피타렉스캡슐0.5밀리그램(핀골리모드염산염)

건강보험

건강보험 급여 대상 · 상한금액 40,176원 (보험코드 653602260)

효능·효과

재발 이장성 다발성 경화증의 치료

용법·용량

이 약의 권고용량 1일 1회 0.5mg 이며, 음식과 상관없이 투여 가능하다. 만약 복용을 놓쳤을 경우 다음 용량은 계획대로 투여한다.

이 약의 치료 개시와 관련하여, 모든 환자를 서맥의 증상 및 증후에 대해 첫 투여 후 6시간 동안 관찰하며, 그동안 1시간 간격으로 맥박과 혈압을 측정하는 것이 권고된다. 모든 환자는 첫 투여 전과 6시간의 관찰 기간이 끝난 후 심전도를 측정하여야 한다.

다른 질병 완화 치료를 받던 환자가 이 약으로 전환하는 경우, 주의하도록 한다. (사용상 주의사항 1.8항 참조)

신장애

다발성 경화증이 있는 신장애 환자에 대해 연구되지 않았으나, 임상약리 시험을 기초할 때 용량조정이 필요하지 않다.

간장애

경증 내지 중등도의 간장애 환자는 용량조정이 필요하지 않으나 주의가 요구된다.

중증 간장애(Child-Pugh class C) 환자에게는 투여하지 않는다.

고령자

안전성 및 유효성 자료가 불충분하므로 65세 이상의 환자에게 투여 시 주의가 요구된다.

당뇨 환자

이 약은 당뇨병이 있는 다발성 경화증 환자에서 연구되지 않았으나, 황반 부종 증가의 잠재적 위험 때문에 당뇨병 환자에 투여 시 주의가 요구된다. 당뇨 환자는 정기적인 안과검사를 해야 한다.

사용상 주의사항

1. 경고

1) 감염

이 약의 핵심 약력학적 효과는 베이스라인으로부터 20~30%까지의 용량 의존적 말초 림프구 감소이다. 이는 림프구가 림프조직 내에 가역적인 형태로 머물기 때문이다.

이 약 치료 개시 전에 최신의 CBC(일반혈액검사, 예: 6개월 이내 또는 이전 치료를 중단한 후)를 이용해야 한다. 감염 증후가 나타나는 경우와 치료하는 동안에도 정기적인 CBC 평가가 권고된다. 만약 절대 림프구수가 <0.2x10 9 /L로 확인되면 회복될 때까지 치료를 중지한다.

이 약의 면역체계에 대한 효과는 기회 감염을 포함한 감염의 위험을 증가시킬 수 있다. 치료 중 감염 증상을 가진 환자에 대해 효과적인 진단과 치료 전략이 필요하다.

이 약을 투여 받는 환자는 의사에게 감염의 증상에 대해 알리는 방법을 숙지해야 한다. 심각한 감염이 발생했을 경우 이 약 투여의 중단을 고려해야 하며, 치료를 재개시하기 전에 이익-위험을 고려해야 한다.

투여 중단 후 핀골리모드의 소실은 2개월까지 소요될 수 있기 때문에, 이 기간 동안 감염에 대한 경각심을 가져야 한다.

환자는 투여 중단 후 2개월까지 감염 증상을 보고하도록 교육되어야 한다.

항암제, 면역 조절 치료, 면역 억제제(코르티코스테로이드 포함)는 추가적인 면역계 영향의 위험이 있으므로 병용투여 시 주의해야 한다.(‘5. 상호작용’항 참조)

① 헤르페스 바이러스 감염

단순 헤르페스 및 수두-대상포진 바이러스로 인한 중대하고 생명을 위협하는 뇌염, 수막염 또는 수막뇌염의 사례(치명적인 사례 포함)가 시판 후 사용에서 보고되었다. 헤르페스 뇌염, 수막염 또는 수막뇌염이 발생할 경우, 이 약의 투여를 중단하고 각 감염에 대한 적절한 치료를 시작해야 한다.

이 약의 투여를 시작하기 전에 수두에 대한 환자의 면역성을 평가해야 한다. 수두의 병력에 대한 의료 전문가의 확인이 없거나 또는 수두-대상포진 바이러스(VZV)에 대한 백신 접종의 전 과정이 기록되어 있지 않은 환자에 대해서는 이 약의 투여를 시작하기 전에 수두-대상포진 바이러스(VZV) 항체 검사를 수행할 것이 권장된다. VZV 항체가 없는 환자는 이 약 치료 개시 전 수두 백신을 접종할 것이 권장되며, 백신 접종 후 효과가 나타날 때까지 1개월간 약물투여 개시를 미뤄야 한다.

