토리셀주(템시롤리무스)

건강보험

건강보험 급여 대상 · 상한금액 729,996원 (보험코드 648902371)

효능·효과

진행성 신세포암

용법·용량

이 약은 항암 화학 요법 경험이 많은 의사의 감독 하에 투여되어야 한다.

1) 진행성 신세포암

진행성 신세포암에 대한 이 약의 권장용량은 주 1회 25mg을 30~60분에 걸쳐 점적 정맥 주사한다 (희석, 투여 및 폐기 절차에 대해서는 사용상의 주의사항 12. 적용상의 주의 참조).

2) 전처치

매번 이 약을 투여하기 약 30 분전에 디펜히드라민 25 ~ 50mg (또는 이와 유사한 항히스타민제)를 정맥투여한다. (사용상의 주의사항 1. 경고 참조)

이 약의 주입 중 과민반응/주입반응이 발생할 경우, 투여를 중단하여야 한다.

3) 투여 중단/투여 용량 조절

절대호중구수 <1,000/㎣, 혈소판수 <75,000/㎣ 또는 NCI CTCAE grade 3 등급 이상의 이상반응 발현 시 이 약 투여를 일시적으로 중단하여야 한다. 독성이 2등급 이하로 회복되면 주당 15mg 용량까지 주당 5mg씩 감량하여 투여를 재개할 수 있다.

4) 용량 변경 가이드라인

이 약의 투여는 환자에게 이 약 치료를 통한 임상적 효과가 더 이상 없거나, 견딜 수 없는 독성이 나타날 때까지는 계속 지속되어야 한다. 성별 또는 고령에 따른 용량 조절은 필요하지 않다.

간 장애 환자에서의 사용

간 장애가 있는 환자에게 이 약을 사용할 때는 주의하여야 한다. 만약 이 약이 경등도의 간 장애 환자(빌리루빈이 정상 상한치 [ULN, upper limit of normal]의 1~1.5배인 경우 또는 빌리루빈은 정상 상한치 이내 이지만 AST가 정상 상한치를 초과하는 경우)에게 투여되어야만 한다면, 이 약의 용량을 주당 15 mg로 감량해야 한다. 빌리루빈이 정상 상한치의 1.5배를 초과하는 환자는 사망(기저 암의 진행으로 인한 사망 포함) 위험이 증가하기 때문에 이 약을 투여해서는 안 된다 (사용상의 주의사항 중 ‘1. 경고’ 및 ‘2. 다음 환자에는 투여하지 말 것’ 항 참고)

사용상 주의사항

1. 경고

1) 과민반응/주입 반응

홍조, 흉통, 호흡곤란, 저혈압, 무호흡, 의식소실, 과민반응 및 아나필락시스 등을 포함하여 이에 국한되지 않는 과민반응/주입 반응(일부 생명을 위협하고 드물게 치명적인 증상을 포함)이 이 약의 투여와 관련이 있었다. 이러한 반응들은 첫 투여 시 매우 초기에 나타날 수 있으며, 차후의 주입 시에도 나타날 수 있다. 그러므로 주입 초기에 환자를 주의 깊게 모니터링 하여야 하며 적절한 보조적 치료가 가능하여야 한다. 중증의 주입 반응을 나타낸 환자는 모두 이 약의 주입을 중단하고 적절한 의학적 치료를 받아야 한다. 중증 또는 생명을 위협하는 반응이 나타난 환자에게 이 약의 치료를 지속하기 위해서는 그 전에 유익성-위해성 평가가 이루어져야 한다.

시롤리무스는 템시롤리무스의 주요 대사체이다. 따라서 이 약은 시롤리무스에 대한 과민성이 알려진 환자에 주의하여 투여해야 한다.

