오렌시아주250밀리그램(아바타셉트)

건강보험

건강보험 급여 대상 · 상한금액 320,579원 (보험코드 658700481)

효능·효과

1. 성인 류마티스 관절염

중등증 ~ 중증의 활동성 류마티스 관절염을 가진 성인 환자

2. 소아 특발성 관절염

중등증 ~ 중증의 활동성 류마티스 관절염을 가진 6세 이상의 소아 환자

용법·용량

1. 성인 류마티스 관절염

오렌시아는 표 1에 제시한 체중 범위별 투여량을 참고하여 30분간 정맥내 주입으로 투여해야한다. 첫 투여 이후에, 오렌시아는 첫 주입 이후 2주 및 4주 후, 그리고 그 이후에는 매 4주마다 투여해야 한다. 오렌시아는 단독치료제로 사용하거나 또는 TNF 길항제를 제외한 DMARDs와 병용으로 투여할 수 있다.

소아 특발성 관절염 환자에는, 각 환자의 체중을 기준으로 계산 용량을 사용한다.

표 1. 오렌시아 용량

환자 체중용량바이알 개수a

< 60 kg500 mg2

60 내지 100 kg750 mg3

> 100 kg1 g4

a 각 바이알에는 아바타셉트 250mg이 들어있다.

2. 소아 특발성 관절염

75 kg 미만의 체중인 6 내지 17세의 소아 특발성 관절염 환자에의 오렌시아의 권장용량은 매 투여시 환자의 체중을 기초로 10 mg/kg을 투여한다. 75 kg 이상의 체중인 소아 환자에게는 성인의 권장 용량을 따라 오렌시아를 투여해야하며, 최고 1000 mg을 초과하지 않는다. 오렌시아는 30분간의 정맥 주입으로 투여해야한다. 첫 투여 이후에, 오렌시아는 첫 투여후 2주 및 4주 후에 투여하고 그 이후 매 4주마다 투여한다. 오렌시아는 단독요법 또는 메토트렉세이트 (MTX)와 병용하여 사용할 수 있다.

사용상 주의사항

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

이 약은 주성분(아바타셉트)이나 또는 이외의 구성 성분에 과민반응을 나타내는 것으로 알려진 환자에게 투여해서는 안 된다.

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) Tumor Necrosis Factor (TNF) 저해제와 병용 투여

성인 류마티스 관절염 환자에서의 위약 대조 임상시험 결과 이 약과 TNF 저해제를 동시에 투여한 시험대상자들에서 TNF 저해제만 투여받은 환자들에 비하여 감염(TNF 저해제 병용 63% : TNF 저해제 단독 43%) 및 중증 감염(TNF 저해제 병용 4.4% : TNF 저해제 단독 0.8%) 발생이 더 많았다. 또한 이 임상시험에서 이 약과 TNF 저해제와의 병용 투여 시 이 약 단독 투여에 비해 현저한 효력 증가를 입증하는 데에 실패하였다. 그러므로 아바타셉트와 TNF 저해제와의 병용 투여는 권장되지 않는다. TNF 저해제 치료에서 아바타셉트 치료로 전환하는 동안에는 환자들에게 감염 증상이 나타나지 않는지 면밀하게 관찰해야 한다.

2) 과민반응

이 약에 대한 류마티스 관절염 시험대상자 4,149명의 이중 눈가림 및 연장 공개라벨 임상시험 결과 아나필락시스와 아나필락시양 반응은 드물었으나(<0.1%) 치명적일 수 있다. 아나필락시스와 아나필락시양 반응은 첫 점적주입 이후 발생할 수 있다. 이 약의 시판 후 조사에서 이 약으로 첫 점적주입 이후 치명적인 아나필락시스가 한 건 보고되었다. 아나필락시스 또는 다른 심각한 알레르기 반응이 발생할 경우 아바타셉트의 정맥 또는 피하 투여는 적절한 치료법으로의 변경과 함께 신속히 중단되어야 하고 아바타셉트의 사용은 영구적으로 중단되어야 한다.

