타크로벨주5밀리그램(타크로리무스수화물)

건강보험

건강보험 급여 대상 · 상한금액 29,308원 (보험코드 643304631)

효능·효과

1. 신이식

: 동종의 신이식 환자에 대한 거부반응 방지

2. 간이식

: 동종의 간이식 환자에 대한 거부반응 방지

3. 골수이식

- 조직이식 거부반응 방지

- 이식편대숙주질환(graft versus-host disease) 방지

용법·용량

1. 신이식

타크로리무스로서 1회 체중 kg당 0.10 mg을 생리식염주사액 또는 포도당주사액으로 희석하여 24시간에 걸쳐 점적 정맥주사한다. 경구투여가 가능하게 되면 가능한 빨리 경구 투여로 전환한다.

2. 간이식

타크로리무스로서 1회 체중 kg당 0.05 mg을 생리식염주사액 또는 포도당주사액으로 희석하여 4～12시간에 걸쳐 1일 2회 점적 정맥주사한다. 경구투여가 가능하게 되면 가능한 빨리 경구투여로 전환한다.

3. 골수이식

- 골수이식후에 따르는 조직이식 거부반응과 이식편대숙주질환(graft versus-host disease) :

이식 1일전부터 타크로리무스로서 1회 체중 kg당 0.03 mg을 생리식염주사액 또는 포도당 주사액으로 희석하여 24시간에 걸쳐 점적 정맥주사한다. 경구투여가 가능하게 되면 가능한 빨리 경구 투여로 전환한다.

- 이식편대숙주질환 :

발현후에 투여를 개시하는 경우에는, 타크로리무스로서 1회 체중 kg당 0.10 mg을 생리식염주사액 또는 포도당 주사액으로 희석하여 24시간에 걸쳐 점적 정맥주사한다. 경구투여가 가능하게 되면 가능한 빨리 경구투여로 전환한다.

이 약은 환자에 따라 개인차가 있으므로, 혈중농도가 높은 경우의 이상반응, 혈중농도가 낮은 경우의 거부반응 및 이식편대숙주질환 발현을 방지하기 위하여, 환자의 상황에 따라서 혈중농도를 측정하고, 최저혈중약물농도를 참고로 하여 투여량을 조절한다. 특히 이식 직후 혹은 투여 개시 직후는 자주 혈중농도 측정을 한다.

사용상 주의사항

1. 경고

1) 면역억제제의 사용으로 인한 감염에 대한 감수성의 증가와 림프종의 발생 가능성이 있으므로 이 약은 면역억제제의 치료에 대한 경험과 이식 환자의 치료 경험이 있는 의사만이 사용해야 한다. 또한 이 약을 투여 받고 있는 환자는 적절한 실험실과 기타 의료시설 및 의료진을 갖춘 상태에서 관찰되어야 하며 유지요법을 행하는 의사도 환자의 follow-up에 대한 모든 정보를 받아야 한다.

2) 이 약은 신장 혈관계에 대한 혈관수축 효과, 독성 세뇨관병증 및 간질성 신세뇨관 효과로 인해 이식 환자에서 급성 및 만성 신기능 장애를 일으킬 수 있다. 미국 및 유럽에서 실시한 무작위배정 시험에서 각각 이 약을 투여받은 간 이식 환자의 40% 및 36%에서 신독성이 보고되었다(이상반응항 참고). 또한 이식 후 초기에 신독성(급성 신장애)이 나타나며 이는 혈청 크레아티닌 증가, 고칼륨혈증, 요량 감소 및 고요산혈증을 특징으로 보이고 일반적으로 가역적이다. 만성 신장애는 진행성 신기능 장애, 혈액 요소 증가 및 단백뇨를 특징으로 보인다.

신기능 장애가 있는 환자는 타크로리무스의 용량을 조절하기 위해 면밀히 모니터링 되어야 하며 일시적인 감량 또는 중단이 필요할 수 있다. 적극적인 개입이 없는 급성 신장애는 만성 신장애로 진행될 수 있다.

