스프라이셀정20밀리그램(다사티닙)

건강보험

건강보험 급여 대상 · 상한금액 15,216원 (보험코드 658700210)

효능·효과

1) 새로이 진단받은 만성기 필라델피아 염색체 양성 만성골수성백혈병(Ph＋ CML) 성인환자의 치료.

2) 이매티닙을 포함한 선행요법에 저항성 또는 불내성을 보이는 만성기, 가속기, 또는 골수성이나 림프구성 모구성발증기의 만성골수성백혈병(Ph＋ CML) 성인환자의 치료.

3) 선행요법에 저항성 또는 불내성을 보이는 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병(Ph+ ALL) 성인환자의 치료.

4) 만 1세 이상의 만성기 필라델피아 염색체 양성 만성골수성백혈병(Ph＋ CML) 소아환자의 치료.

5) 새로이 진단받은 만 1세 이상의 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병(Ph+ ALL) 소아환자에서 항암화학요법과의 병용 요법

용법·용량

1. 성인 권장용량

이 약의 만성기 만성골수성백혈병에 대한 권고초회용량은 1일 1회 100mg을 경구 투여하는 것이다. 이 약의 가속기, 또는 골수성이나 림프구성 모구성발증기의 만성골수성백혈병, 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병(Ph+ ALL)에 대한 권고 초회용량은 1일 1회 140mg을 경구 투여하는 것이다. 이 약은 복용 시 잘게 부수거나 자르지 않고, 그대로 삼켜 복용하여야 한다. 이 약은 식사와 관계없이 아침이나 저녁에 복용할 수 있다.

2. 소아 권장용량

소아에서 권고초회용량은 표1.과 같이 체중을 기준으로 한다. 이 약은 식사와 상관없이 1일 1 회 경구 투여한다. 체중 변화에 따라 3개월마다 또는 필요시 더 자주 복용량을 재 산정한다.

이 약은 정제를 으깨거나 쪼개거나 씹어서 복용하면 안 된다. 이 약은 통째로 삼켜야 한다. 소아에서 정제를 부숴서 복용하였을 때 노출은 정제 전체를 복용하였을 때보다 낮았다.

Ph+ ALL 소아에서 항암화학요법과 병용하여 투여한다(사용상의 주의사항 4.이상반응 4)항 및 8.소아에 대한 투여항 참조).

소아환자에 대한 이 약의 1일 초회 권장용량을 표1.에 나타내었다.

표1. 소아환자에 대한 용량

체중(kg)*1일 용량(mg)

10kg 이상 20kg 미만40mg

20kg 이상 30kg 미만60mg

30kg 이상 45kg 미만70mg

45kg 이상100mg

* 체중이 10kg 미만인 경우에 권장되지 않는다.

** Ph+ ALL 소아 환자에서 이 약의 처치는 유도 항암화학요법 15일째 또는 그 이전에 시작한다.

3. 용량변경

1) 강력한 CYP3A4 유도제와 병용 투여: 강력한 CYP3A4 유도제와 병용투여는 다사티닙의 혈장 농도를 감소시킬 수 있으므로 피하여야 한다.(덱사메타손, 페니토인, 카르바마제핀, 리팜핀, 리파부틴, 페노바비탈) 세이트존스월트(St. John's Wort)는 다사티닙의 예기치 않게 혈장농도를 감소시킬 수 있으므로 피하여야 한다. 만약 환자가 강력한 CYP3A4 유도제를 함께 투여 받아야 한다면 약동학적 연구를 근거로 이 약의 용량 증가가 고려되어야 한다. 이 약의 용량을 증가시켜야 할 경우, 환자는 독성에 관해 면밀히 관찰되어야 한다.

2) 강력한 CYP3A4 저해제와 병용투여: 강력한 CYP3A4 저해제(케토코나졸, 이트라코나졸, 클래리스로마이신, 아타자나비어, 인디나비어, 네파조돈, 넬피나비어, 리토나비어, 사퀴나비르, 텔리스로마이신, 보리코나졸) 및 자몽주스와의 병용투여는 피하여야 한다. 가능하다면 효소저해 가능성이 없거나 최소화된 대체병용약제의 선정이 권고된다. 만일 이 약이 강력한 CYP3A4 저해제와 함께 투여되어야 한다면 아래와 같이 용량감소를 고려해야 한다.