그 외 이 약으로 점적주입 후 24시간 이내에 발생하는 저혈압, 두드러기와 호흡곤란과 같은 약물 과민반응과 관련된 반응은 흔하지 않게(<1%) 발생하였다. 임상시험에서 이 약으로 치료 받은 소아 특발성 관절염 시험대상자 190명 중 한 례의 약물 과민반응(0.5%)이 나타났다. 약물 과민반응이 나타날 경우 이에 대한 적절한 의학적 처치 방법이 즉시 사용될 수 있어야 한다.

3) 감염

아바타셉트를 투여받은 환자에서 패혈증과 폐렴을 포함하여 중증의 감염증이 보고되었다. 이러한 감염증의 일부는 치명적이었다. 대부분의 이러한 중증 감염증은 그 기저질환 뿐만 아니라, 감염이 발생되기 쉬운 면역억제치료를 병행하는 환자들에게서 발생하였다. 아바타셉트를 다음의 환자에게 사용하고자 할 때에는 특히 주의를 기울여야한다.

● 재발성 감염 병력 환자

● 감염이 발생되기 쉬운 기저 상태

● 만성, 지연성 혹은 국소 감염.

아바타셉트를 투여하는 중에 새로운 감염이 발생하는 환자는 면밀하게 관찰해야 한다. 만일 환자에게 중증의 감염이 발생할 경우에는 아바타셉트 투여를 중단해야 한다. TNF 저해제와 아바타셉트를 병용 투여하는 환자에서 중증 감염 발생률이 높았다.

아바타셉트를 포함하여, 면역조절 치료를 개시하기 이전에 환자들은 투베르쿨린 피부 반응 검사로 결핵 잠복 감염 검사를 해야 한다. 아바타셉트를 결핵 반응 양성 환자에게 투여한 경험은 없으며, 잠복기 결핵 환자에서 아바타셉트의 안전성은 밝혀지지 않았다. 결핵 선별검사에서 양성을 나타낸 환자는 아바타셉트로 치료를 수행하기 전에 표준 치료법으로 치료를 받아야 한다.

항 류마티스 치료는 B형 간염 재활성화와 관련이 있다. 그러므로 아바타셉트로 치료를 시작하기 전에 공인된 가이드라인에 따라서 간염 바이러스 검사를 수행해야 한다. 간염에 양성을 나타낸 환자들은 아바타셉트의 임상시험에서 제외되었다.

4) 예방접종

생백신은 아바타셉트와 동시에 또는 아바타셉트 투여 중단 후 3개월 이내에 투여해서는 안 된다. 아바타셉트를 투여받는 환자에게 생백신을 투여했을 때 감염의 2차 전염에 관한 자료는 없다. 작용 기전을 고려했을 때, 아바타셉트는 일부 예방접종의 효력을 무디게 할 수 있다.

폐렴구균 백신에 대한 아바타셉트의 영향을 분석하기 위해 23가 폐렴구균 백신을 건강한 시험대상자 80명 및 류마티스 관절염 시험대상자 112명에게 투여한 결과 이 약을 투여한 건강한 시험대상자의 경우 오렌시아를 투여 하지 않은 대조군과 비교했을 때 항체 역가가 2배 이상 상승한 시험대상자의 비율에는 유의성 있는 차이가 없었으나 이 약 투여 2주 후 예방접종을 실시한 시험대상자가 일반적으로 낮은 평균 역가를 보였다. 류마티스 관절염 시험대상자의 경우 폐렴구균 예방접종 후 오렌시아를 피하 투여한 시험대상자 중 기저치에서 방어 항체가 있었던 시험대상자의 42.4%(28/66), 기저치에서 방어 항체가 없었던 시험대상자의 73.9%(34/46)에서 항체 역가가 최소 2배 이상 상승하는 면역 반응을 보였다.

소아 특발성 관절염 환자는 아바타셉트 치료를 시작하기 전에 현행 예방접종 가이드라인에 따라서 모든 예방접종에 대한 최신 정보를 얻을 것을 권장한다.