② 크립토코쿠스 수막염

시판 후, 이 약의 복용기간과의 정확한 관련성은 확인되지 않았으나, 복용 후 약 2-3년이 지난 뒤 크립토코쿠스수막염(Cryptococcal meningitis)가 보고된 사례가 있다. 크립토코쿠스수막염이 치명적일 수 있으므로 크립토코쿠스수막염에 해당하는 증상과 징후를 보이는 환자는 신속하게 진단평가 되어야 한다. 크립토코쿠스수막염으로 진단되면 적절한 치료를 시작해야 한다.

③ 사람 유두종 바이러스 감염

유두종, 이형성증, 사마귀 및 HPV와 연관된 암을 포함한 사람유두종바이러스(HPV) 감염이 이 약의 시판 후 사용에서 보고되었다. 핀골리모드는 면역억제 작용을 하므로, 이 약 치료 개시 전에 백신 권고사항을 고려하여 HPV 백신 접종을 고려해야 한다. Pap test를 포함한 암 선별이 표준치료법에 따라 권고된다.

2) 진행성 다병소성 백질뇌증(PML; progressive multifocal leukoencephalopathy)

이 약을 복용한 환자에서 진행성 다병소성 백질뇌증(PML: Progressive multifocal leukoencephalopathy)사례가 시판 후 보고되었다. PML은 JC바이러스에 의한 기회 감염의 일종으로 치명적이거나 심각한 장애를 초래할 수 있다. PML의 사례는 이 약의 복용 후 약 2-3년이 지난 뒤에 발생하였다. 이 약의 예측되는 위해성은 시간에 따른 노출의 누적에 따라 증가되는 것으로 보이나, 복용기간과의 정확한 관련성은 확인되지 않았다. 원인이 밝혀지지는 않았으나 일본인환자에게서 PML 발생율이 높았다. 이미 PML과의 연관성이 알려져있는 나탈리주맙(natalizumab)을 투여받은 경험이 있는 환자에게서 PML이 발생한 사례가 추가로 보고되었다. 정기적인 MRI 검사에서 (국가별 및 지역별 권고사항에 따름) PML을 암시하는 임상적 증상 또는 MRI 소견에 유의해야 한다. PML이 의심될 경우, 이 약의 투여는 PML이 배제되기 전까지 중단되어야 하고 적절한 진단평가를 수행해야 한다. 임상적 증상 전에 MRI 소견이 관찰될 수 있다. PML의 임상적 징후 또는 증상 없이 MRI 소견 및 뇌척수액에서의 JCV DNA 검출에 기반하여 진단된 PML의 사례가 이 약을 포함하여 PML과 관련있는 다발성경화증 제제로 치료받은 환자에서 보고되었다. PML의 전형적인 증상은 신체 한 부분의 진행성 약화 또는 팔다리 둔함, 시각장애, 기억, 사고(thinking) 지남력의 변화로 인한 혼돈, 인격 변화 등으로 다양하고, 수일에서 수주에 걸쳐 진행된다.

sphingosine 1-phosphate(S1P) 수용체 조절제로 치료받고 PML이 발생하여 치료를 중단한 환자에게서 면역 재구성 염증 증후군(IRIS)이 보고되었다. IRIS는 환자 상태가 임상적 저하로 빠르게 나타나고, 중대한 신경계 합병증 또는 사망을 초래할 수 있으며, 빈번하게 MRI상 특징적인 변화로 나타난다. PML 환자에서 S1P 수용체 조절제 투여 중단 후 수 주에서 수 개월에 걸쳐 IRIS가 발생할 수 있다. IRIS 발생 여부를 모니터링하고 관련 염증을 적절히 치료해야 한다.

3) 백신접종

이 약 투여 기간 중과 투여중단 후 약 2개월까지 백신 접종의 효과가 낮아질 수 있다. 생백신의 사용은 감염의 위험을 증가시킬 수 있으므로 이 약 투여 기간 중과 투여중단 후 3개월까지는 피해야 한다.