전처치에도 불구하고 이 약을 점적 정맥 투여 하는 동안 환자에게서 과민반응이 발생할 경우, 투여를 중단하고 환자를 적어도 30~60분 (반응의 중등도에 따름) 동안 관찰하여야 한다. 담당의사의 판단에 따라, 디펜히드라민 등과 같은 H 1 -수용체 길항제 (이전에 투여하지 않은 경우 포함) 그리고/또는 파모티딘정주 20mg, 라니티딘정주 50mg 등과 같은 H 2 -수용체 길항제를 이 약의 점적정맥투여를 재개하기 약 30분전에 투여 후 이 약 투여가 재개될 수 있다. 이후 이 약의 점적 정맥 투여는 더 느린 속도로 재개될 수 있다(최대 60분).

이 약의 점적 정맥 투여 시작 전에 환자에게 H 1 항히스타민제를 투여하는 것이 권장되므로 항히스타민제에 과민성이 있다고 알려진 환자나 다른 의학적 이유로 항히스타민제를 투여할 수 없는 환자에게 이 약을 투여할 때는 주의하여야 한다.

아나필락시스/아나필락시양 반응, 혈관부종, 탈락피부염 및 과민혈관염을 포함한 과민 반응은 시롤리무스의 경구 투여와 관련이 있었다.

2) 간장애

이 약은 1상 용량 증가 시험에서 AST 및 빌리루빈 수치에 따라 정상 또는 다양한 중증도의 간장애 환자, 및 간 이식 환자 110명을 대상으로 평가되었다 (표 1). 이 시험에서, 중등도 및 중증 간장애 환자에서 이상반응 발현률 및 (기저 암의 진행으로 인한 사망 포함) 사망률이 증가되었다 (표 1).

표1. 정상 또는 간기능 장애를 가진 진행성 악성종양 환자들에서의 이상반응

간 기능*템시롤리무스 용량 범위(mg)이상반응 3등급 이상** 환자수 (%)전체 사망*** 환자수 (%)

정상 (25명)25 ~ 17520 (80.0)2 (8.0)

경증 (39명)10 ~ 2532 (82.1)5 (12.8)

중등도 (20명)10 ~ 2519 (95.0)8 (40.0)

중증 (24명)7.5 ~ 1523 (95.8)13 (54.2)

간 이식 (2명)101 (50.0)0 (0)

* 간 기능에 따른 환자군 분류: 정상 - 빌리루빈 및 AST가 정상상한치(ULN) 이하; 경증 - 빌리루빈 ULN의 1~1.5배인 경우 또는 빌리루빈은 ULN 이하 이지만, AST가 ULN을 초과하는 경우; 중등도 - 빌리루빈 ULN의 1.5~3배를 초과하는 경우; 중증 - 빌리루빈 ULN의 3배를 초과하는 경우; 간 이식 – 빌리루빈 및 AST 수치와 관계 없음 ** 이상반응 표준용어(Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 3.0)에 따름 (모든 인과관계 포함). *** 기저 암의 진행 및 이상반응으로 인한 사망 포함.

1상 용량 증가 시험에서 이 약의 안전성 및 약동학 110명의 정상 또는 다양한 중증도의 간장애 환자를 대상으로 평가되었다. 이 약 투여시 베이스라인에서 빌리루빈 수치가 정상 상한치의 1.5배를 초과하는 환자들은 정상 상한치 1.5배 이하의 빌리루빈 수치를 나타내는 환자보다 더 많은 독성을 나타내었다. 베이스라인에서 3등급 이상의 이상반응 및 사망 (진행성 질환으로 인한 사망을 포함)에 대한 전반적 빈도는 베이스라인에서 빌리루빈 수치가 정상 상한치의 1.5배를 초과하는 환자에서 더 높았다.

경등도의 간장애 환자들에게 이 약을 사용할 때는 주의하여야 한다. 템시롤리무스 및 대사체인 시롤리무스의 농도는 AST 또는 빌리루빈 수치가 증가된 환자에서 증가되었다. 이 약 시작 전 및 그 이후 AST 및 빌리루빈 수치에 대한 주기적인 검사가 권고된다.

