볼리브리스정5밀리그램(암브리센탄)

건강보험

건강보험 급여 대상 · 상한금액 49,349원 (보험코드 650002310)

효능·효과

WHO 기능분류 II, III 단계에 해당하는 폐동맥 고혈압 (WHO Group 1) 환자에서 운동능력개선 및 임상적 악화의 지연

용법·용량

이 약은 폐동맥 고혈압 환자에 대한 치료경험이 있는 의사에 의해 치료를 시작하고 모니터링 하며, 투여 용량은 환자의 증상, 내약성 등에 따라 적절히 조절하여야 한다.

1. 성인

초기용량으로 1일 1회 5mg을 식사와 관계없이 투여하며, 5mg에 내약성이 있는 경우 1일 1회 10mg으로 증량을 고려할 수 있다.

이 약은 식사와 관계없이 투여할 수 있다. 이 약은 쪼개거나 부수거나 씹어서는 안된다.

간장애 환자

간장애 환자에서 이 약의 노출이 증가할 수 있으므로, 중증의 간장애 환자 또는 간 아미노전이효소(ALT, AST)가 정상치상한의 3배를 초과한 환자는 이 약을 투여해서는 안 된다.

신장애 환자

경증 및 중등증의 신장애 환자의 경우 용량조절이 필요하지 않다. 중증의 신장애 환자에게 이 약을 투여한 임상경험은 없다.

고령자

65세 이상의 고령자에 대한 용량조절은 필요하지 않다.

소아 및 청소년

18세 미만의 소아 및 청소년에 대한 안전성 및 유효성이 확립되어 있지 않으므로 투여가 권장되지 않는다.

2. 치료의 중단

약물 중단에 따른 이상반응 및 폐동맥고혈압 악화가 나타나지 않는다는 충분한 임상적 자료는 없다.

사용상 주의사항

1. 경고

1) 배태자 독성

이 약을 임부에 투여 시 심각한 선천성 결함을 야기할 수 있으며, 이러한 결과는 동물에게 투여했을 때 동일하게 관찰되었다. 그러므로, 이 약의 투여시작 전에 반드시 임신은 배제되어야 한다. 임신 가능성이 있는 여성의 경우 이 약의 치료 중 및 치료중단 이후 1개월까지는 신뢰할 만한 피임법을 사용하여 임신을 방지하여야 하며 매달 임신검사를 실시해야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 임부 또는 임신 가능성이 있는 여성

2) 수유부

3) 중증의 간장애 환자(간경변을 동반 혹은 비동반한 간장애)

4) 아미노전이효소(AST 와/또는 ALT) 수치가 기저치에서 정상치상한의 3배를 초과한 환자

5) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응을 보이는 환자

6) 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자

7) 대두유에 과민하거나 알레르기 병력이 있는 환자

8) 콩 또는 땅콩에 과민증이 있는 환자

9) 2차 폐동맥 고혈압을 동반 또는 동반하지 않는 특발성 폐섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis; IPF) 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 간장애 환자

2) 신장애 환자

3) 빈혈 환자

4) 고령자

4. 이상반응

1) 안전성 프로파일 요약

12주간의 위약-대조 임상시험에서 관찰된 약물이상반응을 기관계 및 빈도별로 아래 표1에 제시하였다. 또한 일반적인 약물감시 자료도 포함되었다.

말초부종, 체액저류 및 두통(부비동 두통, 편두통 포함)은 이 약 치료군에서 관찰된 가장 흔한 약물이상반응이었다. 이러한 약물이상반응은 고용량(10mg)에서 더 높은 발생률을 나타냈으며, 말초부종은 단기 임상시험에서 65세 이상 환자에서 더 중증으로 나타나는 경향이었다.

