보트리엔트정400밀리그램(파조파닙염산염)

건강보험

건강보험 급여 대상 · 상한금액 41,232원 (보험코드 653602810)

효능·효과

● 진행성 신세포암

● 이전에 화학요법을 투여 받은 진행성 연조직육종

(지방 육종 또는 위장관기질 종양 환자에서 이 약의 유효성 및 안전성은 입증되지 않았다.)

용법·용량

1. 권장용량

이 약은 성인에게 1일 1회 800mg을 경구투여한다.

이 약은 공복상태(최소 식전 1시간 또는 식후 2시간)에서 복용하며, 복용 시 잘게 부수거나 자르지 않고 그대로 삼켜 복용하여야 한다.

2. 용량조절

1) 신세포암: 최초의 용량감소는 400mg으로 하며, 추가적인 감량 또는 증량은 개개인에서의 내약성에 근거하여 200mg의 용량단위로 한다. 이 약의 복용량은 800mg을 초과해서는 안된다.

연조직육종: 감량 또는 증량은 개개인에서의 내약성에 근거하여 200mg의 용량단위로 한다. 이 약의 복용량은 800mg을 초과해서는 안된다.

2) 간장애 환자: 간장애 환자에 대한 권장용량은 다양한 정도의 간기능 장애를 가진 환자들을 대상으로 한 이 약의 약물동태학 연구를 근거로 한다. 경증 또는 중등증 간장애 환자들에 대한 이 약의 투여는 주의깊게 이루어져야 하며, 면밀하게 모니터링 되어야 한다. 경증의 간장애 환자(정상 빌리루빈 수치 및 모든 등급의 ALT 상승 또는 ALT수치와 관계없는 정상치상한의 1.5배까지의 빌리루빈 상승(직접빌리루빈 35% 초과 상승)으로 정의)는 이 약을 1일 1회 800mg 초기 투여할 것이 권장된다. 중등증의 간장애 환자 (ALT수치와 관계없는 정상치상한의 1.5배 초과에서 3배까지의 빌리루빈 상승으로 정의)에서 이 약은 1일 1회 200mg 의 감량된 용량이 권장된다. 중증간장애 환자 (ALT 수치에 관계없이, 총 빌리루빈이 정상치상한(ULN)의 3배를 초과하여 상승으로 정의) 를 대상으로 한 임상 자료는 없다. 따라서 이러한 환자들에게 이 약은 권장되지 않는다(사용상의 주의사항 ‘1. 경고’, ‘3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’ 및 ‘5. 일반적 주의 1) 간독성’ 항 참조).

사용상 주의사항

1. 경고

1) 이 약은 임부에 투여했을 때 태아에게 해를 끼칠 수 있다. 혈관신생은 배태자 발달의 중요한 요소로, 이 약의 투여로 인해 혈관신생이 저해되면 생식기계 이상반응을 유발할 것으로 예측된다. 랫드 및 토끼를 대상으로 한 비임상 시험에서, 이 약은 기형, 배태자 독성 및 유산을 유발하는 것으로 나타났다. 임신한 랫드에 기관형성기 동안 파조파닙 ≥3 mg/kg/day(AUC에 근거하여 사람 임상 노출의 약 0.1배) 용량을 투여시, 심혈관 기형, 뼈형성 지연을 포함한 최기형 작용, 태자 체중 감소, 착상 전/후 배자치사가 관찰되었다.토끼에서는 ≥30 mg/kg/day (AUC에 근거하여 사람 임상 노출의 약 0.007배) 용량에서 모체 독성(체중 감소, 먹이 섭취량 감소, 유산)이 관찰되었으며, ≥100 mg/kg/day (AUC에 근거하여 사람 임상 노출의 약 0.02배) 용량에서 심각한 모체 체중 감소, 100%의 한배 새끼 소실이 관찰되었고, ≥3 mg/kg/day 용량에서 태자 무게가 감소하였다.임부를 대상으로 한 충분하고 적절하게 평가된 임상시험은 없다. 만약 이 약을 임신 중에 투여하거나 환자가 이 약을 복용하는 중에 임신하였다면, 환자에게 태아에 대한 잠재적 위험성을 알려야 한다. 가임 여성은 이 약 투여 중에는 적절한 피임법을 사용하고 임신을 피하도록 한다.