용량 감량 후에도 혈청 크레아티닌이 지속적으로 상승하는 환자에서는 다른 면역억제제로의 변경을 고려해야 한다. 신독성이 있는 것으로 알려진 다른 약물과 타크로리무스를 병용하면 신독성이 강화될 수 있다. 신독성이 있는 것으로 알려진 다른 약물과 타크로리무스의 병용이 필요한 경우, 신기능과 타크로리무스의 혈중 농도를 자주 모니터링하고, 타크로리무스 및/또는 병용 약물의 용량 조절은 시작 시와, 병용 치료 전반에 걸쳐, 또한 병용 약물의 중단 시에도 고려되어야 한다(약물상호작용항 참고).

특히 과도한 신독성을 방지하기 위해 이 약을 시클로스포린과 동시에 사용해서는 안 된다. 이 약과 시클로스포린 사이의 전환 시에는 각 약물을 중단한 후 24 시간 이상 경과 후에 투여를 시작해야 한다. 이 약 또는 시클로스포린의 농도가 상승한 경우 일반적으로 다른 약물의 투여는 더 지연된다.

3) 미국과 유럽에서 실시한 무작위배정 시험에 의하면 경증～중증의 고칼륨혈증이 이 약을 투여받은 신이식 환자에서 31% 보고되었으며, 간이식 환자에서 각각 45%(미국)과 13%(유럽)으로 나타났고, 유럽에서 실시한 무작위배정 시험에 의하면 심장이식 환자에서 8%로 나타났으며, 치료가 필요할 수 있다(이상반응항 참고). 따라서 혈중 칼륨 농도를 자주 측정해야 하며 이 약 투여시 칼륨보존성 이뇨제의 병용은 하지 않아야 한다(상호작용항 참고).

4) 진전, 두통 및 기타 운동기능, 정신상태 및 감각기능의 변화와 같은 신경독성이 2 개의 무작위배정 시험에서 약 55%의 간이식 환자에게 나타났다 (이상반응항 참고). 진전과 두통은 고용량의 타크로리무스 복용과 관련이 있으며 용량 감소에 의해 소실된다. 이 약을 투여 받은 성인과 소아에게서 경련이 나타났다(이상반응항 참고). 혼수와 정신착란 또한 고농도의 타크로리무스에서 발견되었다. 타크로리무스로 치료받는 환자에게서 가역적 후두부 뇌병증 증후군(PRES)과 같은 뇌병증이 보고되었다. PRES의 징후는 두통, 정신상태 변화, 발작, 시각장애와 고혈압을 포함하며, 방사선학적인 방법으로 진단할 수 있다. 만일 PRES가 의심이 된다든가 또는 진단된 경우에는 혈압을 잘 관리해야 하고 면역억제제를 즉시 감량할 필요가 있다. 이 증후군은 면역억제제의 감량 또는 중단에 의해서 증상이 회복되는 특징이 있다.

5) 다른 면역억제제를 복용한 환자와 마찬가지로, 이 약을 투여 받은 환자도 림프종과 기타 다른 악성 종양, 특히 피부에서 암의 발생 가능성이 증가 되었다. 이러한 위험성은 이 약 자체가 가진 위험성이라기 보다는 이 약의 강도와 지속시간에 기인한 것이다. Epstein-Barr Virus(EBV)와 관련된 림프세포증식성 질환(LPD)이 보고되었다. 이 질환의 위험성은 면역억제제 복용시 EBV 감염에 걸릴 위험성이 더 많은 소아나 장기간의 면역억제 치료 후 이 약으로 전환된 환자에게서 더 크다. 면역계의 과다억제로 말미암은 감염에 대한 감수성의 증가 위험성 때문에 이 약은 다른 면역억제제와의 병용시에는 주의하여 사용하도록 한다.

6) 면역이 억제된 환자는 잠복성 바이러스 감염을 포함한 기회 감염의 위험이 높다. 이 약을 투여받는 환자에게서 BK바이러스와 관련된 신증 JC바이러스와 관련된 PML(진행 다초점 백색질 뇌증, Progressive Multifocal Leukoencephalopathy) 및 CMV(거대세포바이러스) 감염이 관찰되었다. 이러한 감염은 이식편 거부를 포함한 중대하고 치명적인 결과를 가져올 수 있다.