ㆍ 이 약 1일 140mg을 투여 받는 환자 : 1일 40mg

ㆍ 이 약 1일 100mg을 투여 받는 환자 : 1일 20mg

ㆍ 이 약 1일 70mg을 투여 받는 환자 : 1일 20mg

이 약 1일 60mg 또는 1일 40mg을 투여 받는 환자에서는 CYP3A4 저해제가 중단될 때까지 이 약의 중단을 고려하여야 한다.

이와 같은 용량감소는 이 약을 CYP3A4 저해제와 병용하지 않았을 때 관찰된 혈중농도 시간곡선하면적 (AUC) 범위로 조절할 것으로 예상된다. 하지만, 강력한 CYP3A4 저해제를 투여받는 환자들에게서 용량 조절과 관련된 임상연구는 없다. 만약 용량감소 후에 이 약에 내약성이 없다면(not tolerated), 강력한 CYP3A4 저해제가 중단되거나, 저해제 치료가 끝날 때까지 이 약이 중단되어야 한다. 강력한 저해제가 중단될 때, 이 약의 용량을 증가시키기 전에 약 1주간의 약효세척기간이 허용되어야 한다(사용상 주의사항 중 ‘6. 상호작용’항 참조).

4. 용량증가

성인 만성골수성 백혈병(CML)환자와 필라델피아 염색체양성 급성림프구성백혈병 (Ph+ ALL) 환자에 대한 임상연구에서, 권고초회용량에서 혈액학적 및 세포유전학적 반응을 얻지 못한 환자들의 경우140mg 1일 1회 (만성기 만성골수성백혈병 환자), 또는 180mg 1일 1회 (가속기 및 모구성 발증기 만성골수성 백혈병 환자 및 필라델피아 염색체양성 급성림프구성 백혈병 환자)까지 증량하는 것이 허용되었다.

소아 CML 환자에서 권고 초회용량으로 혈액학적 또는 세포유전학적 반응을 얻지 못한 소아환자의 경우, 다음 표2의 용량 증가가 권장된다.

표2. 소아 CML 환자에 대한 용량 증량

제형용량 (1일 최대용량)

정제초회 용량증량

40mg50mg

60mg70mg

70mg90mg

100mg120mg

소아 Ph+ ALL 환자에서 이 약을 항암화학요법과 병용투여 시, 이 약의 용량 증량은 권고되지 않는다.

5. 이상반응으로 인한 용량조절

1) 골수억제

임상연구에서 골수억제는 투여 일시 중지(dose interruption), 용량 감소, 또는 연구요법의 중단으로 관리하였다. 조혈모세포 성장인자는 골수억제내성 환자에서 사용되었다. 용량조절은 아래 표 3 및 4와 같이 권고한다.

표3. 성인에서 호중구 감소증과 혈소판 감소증에 대한 용량조절

질환의 단계혈액학적 상태용량조절 법

만성기 만성골수성 백혈병(chronic phase CML) :1회 100mg 1일 1회 용량으로 투여시작0.5 x 109/L미만의 절대 호중구 수 또는 50 x 109/L 미만의 혈소판 수∙ 절대 호중구 수 1.0 x 109/L 이상 및 혈소판 수 50 x 109/L 이상이 될 때까지 이 약 투약을 중단 ∙ 만약 7 일 이하의 기간내에 회복이 되면 시작용량으로 이 약 처치를 재개 ∙ 혈소판 수가 25 x 109/L 미만 또는 7일 넘게 절대 호중구 수가 0.5 x 109/L 미만인 경우가 재발되면, 1단계를 반복하고, 2회째 반복시에는 80mg 1일 1회의 감소 용량으로 재개한다. 3회째 반복되는 경우 새로이 진단받은 환자들은 50mg 1일 1회로 추가 감소하고, 이매티닙을 포함한 선행요법에 저항성 또는 불내성을 보이는 환자들은 이 약을 중단한다.