3) 고혈당증/당 불내성

신세포암 환자에 있어 이 약의 사용은 혈당 수치의 상승과 관련이 있었다. 신세포암 3상 임상시험에서 환자의 26%에서 고혈당증이 이상반응으로 보고되었다. 이로 인해 인슐린 그리고/또는 혈당강하제의 용량을 늘리거나 투여를 시작해야 할 수 있다. 과도한 갈증이나 소변의 용량 또는 빈도가 증가되는 경우 이를 알리도록 환자에게 알려야 한다.

4) 감염

환자의 면역이 억제될 수 있으므로 기회 감염을 포함한 감염의 발생을 주의 깊게 관찰하여야 한다. 이 약을 투여 받은 환자에서 사람폐포자충 폐렴(Pneumocystis jiroveci pneumonia [PJP]) 증례가 보고되었는데, 일부는 치명적인 결과가 수반되었다. 이 환자들 중 다수의 환자가 코르티코스테로이드 또는 다른 면역억제제 또한 투여 받았다. 코르티코스테로이드 또는 다른 면역억제제의 병용이 필요한 환자의 경우, 주폐포자충 폐렴(PJP)의 예방 요법이 고려될 수 있다.

5) 간질성 폐질환

이 약을 매주 투여받은 환자에서 치명적 보고를 포함한 비특이적 간질성 폐렴이 보고되었다. 몇몇 환자들에서 CT 촬영 또는 단순흉부촬영으로 확인된 무증상의 또는 최소 증상의 폐렴이 발견되었다.. 다른 환자들은 호흡곤란, 기침 및 발열 증상이 나타났다. 몇몇 환자는 이 약의 중단 또는 코르티코스테로이드 및/또는 항생제 치료가 요구되었으며, 다른 몇몇 환자는 다른 중재없이 치료를 계속하였다.

이 약의 치료를 시작하기 전에 베이스라인에서 폐 CT 촬영 또는 단순흉부촬영을 통한 방사선학적 검사를 받도록 권장된다. 임상적 호흡기계 증상이 없는 경우라도, 이러한 검사는 주기적으로 수행되어야 한다. 환자들의 임상적 호흡기계 증상의 발생 여부가 면밀하게 추적 조사되어야 한다.

임상적으로 유의한 호흡기계 증상이 발생된 경우, 간질성폐렴과 관련된 증상이 호전되고 방사선학적 검사 결과 상 개선이 있을 때까지 이 약 투여를 중지하는 것이 고려되어야 한다. 감별 진단에서 사람폐포자충 폐렴(PJP)과 같은 기회 감염이 고려되어야 한다. 코르티코스테로이드 및/또는 항생제를 사용하는 경험적인 치료가 고려될 수 있다. 코르티코스테로이드의 사용이 필요한 환자의 경우, 사람폐포자충 폐렴(PJP)의 예방 요법이 고려될 수 있다.

6) 고지질혈증

이 약의 사용은 혈청 트리글리세리드 및 콜레스테롤의 증가와 관련되어 있다. 진행성신세포암 임상시험에서, 환자의 27%에서 고지혈증이 이상반응으로 보고되었다. 이는 지질강하제 투여 시작 또는 용량 증가를 요구할 수 있다. 이 약의 투여 전 및 투여기간 동안 혈청 콜레스테롤 및 트리글리세리드를 측정하여야 한다.

7) 장 천공

이 약을 투여받은 환자들에서 치명적인 장 천공 사례가 보고되었다. 이 환자들에서는 발열, 복통, 대사성 산증, 혈변, 설사, 급성 복통 등이 나타났다. 복통이나 혈변이 새로 나타나거나 악화될 경우 즉시 보고하도록 환자들에게 알려야 한다.

8) 상처 치유 합병증

이 약의 사용은 비정상적 상처 치유와 관련이 있었다. 그러므로 이 약을 수술 전후 기간에 사용할 때에는 주의를 기울여야 한다.

9) 뇌내 출혈

중추신경계 종양 환자(원발성 중추신경계 종양 또는 전이) 및/또는 항응고 치료를 받는 환자는 이 약을 투여 받는 동안 뇌내 출혈(치명적 결과 포함)의 위험이 증가될 수 있다.