2) 이 약의 임상시험에서 중증의 치명적인 간독성이 보고되었다. 따라서 간기능을 모니터링하고, 필요시 이 약의 일시적인 투여중지, 감량, 중단이 권장된다. ALT 수치에 관계없이, 총 빌리루빈이 정상치상한(ULN)의 3배를 초과하여 상승한 중증의 간장애 환자에서 이 약의 안전성은 확립되지 않았다. 따라서 중증의 간장애 환자들에게 이 약의 치료는 권장되지 않는다(‘용법용량’, ‘3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’ 및 ‘5. 일반적 주의 1) 간독성’ 항 참조).

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

이 약의 주성분이나 부형제에 대해 과민증이 있는 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 간장애 환자: 간장애 환자에서 파조파닙의 안전성과 약동학은 충분히 확립되지 않았다. 이 약의 임상시험에는 총 빌리루빈이 정상치상한(ULN)의 1.5배 이하이고, AST 및 ALT가 정상치상한의 2배 이하인 환자가 포함되었다. 간장애 환자를 대상으로 진행중인 임상약리시험의 중간분석 결과, 중등증의 간장애 환자에서의 최대내약용량은 1일 200mg이었다. 중증의 간장애 환자를 대상으로 한 임상 자료는 없다.

2) QT 간격 연장경험이 있거나 가능성이 있는 환자

4. 이상반응

1) 신세포암

이 약의 안전성이 단일요법 임상시험에서의 977명 환자(신세포암 환자 586명 포함)를 대상으로 평가되었다. 신세포암 환자에서 가장 빈번하게 보고된 이상반응(환자들 중 20%이상에서 발생)은 설사, 고혈압, 모발 변색, 오심, 식욕부진 및 구토였다.

이 약의 잠재적인 중대한 이상반응에는 간독성, QT 연장과 Torsade de pointes, 출혈, 동맥 혈전증, 위장관 천공 및 위장관루, 고혈압, 갑상선기능 저하증 등이 포함된다.

무작위 배정, 이중맹검, 위약대조 다기관 임상시험에서 신세포암 환자들을 대상으로 이 약의 안전성 및 유효성이 평가되었다. 국소 진행 및/또는 전이성 신세포암 환자들은 이 약 800mg 1일 1회 투약군(n=290)과 위약군(n=145) 에 무작위 배정되었다. 이 약을 투여 받은 환자들의 투여기간 중앙값은 7.4개월(범위 0 - 23개월), 위약군의 투여기간 중앙값은 3.8개월(범위 0 - 22개월)이었다. 이 약을 투여받은 환자들의 42%가 투여의 일시중지를 필요로 했으며, 36%가 용량을 감량하였다.

표1은 이 약을 투여 받은 환자들의 10% 이상에서 나타난 가장 흔한 이상반응을 보여준다.

표1. 이 약을 투여 받은 환자들의 10% 이상에서 나타난 이상반응

이상반응 NCI-CTCAE v3시험약위약

(N=290)(N=145)

모든 등급3 등급4 등급모든 등급3 등급4 등급

%%%%%%

설사523<19<10

고혈압404010<10

모발 변색38<10300

오심26<10900

식욕부진222010<10

구토212<1820

피로1920811

무력증1430800

복통1120100

두통1000500

위약군에 비해 이 약 투여군에서 더 흔하게 관찰되었으며 환자의 10% 미만에서 나타난 다른 이상반응은 다음과 같다. : 탈모(8%), 흉통(5%), 미각이상(8%), 소화불량(5%), 안면부종(1%), 수족 증후군(6%), 단백뇨(9%), 발진(8%), 피부 탈색(3%), 체중감소(9%), 발성장애(4%).또한 심기능장애(예, 박출률 감소, 울혈성 심부전), 허혈성 뇌졸중, 위장관 천공 및 위장관루가 흔하지 않게 관찰되었으며, 위장관 출혈, 정맥혈전색전증, 간 기능 이상, 고빌리루빈혈증 및 흉통이 흔하게 관찰되었고, 서맥(무증상, 이상반응 보고가 아닌 심박수 측정[분당 60회 미만]을 근거로 한 빈도. 파조파닙 안전성 데이터베이스 평가를 근거로 할 때, 증상이 있는 서맥은 드물게 확인되었다. ), ALT 상승 및 AST 상승이 매우 흔하게 관찰되었다(5. 일반적 주의 참조).

호중구감소증, 혈소판감소증, 수족증후군(손-발바닥 홍반성감각이상증후군)은 동아시아계에서 더 빈번하게 관찰되었다.

표2는 신세포암 임상시험(VEG105192)에서 위약군에 비해 더 흔하게 나타났으며 이 약을 투여 받은 환자의 15% 이상에서 나타난 가장 흔한 임상검사치 이상을 보여준다.