가속기(accelerated phase), 모구성 발증기 (blast phase) 만성골수성 백혈병 및 필라델피아 염색체양성 급성림프구성 백혈병: 1회 140mg 1일 1회 용량으로 투여시작0.5 x 109/L 미만의 절대 호중구 수 또는 10 x 109/L 미만의 혈소판 수∙ 혈구감소증이 백혈병과 연관되어 있는지 확인한다(골수흡입 또는 생검). ∙ 만일 혈구감소증이 백혈병과 관련이 없는 경우, 이 약의 투여를 절대호중구수 1.0 x 109/L 이상 및 혈소판 수 20 x 109/L 이상이 될 때까지 중지하고, 시작용량으로 투여를 재개한다. ∙ 혈구감소증이 재발한 경우, 1단계를 반복하고 2회째 반복시에는 1회 100 mg 1일 1회, 3회째 반복시에는 1회 80mg 1일 1회의 감소용량으로 이 약 처치를 재개한다. ∙ 혈구감소증이 백혈병과 관련 있으면 180mg 1일 1회 투여로 증량한다.

표4. 소아 만성기 CML 환자에서 호중구 감소증과 혈소판 감소증에 대한 용량조절

용량(정제, 1일 최대용량)

최초 용량1단계 용량감량2단계 용량감량

1.혈구감소증이 3주 이상 지속될 경우, 혈구감소증이 백혈병과 연관되어 있는지 확인한다(골수흡입 또는 생검). 2. 만일 혈구감소증이 백혈병과 관련이 없는 경우, ANC*≥1.0× 109/L 및 혈소판이 ≥75× 109/L 이 될 때까지 이 약을 중단하고, 시작용량 또는 감소된 용량으로 투여를 재개한다. 3. 혈구감소증이 재발한 경우, 골수흡입/생검을 반복하고 감소용량으로 이 약 처치를 재개한다.40mg 60mg 70mg 100mg20mg 40mg 60mg 80mg** 20mg 50mg 70mg

*ANC : 절대 호중구수

**더 낮은 용량의 정제 부재

소아 만성기 CML 환자에서, 완전한 혈액학적 반응(CHR) 중 3등급 이상의 호중구 감소 또는 혈소판 감소가 재발하면, 이 약물 투여를 중단해야 하며 이후에 감소된 용량으로 재개될 수 있다. 필요에 따라, 중등도의 혈구감소증 및 질병 반응에 대하여 일시적인 용량 감소를 실시한다.

소아 ALL 환자에서, 만약 호중구 감소증 또는 혈소판 감소증으로 인해 다음 치료 블록이 14일 이상 지연된 경우, 이 약은 중단되어야 하며 다음 치료 블록이 시작될 때 동일한 용량으로 재개되어야 한다. 만약 호중구 감소증 또는 혈소판 감소증이 지속되고 다음 치료 블록이 7일 더 지연되면, 세포충실도(cellularity)와 모세포(blast)의 백분율을 평가하기 위하여 골수 검사가 수행되어야 한다. 만약 골수세포충실도가 10% 미만인 경우, 절대호중구수가 500/μL(0.5 x 10 9 /L)를 초과할 때까지 이 약의 치료는 중단되어야 하며, 치료가 재개될 때에는 정상 용량으로 재개될 수 있다. 만약 골수세포충실도가 10%를 초과하는 경우, 이 약의 처치 재개를 고려할 수 있다.

2) 비혈액학적 이상반응

성인 Ph+ CML 및 ALL 환자 또는 소아 Ph+ CML 환자에서, 이 약 투여로 심각한 비혈액학적 이상반응이 발생된 경우, 이 반응이 사라지거나 개선될 때까지는 처치를 보류하여야한다. 이후 적절한 상황이 되면 반응의 증세 및 재발에 따라 감소된 용량으로 처치를 재개할 수 있다.

소아 Ph+ ALL 환자에서, 2등급의 비혈액학적 독성이 발생한 경우 용량조절은 표5.를 참조한다. 간 기능 검사 이상을 제외하고 3 등급 이상의 비혈액학적 이상반응이 발생된 경우, 치료를 중단하고 이상반응이 1등급 이하로 완화되면 감소된 용량으로 투여를 재개하여야 한다. 직접 빌리루빈 수치가 정상 상한치의(ULN) 5배 초과하여 증가한 경우, 수치가 베이스라인 또는 1등급 미만으로 회복될 때까지 처치를 중단하여야 한다. 만약 AST/ALT 수치가 ULN의 15배 초과하여 증가한 경우, 수치가 베이스라인 또는 1등급 미만으로 회복될 때까지 처치를 중단하여야 한다. 위와 같은 간 기능 검사 이상이 반복되는 경우, 이 약물을 재투여한 후 이상반응이 재발하면 이 약의 용량을 줄여야한다.

용량 감소는 아래 표5.와 같이 권고한다.