7) 이식후 당뇨병

임상시험에서 신이식 또는 간이식 후 이 약을 투여받은 환자에게서 인슐린의존성 이식후 당뇨(Post-Transplant Diabetes Mellitus, PTDM)의 발병이 보고되었다. 이식 전 당뇨의 병력이 없으면서 신이식후 타크로리무스의 일반형 제제(프로그랍 캡슐)을 치료받은 환자의 20%에서 인슐린 의존성 PTDM이 보고되었다. 이식 1년째에 인슐린 의존성은 이러한 PTDM 환자의 15%에서 가역적이었으며 2년째에는 50%의 환자에서 가역적이었다. 흑인과 히스패닉계 신이식 환자들에게서 PTDM이 진행될 위험성이 높았다. 미국 및 유럽의 무작위배정 시험에서 타크로리무스의 일반형 제제(프로그랍 캡슐)로 치료받은 간이식 환자 각각의 18%와 11%에서 인슐린 의존성 PTDM이 보고되었으며, 이식후 1년째에 이러한 미국 및 유럽 환자들 각각의 45%와 31%에서 가역적이었다. 고혈당은 미국과 유럽의 무작위배정 시험에서 간이식 수여자 각각의 47%와 33%에서 타크로리무스의 일반형 제제(프로그랍 캡슐)의 사용과 연관이 있었으며, 치료가 필요할 수 있다.

8) 순수적혈구무형성증(PRCA)이 이 약을 투여받은 환자에게서 보고되었으며 보고된 모든 환자는 Parvovirus B19 감염이나 기저질환 또는 PRCA와 관련된 것으로 알려진 병용약물 투여 등의 PRCA에 대한 위험요소를 가지고 있었음이 보고되었다.

9) 상호작용의 가능성을 가지고 있는 성분 - 특히 강력한 CYP3A4 저해제 (텔라프레비르, 보세프레비르, 리토나비르, 케토코나졸, 보리코나졸, 이트라코나졸, 클래리트로마이신 등) 또는 CYP3A4의 유도제 (리팜핀, 리파부틴 등) – 이 병용되는 경우, 용량을 적절히 조절하여 이 약의 노출 정도를 유지할 수 있도록 이 약의 혈중 농도를 모니터링하여야 한다. 병용 시작 후 초기 몇일 동안 신속하고 빈번한 타크로리무스의 혈중 농도 모니터링이 계속되어야 할 뿐만 아니라 CYP3A4 저해제와의 병용 시 신장기능 및 ECG의 QT 연장, 다른 이상 사례에 대한 모니터링이 강력히 권장된다(상호작용항 참조).

10) 이 약을 투여 받은 소수의 환자에서 아나필락시스가 나타났다. 이러한 반응의 정확한 원인은 알려지지 않았으나 피마자유를 함유한 제제는 소수의 환자에게서 아나필락시스 반응을 일으키는 것으로 알려져 있다. 아나필락시스에 대한 강력한 위험성 때문에 이 약은 이 약 캡슐을 투여할 수 없는 환자에게만 사용해야 한다.

11) 이 약을 투여 받은 환자들은 투여 직후 최소한 30분 이상 계속적으로 관찰되어야 하며 그 후에도 빈번한 관찰이 요구된다. 아나필락시스의 증상이나 징후가 발견되면 즉시 투여를 중지하고 에피네프린을 함유한 수용액(1:1000)이나 산소공급을 실시한다.

12) 앰플 주사제는 용기 절단시 유리파편이 혼입되어, 이상반응을 초래할 수 있으므로 사용시 유리파편 혼입이 최소화 될 수 있도록 신중하게 절단하여 사용하되, 특히 어린이, 노약자 사용시에는 각별히 주의한다.

13) 이 약을 투여 받은 환자에서 위장관천공이 보고되었으나 모든 경우 이식 수술의 합병증이거나 감염, 게실 또는 악성 신생물에 동반되는 증상으로 판단되었다. 위장관천공은 생명을 위협하거나 위중한 상황으로 진행될 수 있는 의학적으로 중요한 증상이므로 위장관천공이 발생한 것으로 의심되는 증상 발현 즉시 수술을 포함한 적절한 처치가 고려되어야 한다.