표2. 위약군에 비해 더 흔하게 나타났으며 이 약을 투여 받은 환자의 15% 이상에서 나타난 가장 흔한 임상검사치 이상(VEG105192)

파라미터 NCI-CTCAE v3시험약위약

(N=290)(N=145)

모든 등급3 등급4 등급모든 등급3 등급4 등급

%%%%%%

혈액학

백혈구 감소증3700600

호중구 감소증341<1600

혈소판 감소증32<1<150<1

림프구 감소증314<12410

혈액화학

ALT 증가531022210

AST 증가537<119<10

Glucose 증가41<103310

총 빌리루빈 증가363<1101<1

인 감소34401100

칼슘감소3311261<1

나트륨 감소31412441

칼륨증가274<12350

크레아티닌증가260<125<10

마그네슘 감소26<111400

Glucose 감소170<1300

간독성 : 신세포암 치료에 대한 이 약의 조절된 임상시험에서, ALT가 정상치상한(ULN)의 3배를 초과한 경우는 이 약 투여군에서 18%, 위약군에서 3%로 보고되었다. ALT 가 정상치상한(ULN)의 10배를 초과한 경우는 이 약 투여군에서 4%, 위약군에서 1% 미만으로 보고되었다. 알칼린포스파타아제의 유의한 상승 없이, ALT가 정상치상한(ULN)의 3배를 초과하여 상승하고 동시에 빌리루빈이 정상치상한(ULN)의 2배를 초과하여 상승하는 경우는 이 약을 투여받은 환자의 2%(5/290명), 위약을 투여받은 환자의 1%(2/145명)에서 나타났다(5. 일반적 주의 1) 간독성 참조).

고혈압 : 신세포암 치료에 대한 이 약의 조절된 임상시험에서, 이 약을 투여받은 환자의 40%(115/290명), 위약을 투여받은 환자의 10%(15/145명)가 고혈압을 경험하였다. 3 등급의 고혈압은 이 약 투여군의 4%(13/290명), 위약 투여군의 1% 미만(1/145명)에서 보고되었다. 고혈압의 대부분의 경우는 항고혈압 치료제나 용량감량으로 조절되었으며, 290명의 환자 중 2명(<1%)은 이 약을 영구히 중단하였다. 신세포암 환자에 대한 전체 안전성 집단(N=586)에서 1명이 이 약에 대해 고혈압 위기를 보였다(5. 일반적 주의 6) 고혈압 참조).

QT 연장과 Torsade de pointes : 신세포암 치료에 대한 이 약의 조절된 임상시험에서, 이 약 투여군의 1%(3/290명)에서 일상적인 심전도 모니터링시 QT 연장(≥500msec)이 보고되었고, 위약 투여군에서는 보고되지 않았다. Torsade de pointes는 이 약을 투여 받은 환자의 1% 미만(2/586명)에서 보고되었다(5. 일반적 주의 2) QT 연장 및 Torsade de pointes 참조).

동맥 혈전증 : 이 약의 조절된 임상시험에서, 심근경색/허혈(2%(5/290명)), 뇌혈관사고(<1%(1/290명)), 일과성 허혈성 발작(1%(4/290명))과 같은 동맥 혈전증의 발생이 이 약을 투여군에서 위약 투여군(145명 중 0명에서 발생)에 비해 더 높게 나타났다(5. 일반적 주의 4) 동맥 혈전증 참조).

출혈 : 이 약의 조절된 임상시험에서, 이 약을 투여받은 환자의 13%(37/290명)와 위약을 투여받은 환자의 5%(7/145명)이 적어도 1회 이상의 출혈을 경험하였다. 이 약을 투여한 환자의 가장 흔한 출혈은 혈뇨(4%), 비출혈(2%), 객혈(2%), 직장출혈(1%)이었다. 이 약을 투여받고 출혈이 나타난 37명 중 9명은 폐 출혈, 위장관 출혈, 비뇨생식기계 출혈을 포함한 중대한 이상반응을 경험하였다. 이 약 투여군 290명 중 4명(1%)이 출혈로 인해 사망하였다(위약군은 145명 중 0명에서 발생). 신세포암 환자에 대한 전체 안전성 집단(N=586)에서, 이 약을 투여한 환자 586명 중 2명(<1%)에서 뇌출혈이 관찰되었다(5. 일반적 주의 3) 출혈 참조).

갑상선기능 저하증 : 이 약의 조절된 임상시험에서, 투여 시작 시점에 정상범위 내에 있었던 갑상선자극호르몬이 투여 후 방문시 정상범위보다 높게 변동된 환자는 이 약을 투여한 환자의 27%로, 위약군(5%) 보다 더 많았다. 갑상선기능 저하증은 이 약을 투여한 환자 중 19명(7%)에서 이상반응으로서 보고되었으며, 위약군에서는 보고되지 않았다(0%)(5. 일반적 주의 7) 갑상선기능저하증 참조).