표5. 소아 환자에서 비혈액학적 이상반응이 발생한 경우 용량 조절

용량(정제, 1일 최대용량)

최초 용량1단계 용량감량2단계 용량감량

1. 2등급의 비혈액학적 독성이 발생한 경우, 증상에 대한 치료에도 불구하고 회복되지 않으면 이 약의 투여 중단을 고려한다. 이상반응이 1등급 이하로 회복되면 시작용량으로 투여를 재개한다. 재발한 이상반응에 대해서는 감소된 용량으로 재개한다. 2. 3등급의 비혈액학적 독성이 발생한 경우, 1등급 이하로 회복될 때까지 이 약을 중단한 후 감소된 용량으로 재개한다. 3. 직접 빌리루빈이 정상상한치의 5배 초과 또는 AST/ALT가 정상상한치의 15배 초과하여 상승한 경우 1등급 미만으로 회복될 때 까지 이 약을 중단하고, 시작용량으로 재개한다. 재발한 이상반응에 대해서는 감소된 용량으로 재개한다.40mg 60mg 70mg 100mg20mg 40mg 60mg 80mg** 20mg 50mg 70mg

**더 낮은 용량의 정제 부재

6. 치료기간

임상연구에서 성인 및 만성기 CML 소아환자에 대한 이 약의 처치는 환자에게서 질병이 진행되거나 불내성이 생길 때까지 지속되었다. 세포유전학적 반응(완전한 세포 유전학적 반응(complete cytogenetic response, CCyR), 주요 분자반응(MMR 및 MR4.5 포함)이 얻어진 후 처치 중단에 대하여 장기간 질병 결과에 대한 효과는 확립되지 않았다.

임상연구에서 Ph+ ALL 소아환자에 대한 이 약의 처치는, 기본 항암화학요법에 추가되어서, 진단 확진 후 최대 2년의 기간까지 지속되었다.

사용상 주의사항

1. 경고

이 약은 임신부에게 투여되었을 때, 태아에게 상해를 일으킬 수도 있다. 비임상 연구에서, 다사티닙의 치료용량을 투여 받은 사람에서 관찰된 것보다 낮은 혈장농도에서 근골격 기형을 포함한 배태자에 대한 독성들이 랫드와 토끼에서 관찰되었다. 임신한 여성에서 이 약으로 수행한 적절하고 통제된 연구는 없다. 이 약으로 치료를 받고 있는 동안 임신가능성이 있는 여성에게 태아에 대한 잠재적 위험성과 임신을 피해야 함을 알려야 한다(‘7. 임부, 수유부 또는 가임여성’ 항 참조).

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약의 주성분 또는 다른 성분들에 과민증 환자

2) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증 (Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안된다.

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 이 약을 투여 받고 있는 환자들이 혈소판 기능을 억제하는 약물 또는 항응고제를 처방 받아야 한다면 주의를 기울여야 한다(‘5. 일반적 주의 2) 출혈’ 항 참조).

2) 이 약은 QTc 연장경험이 있거나 가능성이 있는 환자에게 주의하여 투여되어야 한다. 여기에는 저칼륨혈증 또는 저마그네슘혈증 환자, 선천성 연장 QT 증후군을 가진 환자, 항부정맥약을 복용중인 환자, 또는 QT 연장을 유도할 수 있는 다른 약물을 복용하고 있는 환자, 그리고 축적성 고용량 안트라사이클린 요법을 하고 있는 환자가 포함된다. 저칼륨혈증 또는 저마그네슘혈증은 이 약 투여 전에 교정되어야 한다(‘5. 일반적 주의 4) QT간격 연장’ 항 참조).

3) 간장해: 간기능 손상 환자들과 정상 간기능을 가진 건강한 지원자들에서 다사티닙의 약동학을 비교시, 용량표준화된 약동학 파라미터들이 간기능 손상 환자에서 감소되었다. 간기능 손상환자에서 용량조절은 필요치 않았으나, 다사티닙의 대사는 주로 간에서 이루어지므로, 간기능 손상 환자에게 이 약 투여 시 주의가 요구된다(‘5. 일반적 주의 6) 간장해’ 항 참조).