10) 신부전

진행된 신세포암 그리고/또는 기존에 신기능 저하가 있는 환자에게 이 약을 투여하였을 때 신부전(치명적 결과 포함)이 관찰된 바 있다.

11) 수니티닙과의 병용투여

이 약과 수니티닙의 병용투여는 용량 제한적 독성을 나타내었다. 이 약을 주 15mg 정맥투여 및 수니티닙 1일 25mg 경구투여 (1 ~ 28일간 투약후 2주간 휴약)한 제 1상 임상시험의 첫 번째 코호트에서 치료받은 3명의 환자 중 2명에서 용량 제한적 독성 (3등급 홍반성 반구진 발진, 입원을 요하는 통풍/연조직염)이 나타났다.

12) 혈소판감소증과 호중구감소증

혈소판감소증을 나타내는 템시롤리무스 치료를 받는 환자들은 코피를 포함하여 출혈 반응의 위험이 증가될 수 있다. Baseline 호중구감소증이 있는 템시롤리무스 치료를 받는 환자들은 열성 호중구감소증이 발생될 위험이 있을 수 있다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약 및 이 약의 대사체 (시롤리무스 포함), 폴리솔베이트 80 또는 이 약의 다른 성분에 과민증 환자.

2) 빌리루빈 수치가 정상 상한치의 1.5배를 초과하는 환자. (1. 경고항 참조)

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 신 장애 환자에 대한 용량 조절은 필요하지 않다. 중증 신 장애 환자에게 이 약을 사용할 때에는 주의하여야 한다.

2) 간 장애 환자에게 이 약을 사용할 때에는 주의하여야 한다.

4. 이상반응

인터페론-알파 단독 투여, 이 약 단독 투여, 이 약과 인터페론-알파의 병용투여에 대한 3상, 3개군, 무작위 배정, 공개 시험에 626명의 환자가 무작위 배정되었다. 총 616명의 환자가 치료를 받았다;. 200명의 환자가 인터페론-알파를 매주 투여 받았고, 이 208명의 환자가 이 약 25mg을 매주 투여 받았으며, 208명의 환자가 이 약과 인터페론-알파를 병용투여 받았다.

신세포암 환자를 대상으로 이 약에 대해 실시한 임상시험에서 관찰된 중대한 이상반응은 과민반응/주입반응(일부 생명을 위협하는 반응 및 드물게 치명적인 반응 포함), 고혈당증/당 불내성, 감염, 간질성 폐 질환(폐간질염), 고지질혈증, 뇌내 출혈, 치명적 결과를 수반한 신부전, 장천공, 심낭 삼출(중재를 요하는 혈역학적으로 유의한 심낭 삼출 포함), 경련, 폐색전 및 상처 치유 합병증이다.

이 약에서 관찰된 가장 흔한 (>30%) 이상반응 (모든 등급)은 빈혈, 오심, 발진 (발진, 소양성 발진, 반구진 발진, 전신 발진, 반점상 발진, 구진상 발진 포함), 식욕부진, 부종 (전신 부종, 얼굴 부종 및 말초 부종 포함) 및 피로였다.

다음 이상반응 빈도표는 신세포암 임상시험에서 이 약 단독투여 환자들에서 보고된 이상반응들을 나열하였다.

이상반응들은 아래의 범주에 따라 구분하였다:

매우 흔하게: 10% 이상

흔하게: 1% 이상 10% 미만

때때로: 0.1% 이상 1% 미만

드물게: 0.01% 이상 0.1% 미만

매우 드물게: 0.01% 미만

신세포암 임상시험에서 발생한 이상반응

기관계빈도이상반응모든 등급 환자수(%)3, 4 등급 환자수(%)

감염매우 흔하게세균 및 바이러스 감염 (감염, 바이러스 감염, 연조직염, 대상포진, 구순포진, 인플루엔자, 단순포진, 세균감염, 기관지염, 농양, 상처 감염, 수술 후 상처 감염 포함)39 (18.8)3 (1.4)

매우 흔하게요로감염 (방광염 포함)21 (10.1)5 (2.4)