2) 약물이상반응

발생 빈도는 다음과 같이 정의 한다; 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100, <1/10), 흔하지 않게(≥1/1000, <1/100), 드물게(≥1/10,000, <1/1000), 매우 드물게(<1/10,000) 및 빈도불명(현재 이용 가능한 자료를 통해 추정할 수 없음). 용량-의존적인 약물이상반응의 경우, 이 약의 용량이 높을수록 더 높은 발생 빈도를 나타냈다. 연구 기간의 다양함, 사전에 동반한 질환 및 기저상태에서의 환자의 특성 등 다른 요인은 발생 빈도에 영향을 주지 않았다. 임상시험에서의 경험을 근거로 설정된 약물이상반응의 발생 빈도는 실제 임상에서 발생하는 약물이상반응의 발생 빈도를 반영하지 않을 수 있다. 각 발생 빈도 군 내에서, 약물이상반응은 중증도가 감소하는 순서로 제시하였다.

혈액 및 림프계 장애

- 빈혈(헤모글로빈 감소, 적혈구용적율 감소): 흔하게

면역계 장애

- 과민반응(예를 들어, 혈관부종, 발진, 가려움증): 흔하지 않게

신경계 장애

- 두통(부비동 두통, 편두통 포함): 매우 흔하게 1

- 어지러움: 흔하게 2

눈 장애

- 흐린시력, 시각장애: 빈도불명 3

심장 장애

- 심부전: 흔하게 4

- 두근거림: 흔하게

혈관 장애

- 저혈압: 흔하게 2

- 홍조: 흔하게

- 실신: 흔하지 않게 2

호흡, 흉부 및 종격 장애

- 비출혈: 흔하게 2

- 호흡곤란: 흔하게 2,5

- 상기도(예를 들어, 비강, 부비동) 충혈, 부비동염, 비인두염, 비염: 흔하게 6

위장관계 장애

- 구역, 구토, 설사: 흔하게 2

- 복통: 흔하게

- 변비: 흔하게

간담도 장애

- 간손상: 흔하지 않게 2,7

- 자가면역간염: 흔하지 않게 2,7

- 간 전이효소 증가: 흔하게 2

전신 장애 및 투여부위 반응

- 말초부종, 체액저류: 매우 흔하게

- 흉통/불편함: 흔하게

- 무력증: 흔하게 2

- 피로: 흔하게 2

1 두통의 발생 빈도는 이 약 10mg에서 더 높게 나타났다.

2 일반적인 약물 감시 자료 및 위약-대조 임상시험 경험에 근거한 발생 빈도

3 일반적인 약물 감시 자료

4 심부전으로 보고된 사례 중 대부분이 체액 저류와 관련 있었음. 일반적인 약물 감시 자료 및 위약-대조 임상시험 자료의 통계 모델링에 근거한 발생 빈도

5 병인이 불명확한 호흡곤란 악화 사례가 이 약 치료 시작 직후에 보고되었음

6 비충혈의 발생률은 이 약 치료 중 용량 의존적이었음

7 자가면역간염의 악화를 포함한 자가면역간염 사례 및 간손상이 이 약 치료 중 보고되었음.

3) 국내 시판 후 조사 결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 293명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 52.22% (153/293명, 390건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

발현 빈도기관계명인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 0.68%(2/293명, 2건)인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 3.41%(10/293명, 10건)

흔하게 (1~10% 미만)전신 장애 및 투여 부위 병태안면 부종

흔하지 않게 (0.1~1% 미만)호흡기, 흉곽 및 종격 장애폐동맥 고혈압폐동맥 고혈압

전신 장애 및 투여 부위 병태전신 부종, 얼굴 종창

위장관 장애위 식도 역류 질환

생식계 및 유방 장애과다 월경 출혈

5. 일반적 주의

1) 간기능

① 간 아미노전이 효소 증가: 엔도텔린 수용체 길항제 치료는 주로 혈청 아미노전이효소(AST 또는 ALT)의 수치상승으로 나타나는 용량-의존적인 간손상과 연관 되어있으나, 때때로 비정상적 간기능(빌리루빈 상승)을 동반한다. 아미노전이효소가 정상치상한의 3배를 초과하여 상승하고(>3 × ULN) 총 빌리루빈이 정상치상한의 2배를 초과하여 상승한다면, 이는 심각한 간손상의 잠재적 위험에 대한 지표가 된다.