4) 황반 부종

시력이상 증상이 있거나 없는 황반 부종이 이 약 0.5mg 투여군에서 0.5%의 빈도로 보고되었으며, 치료 개시 첫 3~4개월에 주로 발생하였다. 이 약 투여 개시 전 황반을 포함한 안저의 평가를 실시해야 한다. 치료 개시 후 3~4개월간은 안과적 평가를 실시하는 것을 추천한다. 이 약 치료 기간 동안 환자가 시력 이상을 경험할 경우 황반을 포함한 안저의 평가를 실시해야 한다.

포도막염의 병력이 있는 환자와 당뇨병이 있는 환자는 황반 부종 증가의 위험이 있다. 이 약은 당뇨병이 동반된 다발성 경화증 환자에 대한 연구를 실시하지 않았다. 당뇨병이 있거나 포도막염의 병력이 있는 다발성 경화증 환자는 이 약 투여를 개시하기 전에 안과적 평가를 실시하기를 권고하며 이 약을 투여받는 동안 추적 평가를 실시해야 한다.

황반 부종이 있는 환자에서 이 약의 투여에 대해 평가되지 않았다. 만약 환자에게 황반 부종이 나타난다면 이 약의 투여 중단이 권고된다. 황반 부종의 소실 후 재-개시할지에 대한 결정을 할 때 환자 개개인의 잠재적 이익-위험 평가를 고려해야 한다.

5) 서맥성 부정맥

이 약의 개시에 의해 일시적인 심박수 감소가 나타난다. 첫 번째 투여 후 심박수의 감소는 1시간 이내에 시작되며 첫날 감소는 6시간 이내에 최대를 보인다.

투여가 지속되면 심박수는 1개월간의 지속적 치료기간 안에 베이스라인으로 돌아온다. 맥박수 측정시 이 약 0.5mg을 투여 받은 환자에서 나타나는 심박수의 감소는 평균 약 1분당 8회(bpm)이다. 분당 40회 이하의 심박수가 드물게 보고되었다. 서맥을 경험한 환자들은 일반적으로 무증상이었으나 몇몇 환자는 저혈압, 어지러움, 피로 그리고/또는 두근거림을 포함한 경도 내지 중등도의 증상을 경험하였으며 치료 개시 24시간 이내에 해소되었다.

이 약 치료 개시는 방실 전도의 지연과 관계가 있으며 주로 1도 방실 차단 (심전도에서 연장된 PR 간격)이다. 임상시험에서 2도 방실 차단, 주로 Mobitz type Ⅰ(Wenckebach)는 이 약 0.5mg 투여 환자 중 0.2% 미만에서 관찰되었다. 전도 이상은 전형적으로 일시적, 무증상이었으며 일반적으로 치료를 필요로 하지 않았으며 치료 개시 24시간 이내에 해소되었다. 이 약의 시판 후 사용 중, 일시적이고 저절로 해소된 완전 방실 차단의 단독 사례들이 보고되었다.

따라서 이 약의 치료 개시와 관련하여, 모든 환자를 서맥의 증상 및 증후에 대해 첫 투여 후 6시간 동안 관찰하며, 그동안 1시간 간격으로 맥박과 혈압을 측정하는 것이 권고된다. 모든 환자는 첫 투여 전과 6시간의 관찰 기간이 끝난 후 심전도를 측정하여야 한다. 투여 후 서맥성 부정맥과 관련된 증상이 발생할 수 있으며 필요시 적절한 관리가 이루어져야 한다. 증상이 해소될 때까지 환자를 관찰해야 한다. 첫 투여 후 관찰 기간 중에 환자가 약리적 중재를 필요로 할 경우, 의료 기관 내에서 하룻밤 동안 관찰이 시작되어야 하며, 이 약의 두 번째 투여 후에도 첫 투여 후 관찰 시와 같은 모니터링이 반복되어야 한다.

아래와 같은 증상이 나타날 경우, 증상이 해소될 때까지 추가적인 관찰이 요구된다.

⦁ 투여 6시간 후 심박수가 45 bpm 미만이거나, 또는 투여 후 가장 낮은 수치를 나타내는 경우 (심장에 대한 최대 약력학적 효과가 아직 발현되지 않았음을 시사함)

⦁ 또는 첫 투여 6시간 후 심전도를 측정한 결과, 2도 이상의 방실 차단이 새로 발생한 경우

첫 투여 6시간 후 심전도 측정 결과 QTc 간격이 500 msec 이상을 보이는 경우, 환자를 하룻밤 동안 관찰하여야 한다.