4) 폐동맥 고혈압: 이 약은 치료 시작 후(1년 이상의 치료를 포함하여) 언제라도 발생할 수 있는 폐동맥 고혈압의 진행 위험을 증가시키기도 한다. 증상은 무호흡증, 피로, 저산소증, 체액저류를 포함한다. 폐동맥 고혈압은 이 약의 복용 중단에 따라 가역적으로 회복될 수 있다. 기저 심폐 질환의 징후와 증상이 있는 환자는 이 약으로 치료 전과 치료 중에 평가하도록 한다. 만약 폐동맥 고혈압이 확진되면, 이 약은 영구 중단되어야 한다.

5) B형 간염바이러스 재활성화

BCR-ABL 티로신 키나아제 억제제를 투여 받은 B형 간염 바이러스의 보균자에서 B형 간염 재활성화가 나타났다. 일부 사례는 급성 간 부전 또는 간 이식이나 치명적인 결과로 이어지는 전격성 간염을 야기하였다.

환자들은 이 약의 치료를 시작하기 전에 B형 간염바이러스(HBV) 감염 검사를 받아야 한다. B형 간염 혈청 검사에서 양성인 환자(활성 상태인 환자 포함)는 치료를 시작하기 전에 B형 간염 치료 전문가와 상담해야 하고 이 약의 치료 중 실시된 HBV 감염 검사에서 양성인 환자 또한 전문가와 상담해야 한다. 이 약의 치료가 요구되는 HBV 보균자는 치료 기간 및 치료 종료 후 수개월 동안 HBV 감염 활성화의 징후 및 증상에 대해 면밀하게 모니터링 되어야 한다.

4. 이상반응

다음의 이상반응은 사용상의 주의사항의 다른 항목에 더욱 자세하게 기술되어 있다.

• 골수억제[용법용량, 5. 일반적 주의]

• 출혈관련반응[5. 일반적 주의]

• 체액저류[5. 일반적 주의]

• QT 연장[5. 일반적 주의]

• 중증의 피부반응[5. 일반적 주의]

• 울혈성 심부전증, 좌심실 기능장애, 심근경색증[5. 일반적 주의]

• 폐동맥 고혈압[3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것]

• 소아환자의 성장과 발달에 미치는 영향[5. 일반적 주의]

1) 임상연구에서의 이상반응

임상연구는 광범위하게 다양한 조건 하에서 수행되므로 약물의 임상연구에서 관찰된 이상반응 발생율은 다른 약물의 임상연구에서의 발생율과 직접적으로 비교될 수 없고 임상연구가 아닌 실제 사용례에서의 발생율을 반영하지 않을 수 있다.

아래 기술된 자료는 단독 요법으로 투여된 모든 용량에 대한 연구에서 이 약에 대한 노출을 반영하고 있으며(n=2809), 새로이 진단받은 만성기 만성골수성백혈병(CML) 성인 환자 324명, 이매티닙에 저항성 또는 불내성을 보이는 만성기 또는 진행된 만성골수성백혈병(CML)이나 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병(Ph+ALL)이 있는 성인 환자 2388명 및 97명의 만성기 만성골수성백혈병(CML) 소아 환자가 포함되었다. 이 약을 투여 받은 성인 환자 2712명에서 치료기간 중앙값은 19.2개월(범위 0-93.2개월) 이었다.

97명의 만성기 CML 소아 환자(새로이 진단받은 환자 51명과 이전 이매티닙 치료에 저항성 또는 불내성을 보인 환자 46명)가 포함된 2개의 비무작위배정 시험에서, 치료기간 중앙값은 51.1개월(범위 1.9-99.6개월)이었다.

새로이 진단받은 만성기 만성골수성백혈병 성인 환자 대상 임상 3상 연구에서, 치료기간의 중앙값은 이 약 (범위 0.03-72.7 개월) 및 이매티닙 (범위 0.3-74.6 개월) 모두 약 60개월이었다. 만성기 만성골수성백혈병(CML) 성인 환자 1618명에 대한 치료기간의 중앙값은 29 개월 (범위 0–92.9개월)이었다. 진행된 만성골수성 백혈병 또는 필라델피아 염색체양성 급성림프구성 백혈병이 있는 1094명이 성인 환자에 대한, 치료기간의 중앙값은 6.2개월(범위 0-93.2개월)이었다. 만성기 만성골수성백혈병이 있는 이매티닙-저항성 환자의 대부분이 이 약의 치료에 순응하였다.

이 약은 투여한 성인 환자의 대다수가 어느 시점에서 이상반응을 경험하였다. 이 약을 투여 받은 성인 환자 2,712명 전체 중에서 520명(19%)이 치료의 중단으로 이어지는 이상반응을 경험하였다.