이 약의 모든 임상시험에서 간기능검사는 면밀하게 모니터링되었다. 이 약으로 치료한 모든 환자(N=483)에서 12주째에 아미노전이효소 수치가 정상치상한의 3배를 초과하여 상승한 환자는 0.8%이었으며, 8배를 초과하여 상승한 환자는 0.2%이었다. 위약군으로 치료한 환자에서 12주째에 아미노전이효소 수치가 정상치상한의 3배를 초과하여 상승한 환자는 2.3%이었으며, 8배를 초과하여 상승한 환자는 0.0%이었다. 이 약으로 치료한 환자에서 1년째에 아미노전이효소 수치가 정상치상한의 3배를 초과하여 상승한 환자는 2.8%이었으며, 8배를 초과하여 상승한 환자는 0.5%이었다. 아미노전이효소 수치가 정상치상한의 3배를 초과하여 상승했던 한 경우에는 빌리루빈 수치가 정상치상한의 2배를 초과한 상승과 동반되었다.

이 약의 투여시작 전에 간효소 수치를 측정하여야 하며, 임상적으로 필요 시 주기적으로(예를 들어, 매달) 간 기능 검사가 권장된다. 만약 아미노전이효소가 정상치상한의 3배를 초과하고 5배 이하인 경우라면 다시 측정하여야 한다. 만약 다시 측정된 수치가 정상치상한의 3배를 초과하고 5배 이하인 것으로 확인된다면, 1일 용량을 감량하거나 투여를 중단하고 효소수치가 정상치상한의 3배 미만으로 낮아질 때까지 매 2주마다 모니터링을 계속해야 한다. 만약 아미노전이효소가 정상치상한의 5배를 초과하고 8배 이하인 경우라면, 투여를 중단하고 효소수치가 정상치상한의 3배 미만으로 낮아질 때까지 모니터링을 계속해야 한다. 그 이후 아미노전이효소 수치를 더 자주 측정하면서 이 약의 투여를 다시 시작할 수 있다. 만약 아미노전이효소 수치가 정상치상한의 8배를 초과하여 상승한다면, 치료를 중단해야 하며 이 약을 재투약 해서는 안된다.

이 약의 치료시작 시점에서 아미노전이효소 수치가 정상치상한의 3배를 초과하여 상승한 환자의 경우, 간 손상 모니터링은 더욱 어려울 수 있으므로, 이 약의 투여를 권장하지 않는다. 만약 아미노전이효소 상승이 간손상의 임상 증상(식욕부진, 구역, 구토, 발열, 권태감, 피로, 우상복부 불쾌감, 소양 또는 황달)과 동반되거나 또는 빌리루빈 수치가 정상치상한의 2배를 초과하여 상승하는 현상과 동반된다면, 이 약의 치료를 중단하여야 한다. 이런 경우에 이 약을 재투약한 경험은 없다.

간 손상 또는 황달의 임상 증상이 없는 환자의 경우 아미노전이효소 수치가 정상범위로 회복된 후 이 약의 재투여가 고려될 수 있다. 임상적으로 유의한 우심부전, 기저 간질환, 약물투여로 인해 아미노전이효소 증가된 적이 있거나, 또는 아미노전이효소를 상승시키는 약물을 복용하고 있는 환자는 이 약으로 인한 아미노전이효소 상승의 위험이 증가될 수 있다.