T-파 역위가 매우 드물게 보고되었다. T-파 역위가 나타난 경우 심근 허혈성 증상 또는 징후와 관련이 있는지 면밀히 관찰하고, 심근 허혈이 의심되는 경우 심장전문의와 상담하여야 한다.

심각한 리듬 장애의 위험 때문에, 이 약은 동심방 차단, 증후성 서맥 또는 재발성 실신 병력이 있는 환자, QT 간격이 유의하게 연장된 환자 (여성의 경우 QTc > 470msec, 남성의 경우 QTc >450 msec) 에게 사용하지 않아야 한다(‘2. 다음 환자에는 투여하지 말 것’ 참조). 이 약은 QT 연장의 위험 요소를 가진 환자들 (예 : 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증, 선천성 QT 연장) 에게는 투여를 피하는 것이 최선이다. 조절되지 않은 고혈압 또는 중증의 치료받지 않은 수면 무호흡 환자 및 심장 정지의 병력이 있는 환자들에게 있어 유의한 서맥은 내성이 적기 때문에, 이 약은 이 환자들에게 투여하지 않아야 한다(‘2. 다음 환자에는 투여하지 말 것’ 참조). 이 약의 투여금기에 해당되지 않는 환자에게 이 약의 투여를 고려하는 경우, 치료를 개시하기에 앞서 가장 적절한 모니터링 방법을 결정하기 위하여 심장전문의로부터 조언을 구해야 하며, 이 때 모니터링은 최소 하룻밤 동안 지속되어야 한다.

이 약은 Class Ⅰa (예. 퀴니딘, 프로카인아미드) 또는 Class Ⅲ 항부정맥 약물(예. 아미오다론, 소탈롤)로 치료가 필요한 부정맥 환자에서는 연구가 실시되지 않았다. Class Ⅰa와 Class Ⅲ 항부정맥 약물들은 서맥이 있는 환자의 Torsades de Pointes 증례와 관련이 있다(‘2. 다음 환자에는 투여하지 말 것’ 참조).

환자에게 이 약과 베타 차단제, 심박수를 감소시키는 칼슘 채널 차단제 (예 : 베라파밀, 또는 딜티아젬), 또는 심박수를 감소시킬 수 있는 다른 약물 (예: 이바브라딘 또는 디곡신)을 병용 투여한 경험은 제한적이다. 이 약의 치료 개시는 심박수 감소와 관련이 있기 때문에, 이 약의 투여를 시작할 때 이러한 약물을 병용 투여하는 경우, 이는 중증의 서맥과 심장 차단과 관련이 있을 수 있다. 심박수에 대한 잠재적 부가 효과 때문에, 이러한 약물을 투여하는 환자에게는 일반적으로 이 약의 투여를 시작하지 않아야 한다. 만약 이 약의 투여를 고려하는 경우, 심박수를 감소시키지 않는 약물로 전환하거나 또는 치료를 개시할 때 적절한 모니터링을 하는 것에 대하여 심장전문의로부터 조언을 구해야 한다 (하룻밤 동안 지속되어야 함).

이 약 투여개시에 의해 나타나는 심박수 감소 및 방실전도 지연은 투여가 지속되면 사라지는데, 이 약 투여가 중단되었다가 다시 투여 되는 경우, 이 약 최초 투여 시처럼 심박수 및 방실전도에 영향을 미칠 수 있다. 따라서 첫 투여로부터 한 달이 지난 후에 이 약 치료를 2주 이상 중단하게 되는 경우, 재투여시 최초 투여 시와 같은 모니터링 절차를 적용해야 한다. 또한 첫 투여 후 2주 이내에 이 약 치료를 중단해서 중단 기간이 1일 이상이거나, 첫 투여 후 3~4주째에 이 약 치료를 중단해서 중단 기간이 7일보다 길어지는 경우도 재투여시 최초 투여시와 같은 모니터링 절차가 권고된다.