5) 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 환자에서의 투여

아바타셉트를 투여받은 성인 만성 폐쇄성 폐질환 환자는 위약에 비교하여 만성 폐쇄성 폐질환의 악화, 기침, 건성 수포음 및 호흡곤란을 비롯한 이상사례가 더 자주 나타났다. 류마티스 관절염과 만성 폐쇄성 폐질환 환자에서의 아바타셉트의 사용은 주의를 기울여야 하고, 환자들의 호흡기계 상태가 악화되지 않는지를 면밀히 관찰하여야 한다.

6) 면역억제

T세포가 세포 면역 반응을 매개하기 때문에, 아바타셉트를 포함한 T세포 활성을 저해하는 약물들은 감염과 악성종양에 대한 숙주 방어 기작에 영향을 미칠 가능성이 존재한다. 성인 류마티스 관절염 환자를 대상으로 하는 임상시험에서 아바타셉트 투여군 시험대상자는 위약 투여 시험대상자에 비하여 높은 빈도의 감염 발생이 관찰되었다. 악성 종양의 발생과 진행에 대한 아바타셉트 치료의 영향은 완전히 밝혀지지 않았다. 아바타셉트를 투여한 환자에서 비흑색종 피부암이 보고되었다. 특히 피부암의 위험 요소를 가진 환자에게는 정기적인 피부 검진을 권장한다.

3. 약물이상반응

1) 이 약을 투여한 성인 류마티스 관절염 시험대상자에 대한 임상 연구 경험

여기에 서술된 자료는 위약 대조 임상시험에서 활동성 류마티스 관절염 환자에 대해 이 약을 투여했을 때의 노출을 나타낸다(이 약 투여 1,955명, 위약 989명).

본 임상 연구에서는 6개월(이 약 투여 258명, 위약 133명) 또는 1년(이 약 투여 1,697명, 위약 856명)의 이중 눈가림, 위약 대조 기간을 두었다. 이 환자들 중 일부는 TNF 저해제와 같은 생물학적 DMARDs 치료를 병행하였다(이 약 투여와 생물학적 DMARDs 병용 204명, 위약과 생물학적 DMARDs 병용 134명).

류마티스 관절염 임상시험에서 시험대상자의 대부분은 이 약 투여와 함께 한 개 이상의 다음 약물을 병용 투여하였다.

- MTX, NSAIDs, 코르티코스테로이드, TNF 저해제, 아자티오프린, 클로로퀸, 금, 히드록시클로로퀸, 레프루노미드, 설파살라진 및 아나킨라

가장 중증의 이상사례는 중증 감염 및 악성종양이었다.

가장 빈번하게 보고된 이상사례는(이 약 투여 환자의 10% 이상에서 발생) 두통이었다.

임상적 개입(이 약 투여 중지 또는 중단)을 초래한 가장 빈번한 이상사례는 감염으로 인한 것이었다. 투여 일시 중지를 초래한 감염은 상기도 감염(1.0%), 기관지염(0.7%), 대상포진(0.7%) 순이었다. 치료를 중단하게 한 이상사례는 폐렴(0.2%), 국소 감염(0.2%) 그리고 기관지염(0.1%) 순이었다.

① 감염

위약 대조 임상시험에서 감염은 이 약 투여 시험대상자의 54% 및 위약 투여 시험대상자의 48%에서 보고되었다. 가장 빈번하게 보고된 감염은(시험대상자의 5 - 13%) 상기도 감염, 비인두염, 부비동염, 요로감염, 인플루엔자 및 기관지염이었다. 위약 투여 시험대상자에 비하여 이 약 투여 시험대상자에게서 높은 빈도(0.5% 이상)로 나타난 감염 중 전체 시험대상자의 5% 미만에서 발생한 감염은 비염, 단순포진 그리고 폐렴이었다.

이 약 투여 시험대상자의 3.0% 및 위약 투여 시험대상자의 1.9%에서 심각한 감염이 보고되었으며 이 중 이 약 투여 시험대상자에서 가장 흔하게 발생한 것은 폐렴, 연조직염, 요로 감염, 기관지염, 게실염 및 급성 신우신염이었다.

11,584 환자-년 노출 동안 4,149명의 시험대상자가 이 약을 투여받은 이중 눈가림 및 연장 공개라벨 임상시험에서 심각한 감염의 발생률은 100환자-년 당 2.87이었고 연간으로 환산한 발생률은 변화가 없었다.