소아에서의 이 약물에 대한 전반적인 안전성 프로파일은 소아에서 심낭삼출, 흉막삼출, 폐부종 또는 폐고혈압이 보고되지 않은 것을 제외하고는, 제형에 관계없이 성인과 유사하였다. 이 약을 투여 받은 97명의 만성기 CML 소아환자 중, 1명(1%)이 치료의 중단으로 이어지는 이상반응을 경험하였다.

만성기 만성골수성백혈병 성인 환자에 대한 최소 2년 추적관찰 연구에서, 이매티닙-저항성 환자 215명 중 10명에게서 이전에 이매티닙을 투여했을 때와 동일한 3등급 또는 4등급의 비혈액학적 독성이 나타났고, 10명 중 8명은 용량을 감소함으로써 관리되어 이 약의 치료를 계속할 수 있었다.

새로이 진단받은 만성기 만성골수성백혈병(CML) 성인 환자에 대한 약 5년의 중앙 추적 관찰한 임상3상 연구에서 10% 이상 보고된 이상반응을 표 6에 기술하였다. 본 시험에서, 흉막삼출은 이 약을 투여 받은 73명의 환자(28%)에서 보고되었다. 1등급 또는 2등급의 흉막삼출 반응의 발현 중앙시점은 114주(범위 4-299주)였다. 흉막삼출 반응의 3% 미만은 3등급 또는 4등급이었다. 적절한 의학적 관리로, 58명(흉막삼출을 보인 환자의 80%)의 환자는 이 약을 지속 투여할 수 있었다.

표 6. 임상3상 시험에서 새로이 진단받은 만성기 만성골수성백혈병(CML) 성인 환자 중 10%이상에서 보고된 이상반응 (최소 5년 추적관찰)

모든 등급3/4 등급

이상반응다사티닙 (n=258)이매티닙 (n=258)다사티닙 (n=258)이매티닙 (n=258)

환자의 %

체액저류384551

흉막삼출28130

표재성국소적부종14380<1

폐동맥 고혈압5<110

전신부종4700

심낭삼출4110

울혈성심부전/ 심장기능 이상1211<1

폐부종1000

설사222311

근육골격계 통증14170<1

피부발진2141802

두통141100

복통11801

피로1112<10

오심102500

근육통/관절통14180<1

출혈38811

위장관계 출혈2210

기타 출혈46601

구토51200

근육경련5210<1

1 급성심부전, 울혈성 심부전, 심근병, 확장기능부전, 방출분획 감소(ejection fraction decreased), 좌심실부전

2 홍반, 다형홍반(erythema multiforme), 발진, 전신성 발진(rash generalized), 황반성발진(rash macular), 구진성발진(rash popular), 농포성발진(rash pustular), 피부박탈(skin exfoliation), 소수포성발진 rash vesicular)

3 10% 미만으로 발생하나 관찰이 필요한 이상반응

4 결막출혈(conjunctival hemorrhage), 귀출혈(ear hemorrhage), 반상출혈(ecchymosis), 비출혈(epistaxis), 눈출혈(eye hemorrhage), 잇몸출혈(gingival bleeding), 혈종, 혈뇨, 객혈,복강내혈종(intra-abdominal hematoma), 점상출혈(petechiae), 공막출혈(scleral hemorrhage), 자궁출혈(uterine hemorrhage), 질출혈(vaginal hemorrhage)

최소 1년 및 5년간 추적관찰된 새로이 진단받은 만성기 만성골수성백혈병(CML) 성인 환자에 대하여 임상 3상에서의 선택된 이상반응의 누적 비율의 비교를 표 7에 기술하였다.

표 7. 임상3상 시험에서 보고된 선택된 이상반응(새로이 진단받은 만성기 (n=258)