흔하게폐렴a16 (7.7)6 (2.9)

흔하게상기도감염13 (6.3)0 (0.0)

흔하게칸디다증 (구강 및 항문 칸디다증 포함) 및 진균 감염/진균성 피부 감염8 (3.8)0 (0.0)

흔하게인두염4 (1.9)0 (0.0)

흔하게비염4 (1.9)0 (0.0)

흔하게부비동염3 (1.4)0 (0.0)

흔하게모낭염3 (1.4)0 (0.0)

때때로후두염1 (0.5)0 (0.0)

때때로패혈증1 (0.5)1 (0.5)

혈액 및 림프계매우 흔하게빈혈82 (39.4)34 (16.3)

매우 흔하게혈소판감소증24 (11.5)3 (1.4)

흔하게호중구감소증12 (5.8)6 (2.9)

흔하게백혈구감소증11 (5.3)1 (0.5)

흔하게림프구감소증11 (5.3)9 (4.3)

면역계흔하게과민 반응/약물 과민반응19 (9.1)1 (0.5)

대사 및 영양매우 흔하게식욕부진66 (31.7)6 (2.9)

매우 흔하게고혈당증48 (23.1)22 (10.6)

매우 흔하게고콜레스테롤혈증42 (20.2)1 (0.5)

매우 흔하게고중성지방혈증42 (20.2)7 (3.4)

흔하게저칼륨혈증19 (9.1)7 (3.4)

흔하게저인산혈증15 (7.2)9 (4.3)

흔하게탈수10 (4.8)5 (2.4)

흔하게저칼슘혈증10 (4.8)2 (1.0)

흔하게당뇨9 (4.3)2 (1.0)

흔하게고지혈증3 (1.4)0 (0.0)

정신계매우 흔하게불면증26 (12.5)1 (0.5)

흔하게불안16 (7.7)0 (0.0)

흔하게우울증8 (3.8)0 (0.0)

신경계매우 흔하게미각이상39 (18.8)0 (0.0)

매우 흔하게두통32 (15.4)1 (0.5)

흔하게어지러움20 (9.6)1 (0.5)

흔하게감각이상10 (4.8)1 (0.5)

흔하게졸음8 (3.8)1 (0.5)

흔하게무미각증2 (1.0)0 (0.0)

흔하게경련2 (1.0)0 (0.0)

때때로뇌내 출혈1 (0.5)1 (0.5)

눈흔하게결막염 (결막염, 누루 이상 포함)10 (4.8)1 (0.5)

심장흔하게심낭삼출2 (1.0)1 (0.5)

혈관흔하게고혈압13 (6.3)3 (1.4)

흔하게정맥 혈전색전증 (심부정맥혈전증 포함)3 (1.4)3 (1.4)

흔하게혈전정맥염2 (1.0)0 (0.0)

호흡기, 흉부 및 종격매우 흔하게기침54 (26.0)1 (0.5)

매우 흔하게호흡곤란a53 (25.5)16 (7.7)

매우 흔하게코피27 (13.0)0 (0.0)

흔하게흉막 삼출8 (3.8)6 (2.9)

흔하게폐 색전증a2 (1.0)1 (0.5)

흔하게간질성 폐질환a *6 (2.9)1 (0.5)

소화기계매우 흔하게오심78 (37.5)5 (2.4)

매우 흔하게설사60 (28.8)3 (1.4)

매우 흔하게구내염44 (21.2)2 (1.0)

매우 흔하게변비43 (20.7)0 (0.0)

매우 흔하게구토42 (20.2)4 (1.9)

매우 흔하게복통31 (14.9)7 (3.4)

흔하게복부 팽창13 (6.3)1 (0.5)

흔하게아프타성 구내염8 (3.8)1 (0.5)

흔하게위장관 출혈(직장, 치질, 입술 및 구강 출혈 포함)7 (3.4)2 (1.0)

흔하게연하곤란5 (2.4)0 (0.0)

흔하게위염2 (1.0)0 (0.0)

흔하게구강 통증3 (1.4)0 (0.0)