② 악성종양

위약 대조 임상시험에서(이 약 투여 1,955명 - 투여 기간의 중앙값 12개월), 악성종양의 전반적인 발생 빈도는 이 약 투여 및 위약 투여 시험대상자에서 유사하였다(각각 1.3% 및 1.1%). 하지만, 위약 투여 시험대상자에 비하여(0명) 이 약을 투여한 시험대상자에서 더 많은 폐암 증례(4명, 0.2%)가 관찰되었다.

11,932 환자-년(5년 이상 아바타셉트로 치료 받은 1,000명 이상 중)동안 4,149명의 시험대상자에게 이 약을 투여한 이중 눈가림 시험 및 연장 공개라벨 임상시험에서 악성종양 발생률은 100환자-년 당 1.42였고 연간으로 환산한 발생률은 변화가 없었다. 100환자-년 당 발생률은 비흑색종 피부암은 0.73, 고형 악성종양은 0.59, 혈액학적 악성종양은 0.13이었다. 가장 빈번하게 보고되는 암은 폐암(100환자-년 당 0.15)이었고, 가장 흔한 혈액학적 악성종양은 림프종(100환자-년 당 0.07)이었다.

공개 연장시험을 포함한 이중 눈가림 시험에서 주요 암종(비흑색종 피부암, 고형암, 혈액학적 악성종양) 또는 개별적 종양에 대해서 이중 눈가림기에 비해 전체 기간의 악성종양의 발생률이 증가하지 않았다. 임상시험의 오픈라벨 기간 동안 보고된 악성종양의 종류와 형태는 이중 눈가림기에 보고된 것과 유사하였다. 임상시험 동안 관찰된 악성종양의 발생률은 나이와 성별이 일치하는 류마티스 관절염 인구에서 예상되는 것과 일치하였다.

아바타셉트를 투여한 류마티스 관절염 시험대상자들은 Surveillance, Epidemiology 및 End Results(SEER, 미국 암 관련 통계 프로그램) Database를 근거로 한 나이와 성별이 일치하는 일반인 집단에 비해 림프종 발생률이 약 2.49배 정도 높았다. 류마티스 관절염 환자, 특히 상당히 활동성인 질환인 경우 림프종 발생에 대해 고위험군이다.

아바타셉트를 투여한 류마티스 관절염 시험대상자에게 발생한 기타 악성종양에는 피부, 유방, 방광, 자궁경부, 대장, 자궁내막, 위, 혈액, 흑색종, 골수형성 이상 증후군, 난소암, 전립선암, 신장암, 갑상선암 및 자궁암 등이 포함되었다.

사람에서 악성종양 발생에 대한 아바타셉트의 잠재적인 역할은 아직 알려져 있지 않다.

③ 주입과 관련된 반응 및 과민반응

활동성 류마티스 관절염으로 진단된 18세 이상의 환자에 대한 임상연구들에서 약물 주입 관련 급성 반응(주입 시작 후 1시간 이내에 보고된)은 위약군의 시험대상자보다 이 약 투여 시험대상자에서 더욱 흔하게 나타났다(이 약 투여군 9%, 위약군 6%). 가장 빈번하게 보고된(1-2%) 반응은 어지러움, 두통, 고혈압이었다.

저혈압과, 혈압 감소, 혈압 증가, 호흡곤란과 같은 심폐 증상 및 기타 오심, 홍조, 두드러기, 기침, 과민증, 소양증, 발진, 천명을 포함한 증상을 포함하여, 약물 주입 관련 급성 반응은 이 약 투여군의 0.1% 초과, 1% 이하의 시험대상자에서 보고되었다. 대부분의 이와 같은 반응은 경증이거나 중등도였다. 이 약 투여 시험대상자 중 1% 미만이 주입 관련 급성 반응으로 임상시험을 중단하였다. 대조군 임상시험에서, 주입 관련 급성 반응으로 시험 치료를 중단한 시험대상자는 위약 투여군에서는 2명이었으나 이 약 투여군에서는 6명이었다.