이상 반응최소 1년 추적관찰최소 5년 추적관찰

전체 등급등급 3/4전체 등급등급 3/4

환자의 %

체액저류191385

흉막삼출100283

표적성국소적부종90140

얼굴 부종60100

폐동맥 고혈압1051

전신부종2040

심낭삼출1<141

울혈성심부전/ 심장기능 이상12<121

폐부종<1010

설사17<1221

근육골격계 통증110140

피부발진2110140

두통120140

피로8<111<1

오심80100

근육통/관절통100140

출혈35<181

위장관계 출혈1<121

기타 출혈44060

구토5050

근육경련54050

1 급성 심부전, 울혈성 심부전, 심근병변, 확장기능장애, 방출분획감소(ejection fraction decreased), 좌심실기능부전 포함

2 홍반, 다형홍반, 발진, 전신발진, 황반성 발진, 구진성 발진, 종포성 발진, 박탈성 피부, 소포성 발진을 포함

3 10% 미만으로 발생하나 관찰이 필요한 이상반응

4 결막출혈(conjunctival hemorrhage), 귀출혈(ear hemorrhage), 반상출혈(ecchymosis), 비출혈(epistaxis), 눈출혈(eye hemorrhage), 잇몸출혈(gingival bleeding), 혈종, 혈뇨, 객혈,복강내혈종(intra-abdominal hematoma), 점상출혈(petechiae), 공막출혈(scleral hemorrhage), 자궁출혈(uterine hemorrhage), 질출혈(vaginal hemorrhage)

5 5년 기간의 분석에서 "근육염증"은 "근육경련"으로 재배치함.

이매티닙에 저항성 또는 불내성을 보이는 만성기 만성골수성백혈병(CML) 성인 환자에 대한 임상 3상 용량 최적화 연구에서, 치료의 전체 평균 기간은 약 30개월(범위<1-93개월)이었고, 100mg 1일 1회 용법군의 평균 기간은 37개월(범위 1-91개월) 이었다. 권고초회용량으로 100mg 1일 1회 투여군에서 보고된 선택된 이상 반응에 대한 누적률을 표 8에 기술하였다.

표 8. 임상3상 용량 최적화 시험에서 보고된 선택된 이상반응(이매티닙에 저항성 또는 불내성 만성기 만성골수성백혈병(CML) 1

이상반응최소 2년 추적기간최소 5년 추적기간최소 7년 추적기간

모든등급3/4 등급모든등급3/4 등급모든등급3/4 등급

환자의 %

설사272282282

체액 저류344426487

표재성부종180210220

흉막 삼출182244285

전신부종304040

심낭삼출212131

폐동맥고혈압000021

출혈111111121

위장관계출혈212121

1 권고초회용량으로 100mg 1일 1회 투여군(n=165)에서 보고된 임상3상 용량 최적화 시험결과

진행된 만성골수성백혈병(CML) 및 필라델피아 염색체양성 급성림프구성 성인 백혈병 환자에 대한 임상3상 용량 최적화 시험에서, 가속기 만성골수성백혈병에 대한 치료기간의 중앙값은 14개월(범위 <1-36개월)이었고, 골수성모구성발증기 만성골수성백혈병은 3개월(범위 <1-32개월), 림프구성모구성발증기 만성골수성백혈병은 4개월(<1-22개월) 이었다. 초회권장용량으로 140mg 1일 1회 용량에서 보고된 선택된 이상반응을 표 9에 기술하였다. 70mg 1일 2회 용법도 또한 연구되었다. 70mg 1일 2회 용법은 140mg 1일 1회 용법과 유효성 양상이 유사하였지만, 안전성 양상에서는 덜 선호되었다.

표 9. 임상3상 용량-최적화 연구에서 보고된 선택된 이상반응(진행된 만성골수성백혈병 및 필라델피아양성 급성림프구성백혈병)

이상반응140mg 1일 1회1 N=304

모든등급3/4 등급

환자의 %

설사283

체액저류337

표재성부종15<1

흉막삼출206

전신부종20

울혈성심부전/ 심장기능이상10

심낭삼출221

폐부종11

출혈238

위장관계출혈86

1 권고초회용량으로 140mg 1일 1회를 투여군(n=304)에서 최종2년 추적관찰연구에서 보고된 임상3상 용량 최적화 시험결과

2 심실성기능부전, 심부전, 울혈성 심부전, 심근병변, 울혈성 심근병변, 확장기능부전, 방출분획 감소(ejection fraction decreased), 그리고 심실부전

소아 환자에 대한 약 51.1개월의 중앙 추적 관찰에서 10% 이상 보고된 이상반응을 표 10에 기술하였다.