설사 : 설사는 자주 발생하였으며 주로 경증∼중등증 이었다. 그 영향을 최소화하기 위한 적절한 처치가 이루어질 수 있도록 경증 설사를 관리하는 방법과 중등증∼중증 설사가 나타나면 의료진에게 보고하는 방법을 환자에게 알려야 한다.

단백뇨 : 이 약의 조절된 임상시험에서, 이 약을 투여한 환자 중 27명(9%)에서 단백뇨가 이상반응으로서 보고되었다. 2명의 환자는 이 약의 투여 중단을 초래하였다(5. 일반적 주의 9) 단백뇨 참조).

리파아제 상승 : 단일군 임상시험에서, 리파아제 수치의 증가가 181명 중 48명(27%)에서 관찰되었다. 이상반응으로서 리파아제 상승은 10명(4%)에서 보고되었으며, 6명은 3 등급이고 1명은 4 등급 이었다. 이 약의 신세포암 환자에 대한 임상시험에서, 임상적 췌장염은 586명의 환자 중 4명(<1%)에서 관찰되었다.

2) 연조직육종

무작위 배정, 이중맹검, 위약대조, 다기관 임상시험에서 연조직육종 환자들을 대상으로 이 약의 안전성 및 유효성이 평가되었다. 이전에 안트라사이클린을 포함한 화학요법을 투여받았거나 이러한 치료에 적합하지 않은 진행성 연조직육종환자(n=369)들은 이 약 800mg 1일 1회 투약군(n=246) 또는 위약군(n=123) 에 무작위 배정되었다. 이 약을 투여받은 환자들의 투여기간 중앙값은 4.5개월, 위약군의 투여기간 중앙값은 1.9개월이었다.

임상시험에 확인된 이상반응(아래 표 3)은 MedDRA 기관분류에 따라 나타내었다.

이상반응 빈도는 다음과 같이 분류된다: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게 (≥1/100, <1/10), 흔하지 않게 (≥1/1,000, <1/100), 드물게(≥1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000)

분류는 임상시험자료에서의 절대적인 빈도를 바탕으로 이루어졌다.

표3. 연조직육종 임상시험(VEG 110727)에서 보고된 기관별, 빈도별 이상반응

*추가적인 사항은 5. 일반적 주의항 참조

빈도

기관시험약 (n=240)

양성, 악성 및 상세불명의 신생물 (낭종 및 용종포함)

종양 통증매우 흔하게

각종 내분비 장애

갑상선저하증*흔하게

대사 및 영양 장애

식욕감소매우흔하게

각종 신경계 장애

어지러움매우흔하게

미각이상매우흔하게

두통매우흔하게

허혈성 뇌졸중*흔하지않게

뇌출혈흔하지 않게

각종 정신 장애

불면흔하게

각종 심장 장애

심장 기능 장애 (예: 박출률 감소 및 울혈성 심부전)*흔하게

서맥(무증상)*매우흔하게†

심근경색*흔하게

각종 혈관 장애

고혈압*매우흔하게

정맥색전증*흔하게

호흡기, 흉곽, 및 종격 장애

기침매우흔하게

발성장애흔하게

호흡곤란매우흔하게

기흉흔하게

비출혈흔하게

폐출혈흔하게

각종 위장관 장애

복통매우흔하게

설사매우흔하게

소화불량흔하게

위장관루*흔하지않게

위장관 출혈흔하게

구역매우흔하게

구내염매우흔하게

구토매우흔하게

간담도 장애

고빌리루빈혈증*흔하지않게

피부 및 피하조직 장애

탈모증매우흔하게

건성 피부흔하게

탈락성 발진매우흔하게

모발색 변화매우흔하게

손발톱 장애흔하게

손-발바닥 홍반성감각이상증후군매우흔하게

발진흔하지않게

피부 탈색소매우흔하게

근골격 및 결합 조직 장애

근골격 통증매우흔하게

근육통매우흔하게

신장 및 요로 장애

단백뇨*흔하지않게

혈뇨흔하지않게

각종 눈 장애

시야 흐림흔하게

전신장애 및 투여부위 병태

무력증흔하지않게

흉통*매우흔하게

오한흔하게

피로매우흔하게

말초부종매우흔하게

임상검사

체중감소매우흔하게

심전도 QT연장흔하게

알라닌 아미노 전이 효소 증가흔하게

아스파르트산 아미노 전이 효소 증가흔하게

주의: CTC-AE 기준에 부합한 실험실 결과들은 연구자의 판단에 따라 이상반응으로 기록되었다.