14) 타크로리무스는 QT 간격을 연장시키거나 Torsades de Pointes를 유발할 수 있다. QT 연장의 위험이 있는 환자들은 주의하여 복용하여야 한다. (선천성 혹은 후천성 QT연장, QT 간격을 연장시키거나 타크로리무스 노출을 증가시키는 것으로 알려진 약물과 병용투여 등)

15) 혈전성미세혈관병증(TMA)(용혈성요독증후군(HUS) 및 혈전성혈소판감소성자색반(TTP) 포함)은 다인성 병인을 가질 수 있다. 이식 환자에서 발생할 수 있는 TMA 의 위험 요소에는, 예를 들어, 중증 감염, 이식편대숙주질환(GVHD), 인간 백혈구 항원(HLA) 불일치, 칼시뉴린 억제제의 사용 및 라파마이신(mTOR) 억제제의 포유동물 표적 등이 포함된다. 이러한 위험 요소는 단독으로 또는 복합적으로 TMA 의 위험에 영향을 줄 수 있다. 타크로리무스와 mTOR 억제제의 병용은 TMA 의 위험에 기여할 수 있다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 이 약 또는 마크로라이드 화합물에 과민반응 환자

2) 폴리옥시에칠렌경화피마자유에 대한 과민성을 나타내는 환자(폴리옥시에칠렌경화피마자유 함유제제에 한함.)

3) 시클로스포린 투여중인 환자(경고 및 상호작용항 참고)

4) 칼륨보존성 이뇨제 투여중인 환자(경고 및 상호작용항 참고)

3. 다음 환자에게는 신중히 투여할 것.

1) 본인 또는 양친, 형제가 기관지천식, 발진, 두드러기 등의 알레르기를 일으키기 쉬운 체질을 가진 환자

2) 약물 과민반응의 병력 환자

3) 간장애 환자(약물대사능이 저하하여 이 약의 혈중농도가 상승할 가능성이 있다.)

4) 신장애 환자(신장애가 악화될 수 있다.)

5) 고령자

6) 감염증 환자(감염증이 악화될 수 있다.)

7) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성( “7. 임부 및 수유부에 대한 투여항” 참고)

4. 이상반응

1) 중대한 이상반응

(1) 쇼크 : 첨가물인 폴리옥시에칠렌경화피마자유에 대한 쇼크 발현이 드물게 보고되어 있으므로 충분히 관찰하여 혈압 강하, 흉부 불쾌감, 호흡곤란 등이 나타났을 경우에는 즉시 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

(2) 심혈관계 : 심근장애(ST-T변화, 심기능 저하, 심내강 확대, 심실벽의 비후 등), 때때로 심부전, 심실 및 상심실성 부정맥, 심근경색, 협심증, 심막액저류, 빈도 불명으로 QT간격 연장 및 Torsades de pointes가 나타날 수 있으므로 이 약을 투여 할 때에는 심전도, 심에코, 흉부X선 검사 및 기타 다른 검사를 통하여 환자의 상태를 신중히 관찰하고 이상이 나타난 경우에는 감량, 투약 중지 등의 적절한 처치를 한다.

(3) 신장 : 때때로 급성신부전과 드물게 신증후군이 나타날 수 있으므로 임상검사(크레아티닌, BUN, 크레아티닌청소율 등)를 자주 행하고 혹은 그 외 다른 방법을 사용하여 환자를 충분히 관찰하고, 이상이 나타난 경우에는 감량, 투여 중지 등의 적절한 처치를 한다.

(4) 혈전성미세혈관병증 : 때때로 용혈성요독증후군, 혈전성혈소판감소성자색반 등의 혈전성미세혈관병증이 나타날 수 있으므로 정기적으로 검사를 하거나 혹은 적절한 다른 방법을 사용하여 환자를 충분히 관찰하고 이상이 나타난 경우에는 감량, 투여 중지 등의 적절한 처치를 한다.

(5) 혈액계 : 때때로 범혈구감소증, 혈소판감소자색반이 나타날 수 있으며 순수적혈구무형성증 (PRCA), 무과립구증 및 용혈성빈혈 (각각, 빈도불명)이 나타날 수 있으므로 정기적으로 검사와 혹은 적절한 다른 방법을 이용하여 충분히 관찰하고 이상이 나타난 경우에는 감량, 투여 중지 등의 적절한 처치를 한다.