표 10. 다사티닙을 투여받은 만성기 만성골수성백혈병 소아 환자에서 10% 이상 보고된 이상반응 (n=97)

이상반응모든등급3/4 등급

환자의 %

두통283

구역200

설사210

피부 발진190

구토130

극심한 통증191

복통160

피로100

관절통101

2) 임상연구에서 실험실검사 비정상

골수억제는 모든 환자 모집단에서 공통적으로 보고되었다. 새로이 진단받은 만성기 만성골수성백혈병에서 골수 억제는 이전 이매티닙 치료에 저항성 또는 불내성인 만성기 만성골수성 백혈병 환자보다 낮은 빈도로 보고되었다. 3등급 또는 4등급의 호중구감소증, 혈소판감소증, 그리고 빈혈의 발생빈도는 만성기 만성골수성 백혈병 환자에서보다 진행된 만성골수성 백혈병 환자 또는 필라델피아 양성 급성 림프구성백혈병에서 더 높게 나타났다.

중증의 골수억제를 경험한 환자들은 투여의 일시 중단 또는 용량감소 후 점차 회복되었고, 임상 3상 시험에서 새로이 진단받은 만성기 만성골수성백혈병(CML) 환자 중 2%, 선행 이매티닙 요법에 저항성이나 불내성을 나타낸 5% 환자에서 처치의 영구중단이 있었다. 3등급 또는 4등급의 트랜스아미나제 또는 빌리루빈 상승과 3등급 또는 4등급의 저칼슘혈증, 저칼륨혈증 및 저인산혈증이 모든 단계의 만성골수성백혈병 환자에서 보고되었지만, 골수성 또는 림프구성 모구성 발증기 만성골수성 백혈병 환자 및 필라델피아 양성 급성 림프구성백혈병에서 그 빈도가 더 높게 보고되었다. 트랜스아미나제 또는 빌리루빈 상승은 대개 용량감소 또는 투여 일시 중단으로 관리가 되었다. 일반적으로 감소된 칼슘 수치는 임상적 징후와 관련이 없었다. 3등급 또는 4등급의 저칼슘혈증이 발생된 환자들은 칼슘제제를 경구로 복용할 때 자주 회복되었다.

임상연구에서 새로이 진단받은 만성기 만성골수성백혈병(CML) 환자에서 보고된 실험실 검사치 이상은 표 11에 기술되었다. 생화학적 실험실검사 항목이상을 사유로 이 약의 치료를 중단한 사례는 없었다.

표 11. 임상3상 시험에서 새로이 진단받은 만성기 만성골수성백혈병(CML) 환자에서 CTC 3등급/4등급의 임상검사치 비정상

다사티닙(n=258)이매티닙(n=258)

환자의 (%)

혈액학적 지표

호중구감소증2924

혈소판감소증2214

빈혈139

생화학적 지표

저인산염혈증731

저칼륨혈증03

저칼슘혈증43

SGPT(ALT)상승<12

SGOT(AST) 상승<11

빌리루빈 상승10

크레아티닌 상승1<1

CTC 등급:

호중구감소증 (3등급: 0.5~<1.0 x 10 9 /L, 4등급: 0.5 x 10 9 /L 미만),

혈소판감소증 (3등급: 25~<50 x 10 9 /L, 4등급: 25 x 10 9 /L 미만),

빈혈 (3등급: 65~<80g/L 의 헤모글로빈, 4등급: 65g/L 미만의 헤모글로빈)

크레아티닌 상승 (3등급: 정상상한선의 3배 초과에서 6배까지, 4등급: 정상상한선의 6배 초과)

빌리루빈 상승 (3등급: 정상상한선의 3배 초과에서 10배까지, 4등급: 정상상한선의 10배 초과)

SGPT 또는 SGOT 상승 (3등급: 정상상한선의 5배 초과에서 20배까지, 4등급: 정상상한선의 20배 초과)

저칼슘혈증 (3등급: 7.0 미만~6.0mg/dL, 4등급: 6.0mg/dL 미만)

저인산염혈증 (3등급: 2.0 미만~1.0mg/dL, 4등급: 1.0mg/dL 미만)

저칼륨혈증 (3등급: 3.0 미만~2.5 mmol/L 미만, 4등급 <2.5mmol/L 미만)

성인 임상연구에서 선행 이매티닙 요법에 저항성 또는 불내성을 보이는 만성골수성백혈병(CML) 환자들에서 2년 추적관찰에서 보고된 임상검사치 비정상은 표 12에 기술되어 있다.

표 12. 선행 이매 …

보관·유효기간

보관: 밀폐용기, 15-30℃ 보관, / 유효기간: 제조일로부터 36 개월