흔하게치은염3 (1.4)0 (0.0)

때때로장 천공a1 (0.5)0 (0.0)

피부 및 피하조직매우 흔하게발진 (발진, 소양성 발진, 반구진 발진, 전신 발진, 반점상 발진, 구진상 발진 포함)91 (43.8)10 (4.8)

매우 흔하게소양증 (전신 소양증 포함)40 (19.2)1 (0.5)

매우 흔하게피부 건조21 (10.1)1 (0.5)

흔하게손톱 이상16 (7.7)0 (0.0)

흔하게여드름13 (6.3)0 (0.0)

흔하게탈락성 발진5 (2.4)0 (0.0)

흔하게피부염4 (1.9)0 (0.0)

근골격계 및 결합조직매우 흔하게요통37 (17.8)5 (2.4)

매우 흔하게관절통35 (16.8)2 (1.0)

흔하게근육통13 (6.3)0 (0.0)

신장 및 비뇨기계흔하게신부전a2 (1.0)0 (0.0)

전신 및 투여부위매우 흔하게부종 (전신 부종, 얼굴부종 및 말초 부종 포함)85 (40.9)7 (3.3)

매우 흔하게피로82 (39.4)22 (10.6)

매우 흔하게발열48 (23.1)1 (0.5)

매우 흔하게무력증a41 (19.7)5 (2.4)

매우 흔하게점막염38 (18.3)4 (1.9)

매우 흔하게흉통24 (11.5)1 (0.5)

흔하게통증20 (9.6)5 (2.4)

흔하게오한13 (6.3)0 (0.0)

흔하게상처 치유 부전2 (1.0)0 (0.0)

검사매우 흔하게혈중 크레아티닌 증가26 (12.5)4 (1.9)

흔하게AST 증가19 (9.1)4 (1.9)

흔하게ALT 증가13 (6.3)1 (0.5)

a 1건의 치명적인 증례가 보고되었다. * 간질성 폐질환에는 다음이 포함된다: 간질성 폐질환 (2명), 폐렴a (3명), 폐포염 (1명)

시판 후 및 기타 임상 경험:

기관계빈도이상반응

면역계확인되지 않음*혈관신경성 부종 유형의 반응

피부 및 피하조직확인되지 않음스티븐스-존슨 증후군

근골격계 및 결합조직확인되지 않음횡문근융해

감염드물게사람폐포자충 폐렴(PJP)

*기존의 자료로 평가할 수 없음.

이 약과 ACE 억제제를 병용 투여한 환자 일부에서 혈관신경성 부종 유형의 이상반응이 보고 되었다.사람폐포자충 폐렴(PJP) 증례가 보고되었는데, 일부는 치명적 결과를 수반하였다.

기타 보고된 이상반응은 다음과 같다:

구강궤양, 설염, 습진

5. 일반적 주의

1) 신장애

건강한 피험자에게 [ 14 C]-표지 이 약 25mg을 정맥투여 후, 총 방사성 탄소의 신장 배설은 투여된 용량의 4.6% 였다. 신장 배설은 부 배설 경로이며, 신장을 통한 이 약의 배설은 낮다. 따라서 신장애가 약물 노출에 현저하게 영향을 미칠 것으로 예상되지 않으며, 신 장애 환자에서 이 약의 용량조절은 필요하지 않다.

다양한 신 장애 환자를 대상으로 한 임상시험은 수행되지 않았다.

이 약은 혈액투석환자를 대상으로 연구되지 않았다.

2) 간장애

이 약은 주로 간을 통해 소실된다.

3) 안지오텐신 (ACE) 억제제 및/또는 칼슘채널차단제와의 병용 사용

이 약과 ACE 억제제(예, 라미프릴) 및/또는 칼슘채널차단제(예, 암로디핀)를 병용투여 받은 환자에서 혈관 부종(투여 시작 후 2개월 이후에 나타나는 지연 …

보관·유효기간

보관: 밀봉용기, 차광냉장보관(2~8℃) / 유효기간: 제조일로부터 48 개월