약의 단일요법 임상시험에서 나타난 이상반응도 제시하였다. 유해사례는 일반적으로 이 약의 투여 첫 주 동안 가장 많이 보고되었다.

임상시험에서 나타난 유해사례

부가요법 임상시험(%)1단독요법 임상시험(%)2

유해사례라모트리진 (n=242)위약 (n=233)라모트리진 (n=443)카르바마제핀 (n=246)페니토인 (n=95)

복시218<132

어지러움191281412

운동실조195<1612

두통1714201719

무력증1618162429

구역16710104

졸음10982028

구토93441

호흡기 장애77<111

발진6512149

통증64225

인두염3<1542

독감 증후군<1<1543

불면증4<1623

월경 장애1<115-

진전322<18

폐 장애<1<1126

우울43253

기억상실34335

비정상적 사고22245

1 라모트리진 투여환자의 5% 이상의 빈도로 나타난 이상반응(단일요법에서 제시된 해당 이상반응에 대한 발생율을 기재함.)

2 모든 투여군에서 5% 이상의 빈도로 나타난 이상반응(부가요법에서 제시된 해당 이상반응에 대한 발생율을 기재함.)

3) 혈액 및 림프계

● 매우 드물게 : 혈액학적 이상(호중구 감소증, 백혈구 감소증, 빈혈, 혈소판 감소증, 범혈구 감소증, 재생불량성 빈혈, 무과립구증을 포함), 림프절병증. 혈액학적 이상과 림프절병증은 과민 증상과 연관되거나 무관할 수 있다.

- 다른 임상 경험 중:

● 매우 드물게 : 혈구탐식성 림프조직구증

4) 면역계

● 매우 드물게 : 과민반응*(발열, 림프절병증, 얼굴부종, 혈액이상, 간이상, 파종성 혈관내 응고, 다기관부전을 포함)

* 발열, 림프절병증, 얼굴부종, 혈액이상, 간이상 등을 포함한 다양한 형태의 전신증상과 연관된 과민반응의 일부로 발진이 보고되기도 한다. 이 증상의 임상적 중증도는 다양하게 나타난다. 드물게 파종성 혈관내 응고와 다기관부전(multi-organ failure)을 초래할 가능성도 있다. 발진이 명백히 나타나지 않더라도 과민반응의 조기 증상으로 발열, 림프절병증 같은 증상이 나타날 수 있다는 것을 염두에 두어야 한다. 만약 이러한 징후나 증상이 나타나면 즉시 환자를 세심하게 관찰하여 다른 병인이 확인되지 않는 한 이 약의 투여를 중지해야 한다.

5) 정신신경계

(1) 정신계

● 자주 : 공격성, 과민성

● 매우 드물게 : 틱, 환각, 혼돈

- 다른 임상 경험 중:

● 매우 드물게 : 악몽

(2) 신경계

- 단일요법 임상시험 기간동안

● 매우 자주 : 두통

● 자주 : 졸음, 불면증, 어지러움, 진전

● 때때로 : 운동실조

● 드물게 : 눈떨림

- 다른 임상 경험 중

● 매우 자주 : 졸음, 운동실조, 두통, 어지러움

● 자주 : 눈떨림, 진전, 불면증

● 드물게 : 무균수막염

● 매우 드물게 : 초조, 불안정, 운동장애, 파킨슨병의 악화, 추체외로효과, 무도느림비틀림운동, 발작빈도의 증가

이미 파킨슨 질환을 갖고 있는 환자에서 이 약이 파킨슨 증상을 악화시킬 수 있다는 보고가 있으며 기존에 이러한 증세가 없었던 환자에서도 추체외로효과와 무도무정위운동에 대한 보고가 있었다.

(3) 항전간제를 치료받은 환자는 자살충동 또는 자살행동, 우울증의 발현 또는 악화 및 기분과 행동의 비정상적 변화를 보인다. 11종의 다른 항전간제를 사용하여 199개의 위약-대조 임상 시험(단독요법과 부가요법)을 분석한 결과 항전간제 복용환자는 위약 투여환자와 비교시 약 2배의 자살충동 또는 자살행동의 위험을 보였다. 12주의 치료기간 동안 자살행동 또는 자살충동 발생율은 27,864명의 항전간제 치료환자에서 0.43%였으며 16,029명의 위약 투여 환자에서는 0.24%였다. 이는 치료받은 530명 환자 중 한명은 자살 충동 또는 자살 행동을 보인 것을 의미한다. 동 약물 치료 환자에서 4건의 자살이 있었고 위약 치료 환자에서의 자살은 없었다. 그러나, 자살 예수가 너무 적어 이 약과 자살의 연관성을 결론지을 수는 없다. 항전간제 복용에 의한 자살충동 또는 자살행동의 위험증가는 약물치료를 시작 초기 1주에 관찰되었고 치료기간 동안 지속되었다. 대부분의 임상시험은 24주 이상을 초과할 수 없었으며 24주를 초과한 자살충동 또는 자살행동의 위험은 평가할 수 없었다. 자살충동 또는 자살행동 위험은 분석된 11종의 항전간제에서 일관적이었다. 다양한 작용기전과 사용범위를 가진 항전간제에서의 위험성 증가는 어떤 효능으로든 사용 …

보관·유효기간

보관: 기밀용기, 실온(1-30℃) 및 건소보관 / 유효기간: 전과 동일