② 간 손상 및 자가면역간염: 폐동맥고혈압환자에서 간손상 및 자가면역간염을 동반하는 경우가 보고되고 있고, 특발성 폐동맥고혈압환자에서 질환의 진행과의 관련성은 명확하지 않지만 자가 항체가 발견된다는 보고가 있다. 또한 이 약과의 관계는 불분명하지만, 기존의 자가면역간염의 악화를 포함한 자가면역간염 및 간 손상이 이 약 투여 중에 보고되었다. 따라서, 이 약을 단독투여하거나 간 손상이 알려진 약물과 병용 투여할 때는 이 약과 이들 약물과의 상가작용이 알려져 있지 않으므로 간 손상의 징후를 주의깊게 모니터링 해야 한다. 폐동맥 고혈압 환자에서의 자가면역간염은 이 약 투여 전부터 계속해서 관리되어야 한다. 만약 간염의 징후 또는 증상이 나타나거나, 또는 기존의 자가면역간염의 악화가 발생하면 이 약 투여를 중단해야 한다.

③ 다른 엔도텔린 수용체 길항제는 아미노전이효소(AST, ALT) 상승, 간독성 및 간부전 사례와 관련이 있었다. 이 약 투여 시작 후 간장애가 발생한 환자에서, 간 손상의 원인은 충분히 평가되어야 한다. 간 아미노전이효소 수치가 정상상한치의 5배를 초과하여 상승하거나 (>5 × ULN), 정상치상한의 2배를 초과한 빌리루빈 수치 상승을(>2 × ULN) 동반하여 상승하는 경우, 또는 간 기능 장애의 징후 또는 증상을 동반하여 상승하고 다른 원인은 확인되지 않는 경우 이 약의 투여를 중단한다.

④ 기존에 간장애가 있는 환자에서 이 약의 약물동태학에 대한 영향은 평가되어 있지 않다. In vitro 와 in vivo 실험에서 이 약은 대사와 담즙에 의해 소실되는 유의한 증거가 있기 때문에, 간장애는 이 약의 약물동태학에 유의한 영향을 나타낼 수 있다. 중증의 간장애 환자에게 이 약을 투여하지 말아야 하고, 중등증의 간장애 환자에게 이 약을 투여하는 것은 권장되지 않는다. 경증 간기능 장애가 있던 환자에게는 이 약의 감량이 필요할 수 있으며, 주의하여 사용해야 한다.

2) 혈액학적 변화

헤모글로빈 농도와 적혈구 용적율 감소는 이 약을 포함한 엔도텔린 수용체 길항제의 투여시 나타났으며 빈혈(수혈을 필요로 하는 경우 포함)을 초래한 경우가 있었다. 임상 시험에서 이런 감소는 이 약 치료를 시작한 초기 몇 주 내 관찰되었으며 그 이후 일반적으로 안정화 되었다. 12주 위약-대조 시험에서 이 약을 투여받은 환자들에게서 치료시작 직전부터 치료 종료 시까지 헤모글로빈의 평균 감소치는 0.8g/dL 이었다. 주요 3상 임상시험(ARIES-1, ARIES-2)의 장기간 공개라벨 연장 시험에서 최대 4년간의 이 약 투여 기간 동안 헤모글로빈의 농도 감소가 지속되었다(기저치로부터의 평균 감소 범위: 0.9~1.2g/dL).

헤모글로빈의 현저한 감소(치료시작 직전보다 15%를 초과하여 감소해 정상치하한 미만으로 감소하는 경우) 는, 위약을 투여받은 환자의 4%에서 관찰된 것에 비해, 이 약을 투여받은 모든 환자의 7% (10mg을 투여받은 환자의 10%) 에서 관찰되었다. 헤모글로빈 감소의 원인은 알려져 있지 않으나, 출혈이나 용혈에 의한 것으로 보이지는 않는다.

이 약의 투여시작 전, 투여 시작 1개월 후, 그 후로 주기적으로 헤모글로빈을 측정할 것이 권장된다. 임상적으로 유의한 빈혈을 지닌 환자는 이 약의 투여가 권장되지 않는다. 만약 약물투여 중 임상적으로 유의한 헤모글로빈 감소가 관찰되고 다른 원인이 없다면, 치료중단을 고려해야 한다.