임상시험에서 이 약을 투여한 시험대상자 2,688명 중 두 건의 아나필락시스 또는 아나필락시양 반응이 나타났다. 저혈압, 두드러기, 호흡부전과 같이 약물 과민증과 잠재적으로 관련이 있는 기타 반응은 이 약을 투여한 시험대상자 중 각각 0.9% 미만에서 발생하였으며 전반적으로 이 약 주입 24시간 이내에 발생하였다. 과민반응이 나타날 경우 치료를 위한 적절한 의학적 처치 방법이 즉시 사용될 수 있어야 한다.

④ 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 환자에서 약물이상반응

활동성 류마티스 관절염으로 진단된 18세 이상의 시험대상자에 대한 임상 연구의 일부로서, 이 약을 투여한 37명의 COPD 시험대상자 및 위약을 투여한 17명의 COPD 시험대상자가 포함되었다. 이 약을 투여한 COPD 시험대상자는 위약을 투여받은 시험대상자보다 더 빈번하게 약물이상반응이 나타났다(각각 97% 대 88%). 이 약을 투여한 시험대상자가 위약 투여 시험대상자보다 호흡 이상이 더 빈번하게 발생했다(각각 43% 대 24%). 이것은 COPD 악화, 기침, 건성 수포음과 호흡곤란을 포함한다. 위약을 투여한 COPD 시험대상자보다 이 약을 투여한 COPD 시험대상자에서 더 높은 비율로 COPD 악화(37명의 시험대상자 중에 3명[8%])와 폐렴(37명의 시험대상자 중 1명[3%])을 포함하여 중증의 약물이상반응이 나타났다(27% 대 6%).

⑤ 기타 이상사례

위약 대조 류마티스 관절염 임상시험에서 이 약을 투여한 시험대상자들 가운데 3% 이상에서 발생했으며 이 약 투여군에서 최소 1% 이상 빈번히 발생한 이상사례를 다음의 표 1에 요약하였다.

표 1. 위약 대조 류마티스 관절염 임상시험에서 이 약을 투여한 시험대상자들 가운데 3% 이상에서 발생했으며 이 약 투여군에서 최소 1% 이상 빈번히 발생한 이상사례

이상사례이 약 (n=1,955)a(%)위약 (n=989)b(%)

두통1813

비인두염129

어지러움97

기침87

요통76

고혈압74

소화불량64

요로감염65

발진43

팔다리 통증32

a 생물학적 DMARDs 요법을 병용한 시험대상자 204명 포함(아달리무맙, 아나킨라, 에타너셉트 또는 인플릭시맵)

b 생물학적 DMARDs 요법을 병용한 시험대상자 134명 포함(아달리무맙, 아나킨라, 에타너셉트 또는 인플릭시맵)

위약 대조 류마티스 관절염에 대한 임상시험 중 3% 이상의 시험대상자에서 발생되었으며 이 약을 투여한 시험대상자에서 위약보다 좀 더 빈번하게 발생하였으나 그 차이는 1% 미만인 이상사례는 설사(이 약 투여군 3.7%, 위약군 3.3%)와 피로(이 약 투여군 3.5%, 위약군 3.2%)이다.

‘2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’ 또는 위의 이상사례에 언급되지 않은 이상사례로서 시험대상자에게서 3% 미만으로 발생하고 이 약을 투여한 시험대상자에서 위약보다 0.2% 초과로 좀 더 많이 발생한 기타 빈번하지 않은 이상사례는 아래와 같다.

- 감염 : 하기도 감염(기관지염 포함), 단순포진, 상기도 감염(기관염 포함), 비염, 치아 감염, 감염성 피부 궤양, 손발톱진균증

- 양성, 악성, 정의되지 않은(낭종, 용종 포함) 종양 : 기저세포암종

- 혈액, 림프계 질환 : 백혈병, 혈소판감소증

- 정신과 질환 : 우울증, 불안

- 신경계 질환 : 감각이상

- 안과 질환 : 결막염, 시력 감퇴

- 귀와 내이 질환 : 어지럼증

- 심장 질환 : 심계항진, 빈맥, 서맥

- 혈관 질환 : 홍조, 저혈압, 안면홍조

- 위장관 질환 : 복통, 설사, 오심, 위염, 입궤양형성, 아프타구내염

- 피부와 피하조직 질환 : 탈모, 피부건조, 다한증, 홍반, 잦은 멍, 발진(알레르기성 피부염 포함)