†이상반응 보고가 아닌 심박수 측정(분당 60회 미만)을 근거로 한 빈도. 파조파닙 안전성 데이터베이스 평가를 근거로 할 때, 증상이 있는 서맥은 드물게 확인되었다.

호중구감소증, 혈소판감소증, 수족증후군(손-발바닥 홍반성감각이상증후군)은 동아시아계에서 더 빈번하게 관찰되었다.

표4는 연조직육종 임상시험(VEG110727)에서 위약군에 비해 더 흔하게 나타났으며 이 약을 투여 받은 환자의 15% 이상에서 나타난 가장 흔한 임상검사치 이상을 보여준다.

표4. 위약군에 비해 더 흔하게 나타났으며 이 약을 투여 받은 환자의 15% 이상에서 나타난 가장 흔한 임상검사치 이상(VEG110727)

파라미터 NCI-CTCAE v3시험약위약

(N=240)(N=123)

모든 등급3 등급4 등급모든 등급3 등급4 등급

%%%%%%

혈액학

백혈구 감소증44101500

호중구 감소증3340700

혈소판 감소증363<1600

림프구 감소증431003692

빈혈275223<1<1

혈액화학

ALKP 증가323023<10

ALT 증가4682182<1

AST 증가51532220

알부민 감소34<102100

Glucose 증가45<103520

총 빌리루빈 증가2910720

나트륨 감소31402030

칼륨 증가16101100

3) 시판후 조사

다음의 이상반응들은 이 약이 허가 이후 사용되는 동안 확인되었다. 승인받지 않은 적응증에 대해 진행되고 있는 연구, 임상 약리학 연구, 탐색연구로부터 발생한 중대한 이상반응 뿐만 아니라 자발적 보고를 포함한다.

표5. 시판후 확인된 약물 이상반응

감염 및 기생충 감염

흔하게감염(호중구 감소증을 동반한 또는 동반하지 않은; 5. 일반적 주의 참조)

대사 및 영양 장애

알려지지 않은종양용해증후군(치명적인 사례 포함; 5. 일반적 주의 참조)

혈액 및 림프계 장애

흔하지 않게적혈구 증가증, 혈전성 미세 혈관 병증 (혈전성 혈소판 감소성 자색반 및 용혈성 요독 증후군 포함; 5. 일반적 주의 참조)

각종 신경계 장애

드물게가역성 후뇌 병증 증후군(5. 일반적 주의 참조)

각종 눈 장애

흔하지 않게망막 박리/망막 열상

호흡기, 흉곽 및 종격 장애

드물게간질성 폐 질환 (ILD)/폐렴 (5. 일반적 주의 참조)

각종 위장관 장애

흔하게고창

흔하지 않게췌장염

간담도 장애

알려지지 않은간부전

근골격 및 결합조직 장애

매우 흔하게관절통

흔하게근육 연축

각종 혈관 장애

드물게동맥류 및 동맥박리, 동맥파열

피부 및 피하 조직 장애

흔하지 않게피부 궤양

임상 검사

흔하게감마 글루타밀 펩티드 전이 효소 증가

소아환자 (18세 이하)

소아환자에서의 안전성프로파일은 1상임상 ADVL0815에 참여한 44명의 소아환자 및 2상임상 PZP034X2203에 참여한 57명의 소아환자에게서 얻어진 데이터를 기반으로 하며, 이는 승인된 적응증으로 성인에게 파조파닙을 투여했을때 보고된 바와 유사하였다.

※ 국내 시판 후 조사 결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 597명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 82.4%(492/597명, 총 2,373건)이 보고되었다. 이 중 중대한 이상사례 및 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

중대한 이상사례 20.4%(122/597명, 총 206건)중대한 약물이상반응 6.5%(39/597명, 총 63건)

흔하게 ≥1% 이고 <10%위장관계 장애복통-

전신장애 및 투여부위 상태무력증, 질병진행-

호흡기, 흉부 및 종격 장애호흡곤란, 흉막삼출-

근골격계 및 결합조직 장애등통증-

감염 및 침습폐렴-

흔하지 않게 ≥0.1% 이고 <1%위장관계 장애설사, 오심, 구토, 복수, 복부팽만, 서혜부탈장, 십이지장궤양, 위식도역류병, 직장통, 회장천공복통, 설사, 오심, …

보관·유효기간

보관: 기밀용기, 실온(1~30℃)보관 / 유효기간: 제조일로부터 36 개월