3) 체액저류

이 약을 포함한 엔도텔린 수용체 길항제의 투여시 말초부종이 관찰되었다. 말초부종은 엔도텔린 수용체 길항제들의 알려진 계열 영향이며 또한 폐동맥고혈압의 임상적 결과이고 폐동맥고혈압의 악화이기도 하다. 위약-대조 시험에서, 위약에 비해 이 약 5mg 또는 10mg 을 투여받은 환자에서 말초 부종 발생이 증가되었다. 대부분 부종의 정도는 경증-중등증 이었고, 고령의 환자에서 더 높은 빈도 및 중증도로 발생하였다.

이 약의 투여 시작 후 수주내에 체액 저류가 발생했다는 시판 후 보고가 있었으며, 이뇨제 투여, 체액 조절, 일부의 경우 비대상성 심부전 치료를 위한 입원을 필요로 하였다. 기존의 체액 과부하 환자의 경우에는, 이 약 투여 전에 체액이 임상적으로 적절하게 조절되어야 한다.

만약 체중 증가와 상관없이 임상적으로 유의한 체액 저류가 발생하였다면, 이 약 또는 내재된 심부전과 같은 그 원인을 판단하고, 특별한 치료 또는 이 약의 투여 중단이 필요한지 결정하기 위하여 추가적인 평가를 수행하여야 한다.

4) 폐정맥 폐쇄증

엔도텔린 수용체 길항제와 같은 혈관확장제의 치료를 시작하고 급성 폐부종이 발생한 환자의 경우, 폐정맥 폐쇄증의 가능성을 고려해야 한다. 폐정맥 폐쇄증이 확인되면 이 약의 투여는 중단해야 한다.

5) 신장애 환자

이 약의 약물동태학에 대한 신장애의 영향은 크레아티닌 청소율 20~150mL/min 범위의 폐동맥고혈압환자에서 약물동태학 연구를 통해 조사되었다. 이 약의 노출에 있어서 경증 또는 중등증 신부전의 유의한 영향은 없었다. 따라서, 경증 또는 중등증 신장애 환자에게 이 약의 용량조절은 필요하지 않다. 중증 신장애 환자에 대한 이 약의 노출에 관한 정보는 없다.

이 약 소실에 대한 혈액투석의 영향은 조사되어 있지 않다.

6) 특발성 폐섬유증에 대한 유익성 부족 및 입원 증가

이 약은 특발성 폐섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis; IPF)의 치료제로 허가되지 않았으며, 2차 폐동맥 고혈압을 동반 또는 동반하지 않는 IPF 환자에게 사용해서는 안 된다.

참고로, 특발성 폐섬유증 환자 492명(이 약 투여군 329명, 위약군 163명)을 대상으로 한 연구 결과, 특발성 폐섬유증 진행(호흡기 관련 입원 포함) 또는 사망이 이 약 투여군에서 90건, 위약군에서 28건 발생하였으며, 위약군에 비해 이 약 투여군에서 호흡기 관련 입원, 사망 및 호흡 기능 감소 등이 더 높게 보고되었다.

7) 이 약은 운전 및 기계 조작 능력에 영향을 미칠 수 있다. 운전 및 기계 조작 시, 환자의 임상 상태 및 이 약의 이상반응(저혈압, 어지러움, 무력증, 피로 등)이 나타날 수 있다.

8) 이 약은 알레르기 반응을 일으킬 수 있는 아조 염료 알루라레드 AC 알루미늄레이크(E129)를 포함한다.