(6) 경련 : 때때로 경련이 나타날 수 있으므로 이러한 증상이 나타난 경우에는 감량, 투여 중지 등의 적절한 처치를 한다.

(7) 장폐색증 : 때때로 장폐색증이 나타날 수 있으므로 이러한 증상이 나타난 경우에는 감량, 투여 중지 등의 적절한 처치를 한다.

(8) 감염증 : 세균성, 바이러스성 또는 진균, 원충성 감염증(15%이상)이 나타날 수 있으며 뿐만 아니라 예전에 존재한 감염증도 악화될 수 있다. 전신적, 국소적 감염 모두 발생할 수 있다. 이 약을 포함한 면역억제제로 치료 받은 환자에서 BK바이러스와 관련된 신증, JC바이러스와 관련된 PML, CMV감염이 보고되었다. 시클로스포린 약물군에 비하여 이 약 약물군이 CMV감염증이 발생할 가능성이 적고 이러한 증상이 나타난 경우에는 감량, 투여 중지, 항생물질 투여 등 적절한 처치를 한다.

(9) 림프종 등의 악성종양 : 때때로 Epstein-Barr 바이러스와 관련된 림프증식성 질환 또는 림프종(초기 증상 : 발열, 림프절종대 등)이 나타날 수 있으므로 이러한 증상이 나타난 경우에는 감량, 투여 중지 등의 적절한 처치를 한다. 특히 2세 미만의 수유례, 유아례 또는 항림프구항체의 병용례에서 발현의 가능성이 높다. 또한 과도한 면역억제로 인하여 악성종양의 발현 가능성이 높아지므로 충분히 관찰하여 이상이 확인된 경우에는 감량, 휴약 등의 적절할 처치를 한다.

(10) 중추신경계 : 가역적 후두부 뇌병증 증후군(PRES: posterior reversible encephalopathy syndrome)을 포함한 중추신경계 장애가 일어날 수 있다. 전신경련, 의식장애, 착란, 언어장애 및 시각장애(피질맹을 포함), 반신불수 등이 외국에서 보고 된 적이 있다. 이러한 이상반응이 나타난 경우에는 신경학적 검사, CT, MRI를 이용하여 관찰하고 감량, 투여 중지 등의 적절한 처치를 한다.

(11) 뇌혈관계 : 때때로 뇌경색, 뇌출혈과 같은 뇌혈관장애 등이 일어날 수 있다. 이러한 증상이 나타난 경우에는 감량, 투여중지 등의 적절한 처치를 한다.

(12) 대사 : 때때로 당뇨병 및 당뇨병의 악화, 고혈당(15% 이상)이 발생할 수 있으므로 충분히 관찰하여 이상이 확인된 경우에는 감량, 휴약 등의 적절한 처치를 한다.

(13) 췌장 : 때때로 췌장염이 발생할 수 있으므로 정기적으로 검사를 실시하는 등 충분히 관찰하여 이상이 확인된 경우에는 감량, 휴약 등의 적절할 처치를 한다.

(14) 피부 : 때때로 피부점막안증후군(스티븐스-존슨증후군)이 발생할 수 있으므로 이와 같은 증상이 발생한 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

(15) 호흡기계 : 때때로 호흡곤란, 급성호흡곤란증후군이 발생할 수 있으므로 충분히 관찰하고 이상이 확인된 경우에는 감량, 휴약 등의 적절한 처치를 한다.

2) 기타의 이상반응

다음 이상반응이 나타나는 경우 증상에 따라 감량, 휴약 등의 적절한 처치를 한다.