- 근골격, 연결조직과 뼈 질환 : 관절통

- 생식계, 유방 질환 : 무월경, 월경과다

- 일반적 질환과 주사 부위 상태 : 무력증, 인플루엔자 유사 증상, 피로

- 기타 : 혈압 상승, 혈압 증가, 체중 증가

의학적으로 관련이 있는 것으로 판단되나 이 약 투여 시험대상자와 위약 투여 시험대상자간의 발생빈도 차이가 0.2% 미만인 이상사례는 수면 장애(불면증 포함)와 간 기능 검사이상(간 효소 상승 포함)이다.

⑥ 면역원성

이약을 2년까지 투여한 류마티스 관절염 환자에서 아바타셉트에 대한 항체를 ELISA법으로 평가한 결과 1,993명의 환자 중 34명(1.7%)에서 아바타셉트에 대한 결합 항체가 생성되었다.

아바타셉트의 작용 부위인 CTLA-4에 결합 활성이 확인된 검체에서 세포를 기반으로 한 luciferase reporter assay로 중화 항체의 존재를 평가한 결과 9명의 평가 가능한 환자 중 6명(67%)이 중화 항체를 갖고 있었다.

아바타셉트의 간섭을 배제하기 위하여 이 약 투여를 56일 이상 중단한 154명을 하위 분 석한 결과 9명(5.8%)의 환자에게서 아바타셉트에 대한 항체가 생겼다.

항체 생성과 임상 반응 또는 약물이상반응과의 상관관계는 관찰되지 않았다.

2) 오렌시아를 피하 투여한 성인 류마티스 관절염 시험대상자에 대한 임상 연구 경험

① 주사부위 반응

성인 류마티스 관절염 환자 중 메토트렉세이트를 기본 약물로 치료 받았으나 메토트렉세이트에 불충분한 반응을 경험한 1,457명의 시험대상자를 대상으로 한 이 약과 오렌시아 피하 투여 시 유효성과 안전성을 비교하는 무작위배정, 이중 눈가림, 이중 위약, 비열등성 시험 결과, 주사 부위 반응의 전반적인 빈도는 이 약 투여군과 오렌시아 피하 투여군(정맥 투여 위약군)에서 각각 2.5%(18/721)와 2.6%(19/736)였다. 모든 주사 부위 반응(혈종, 소양증, 홍반 포함)은 심한 정도에 따라 경증(83%)에서 중증(17%)이었고, 약물 중단이 필요하지 않았다.

② 면역원성

메토트렉세이트를 기본 약물로 치료 받았으나 메토트렉세이트에 불충분한 반응을 경험한 성인 류마티스 관절염 시험대상자에서 이 약과 오렌시아 피하 투여의 면역원성을 비교한 결과, 아바타셉트에 대한 면역원성의 전반적인 빈도는 이 약 투여군과 오렌시아 피하 투여군에서 각각 2.3%(16/710)와 1.1%(8/725)였다. 이 비율은 이전의 경험과 일치하였으며 약물동력학, 안전성 또는 유효성에 대한 영향과 면역원성은 상관관계가 없었다.

③ 이 약의 부하 용량 없이 오렌시아 피하 투여를 단독 투여하였을 때의 면역원성 및 안전성

이전에 아바타셉트나 다른 CTLA4Ig을 투여받은 적이 없는 100명의 류마티스 관절염 시험대상자를 대상으로 이 약의 부하 용량 없이 단독으로 오렌시아를 피하 투여한 임상시험에서 메토트렉세이트 병용 또는 오렌시아 피하 투여 단독군에서 4개월 후 아바타셉 …

보관·유효기간

보관: 밀봉용기, 냉장보관(2∼8℃), 차광보관을 위해 원포장을 유지할 것. / 유효기간: 제조일로부터 36 개월