6. 상호작용

사람의 간 조직을 이용한 연구에서 이 약은 CYP3A4, CYP2C19와 uridine 5'-diphosphate glucuronosyltransferase (UGTs) 1A9S, 2B7S, 1A3S에 의해 대사된다는 것이 밝혀졌다. 이 약은 글루쿠론산화(glucuronidation)에 의해 주로 대사되고, 산화적 대사에 의해 적은 부분 대사된다. 또한, 산화적 대사는 주로 CYP3A, 적은 부분이 CYP2C19에 의해 대사된다. 비임상시험 결과, 이 약은 임상적으로 유의한 농도에서 다른 약물의 Phase I 산화적 대사 또는 Phase II 글루쿠론산화 대사에 영향을 미칠 가능성은 낮은 것으로 나타났다. 이 약의 CYP3A4 활성 유도 가능성을 알아보기 위하여 건강한 지원자들을 대상으로 이 약 투여 후 urinary 6β-hydroxycortisol을 측정한 결과, 이 약에 의한 urinary 6β-hydroxycortisol의 증가는 관찰되지 않았다. In vitro 시험에서 이 약은 유기 음이온 수송 단백질(Organic Anion Transport Protein, OATP)의 기질이라는 것이 제시되었으며, 또한 이 약은 P-gp 의 억제제가 아니라 기질임을 보여주었다.

1) 사이클로스포린 A

이 약과 사이클로스포린 A를 병용투여할 때는 주의하여 사용해야 한다. 건강한 지원자에서 사이클로스포린A(P-pg 및 OATP 저해제)와의 병용투여시 정상상태(steady state)에서 이 약의 AUC가 2배, Cmax가 1.5배로 증가하였으며, 따라서 사이클로스포린 A와 병용투여시 이 약의 용량은 5mg 1일 1회 투여로 제한되어야 한다. 이 약은 사이클로스포린 A의 노출에 유의한 영향을 미치지 않았다.

2) 케토코나졸 (CYP3A4의 강력 억제제)의 정상상태 투여는 이 약에의 노출에 임상적으로 유의한 증가를 나타내지 않았다.

3) 건강한 지원자에서 리팜피신 (OATP 억제제이고 CYP3A 및 2C19의 강력 유도제이자 P-gp 및 UGTs의 유도제)과 병용 투여했을 때, 최초 투여 후 이 약에의 노출이 일시적으로(약 2배) 증가했다. 그러나 제7일째에는 리팜피신의 정상상태 투여가 이 약에의 노출에 임상적으로 연관된 영향을 미치지 않았다. 리팜피신과 병용 투여 시, 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다. 이 약 치료중인 환자에게 리팜피신 치료 시작 시 면밀히 모니터링 한다.

4) 폐동맥 고혈압 환자에 대한 임상시험에서, 오메프라졸(CYP2C19의 억제제)과 병용 투여했을 때, 이 약의 약동학에 유의한 영향을 미치지 않았다.

5) 건강한 지원자에서 포스포디에스테라제 억제제인 실데나필 또는 타다라필 (둘 다 CYP3A4의 기질) 중 하나와 병용 투여했을 때, 포스포디에스테라제 억제제 또는 이 약의 약동학에 유의한 영향을 미치지 않았다.

6) 건강한 지원자들을 대상으로 한 임상시험에서, 이 약 10mg 투여 시 항정상태에서 복합 경구용 피임제의 구성 성분인 에티닐에스트라디올 및 노르에틴드론 단회 투여의 약동학에 유의한 영향을 미치지 않았다. 이러한 약동학 시험에 근거했을 때, 이 약은 에스트로겐- 또는 프로게스테론-기반 피임제에의 노출에 유의한 영향을 미칠 것으로 예측되지 않는다.

7) 건강한 지원자를 대상으로 한 임상시험에서, 이 약은 와파린의 정상상태에서의 약동학 및 항응고 활성에 영향을 미치지 않았다. 또한 와파린은 이 약의 약동학에 임상적으로 유의한 영 …

보관·유효기간

보관: 기밀용기, 실온(1∼30℃) 보관 / 유효기간: 제조일로부터 60 개월