(1) 신장 : 신장애(BUN상승, 크레아티닌 상승, 크레아티닌 클리어런스 저하, 단백뇨), 때때로 요량감소, 혈뇨, 다뇨, 드물게 빈뇨, 잔뇨감

(2) 대사이상 : 고혈당(다수의 환자에서 발견; 몇몇은 인슐린치료가 필요하였음.), 요당, 고칼륨혈증 혹은 고요산혈증, 저마그네슘혈증, 때때로 산증, 고콜레스테롤혈증, 고인산혈증, 저인산혈증, 고트리글리세라이드혈증, 고염소혈증, 고칼슘혈증, 저칼슘혈증, 저나트륨혈증, 저칼륨혈증, 당뇨

(3) 심혈관계 : 혈압 상승, 때때로 부종, 빈맥, 두근거림, 심전도 이상, 혈압저하 (각각 5～15% 미만), 드물게 서맥

(4) 정신신경계 : 운동실조, 환각, 진전, 때때로 두통, 감각이상, 불안, 섬망, 불면, 저림, 드물게 눈떨림, 사지경직, 마비, 졸음, 의식혼탁, 부위 감각상실, 헛소리, 우울증, 흥분

(5) 소화기계 : 가슴통증, 때때로 장관운동장애, 식욕부진, 설사, 복통, 위궤양, 십이지장궤양, 대장염, 구내염, 구역, 구토, 드물게 하혈, 빈도불명의 위장관 천공

(6) 췌장 : 때때로 아밀라제 상승

(7) 간장 : 때때로 간기능이상(AST상승, ALT상승, Al-P상승, LDH상승, γ-GP상승), 드물게 황달

(8) 혈액계 : 때때로 빈혈, 혈소판 수의 증가 또는 감소, 백혈구감소증, 백혈구증대증, 드물게 림프구감소증

(9) 피부 : 때때로 가려움, 탈모, 홍반, 발진

(10) 기타 : 통증, 발적, 안구통증, 땀과다, 구갈(각각 빈도불명), 세뇨관괴사, 비후성심근장애(특히 소아), 여성형유방, 혈관확장, 인산염의 혈중농도 감소, 때때로 복수, 천식, 발열, 화끈거림, 전신권태감, 월경과다 드물게 근육통, 관절통, 미각이상, 재생불량성 빈혈, 뇌경색, 대장염, 독성표피괴사용해(리엘증후군), 녹내장, 케톤증, 안구진탕증, 조증, 수막염, 거비증, 혈전성정맥염, 혈전증, 혈관염, 인후이물감 등이 보고되었다. 자발보고로 인해 빈도산출이 불가능한 기타 이상반응으로서 통증*, 안구통증, 발적, 땀과다, 구갈, 체온변화느낌, 시신경병증, 발열성호중구감소증이 보고되었다.

* 일부 사례는 사지통증이 칼시뉴린 억제제 유도 통증 증후군(Calcineurin inhibitor induced pain syndrome, CIPS)의 일부로 보고되었고, 이는 주로 양측에 대칭적으로 심한 통증이 하지에서 타고 올라오는 것으로 나타났다.

3) 미국, 영국의 임상시험에서 나타난 이상반응

<간장이식>

가장 빈번히 나타나는 이상반응은 진전, 두통, 설사, 고혈압, 구역 그리고 신기능 장애이다. 이러한 이상반응들은 타크로리무스의 경구투여 혹은 정맥내 투여에 의해 나타나고 용량이 감소하면 반응도 줄어든다. 설사는 때때로 구역이나 구토와 같은 위장관 이상반응과 관련이 있다.

타크로리무스의 일반형 제제를 투약받은 환자에서 고칼륨혈증과 저마그네슘혈증이 나타났다. 고혈당증이 많은 환자에서 보고되었다. 몇 명의 환자의 경우에는 인슐린 치료가 요구될 수 있다(경고항 참조).

이상반응 발현율은 간이식 환자를 대상으로 2개의 무작위배정 비교 시험에서 조사되었는데, 514명은 타크로리무스와 스테로이드를 투여 받았고 515명은 시클로스포린-based regimen을 투여 받았다.

1건 이상의 이상반응이 보고된 환자는 타크로리무스군에서 99.8%였고, 시클로스포린군에서 99.6%였다. 12개월 동안 미국과 유럽에서 임상을 실시하였으며 두 연구는 서로 다른 환자 구성을 가지고 있고 서로 다른 강도의 면역억제제로 투여 받았다. 타크로리무스에서 15% 이상 보고된 이상반응은 <표1>과 같다.

<표1> 간이식 환자에서 15% 이상 보고된 이 …

보관·유효기간

보관: 차광밀봉용기, 실온(1-30℃)보관 / 유효기간: 제조일로부터 24 개월