6) QT 간격

항정상태의 핀골리모드 1.25mg 또는 2.5mg에 대한 QT 간격 연구에서 핀골리모드의 심박동 감소 효과가 지속되는 경우 핀골리모드 치료 시 QTcI(Individual QT correction) 연장(90% CI 상한 ≤ 13.0ms)이 나타났다. 핀골리모드와 QTcI 연장과의 용량 및 노출-반응 상관관계는 없었다. 핀골리모드 치료와 관련하여 절대적 또는 베이스라인으로부터 변화한 QTcI 이상치 발생률의 증가 징후가 일치하지는 않는다.

이 결과의 임상적 연관성은 알려져 있지 않다. 다발성 경화증 연구에서 QTc 간격 연장에 대해 임상적으로 관련된 영향은 관찰되지 않았으나 QT 연장 위험이 있는 환자는 임상시험에 포함되지 않았다. 관련된 위험 요인(예: 저칼륨혈증, 선천성 QT 연장, 선천심장병, class Ia 또는 class III 항부정맥제의 병용 투여)이 있는 환자에게 QTc 간격을 연장시킬 수 있는 약물은 피하는 것이 최선이다.

7) 간기능

간 효소 증가, 대부분의 경우 알라닌 아미노전이효소 (ALT) 증가가 이 약을 투여 받은 다발성 경화증 환자에서 보고되었다.

이 약의 시판 후 사용에서 임상적으로 유의미한 간 손상 및 간 이식이 필요한 급성 간부전이 보고되었다(‘3. 이상반응’ 항 참조). 혈청 간효소 및 총빌리루빈 수치의 현저한 상승 등 간 손상 징후는 첫 투여 후 열흘이 지난 시점부터 발생했으며 장기간 복용한 후에도 보고되었다.

임상시험 동안 이 약 0.5mg을 투여한 환자의 8.0%, 위약을 투여한 환자의 2%에서 ALT가 3 x ULN(정상상한치) 또는 그 이상으로 증가하였으며, 핀골리모드 투여군 2%, 위약군 1%에서 5 x ULN 증가가 나타났다. 5 x ULN을 초과하여 증가했을 경우 약물 투여를 중단하였다. ALT 증가의 재발은 몇몇 환자에서 재 투여 시 발생했으며, 이는 약물과의 연관성을 입증하는 것이다.

이 약은 중증의 간 손상(Child-Pugh C)이 있는 환자에게 연구되지 않았으므로 이 환자에게 투여해서는 안 된다. 핀골리모드의 면역억제 특성 때문에 활성형 바이러스 간염이 있는 환자는 소실될 때까지 치료 개시를 늦춰야 한다.

비록 간 질환이 이미 존재했던 환자들에게 이 약 치료 개시 전 최근 아미노전이효소(예: 6개월 이내)와 빌리루빈 수치가 이용되어야 하며, 임상증상이 없는 경우 간 아미노전이효소 및 혈청 빌리루빈 수치는 이 약 치료 시작 후 1, 3, 6, 9, 12 개월째와 투약 중단 후 2개월까지 주기적인 간기능 검사를 통해 모니터링되어야 한다. 임상증상이 없는 경우에, 만약 간 아미노전이효소가 3XULN을 초과하고 5XULN 미만이면 간기능 장애의 다른 원인을 규명하기 위하여, 혈청 빌리루빈과 ALP(alkaline phosphatase) 측정을 포함한 좀 더 빈번한 모니터링이 실시되어야 한다. 만약 간 아미노전이효소가 X5ULN을 초과하거나 X3ULN을 초과하면서 혈청 빌리루빈 수치가 증가한다면 이 약 치료는 중단해야 한다. 혈청 수치가 정상으로 되었을 경우 환자의 유익성-위해성 평가에 따라 재개할 수 있다.

이 약 치료 중, 간기능 장애를 시사하는 증상이 나타난 환자(설명할 수 없는 구역, 구토, 복통, 우상복부불편감, 피로 혹은 피로의 악화, 식욕부진 또는 황달 그리고/또는 진한 소변)는 간효소 및 빌리루빈 수치를 즉시 검사해야 하며, 심각한 간 손상이 확인되면 이 약을 중단해야한다. 간 손상의 징후 및 증상에 대한 타당한 다른 원인이 밝혀지지 않는 한 이 약의 치료를 재개해서는 안된다. 이 약 투여 시, 증가된 간기능 검사(LFT) 결과가 나타날 위험이 증가한다는 것을 확립하는 자료는 없으나, 유의한 간 질환의 병력이 있는 환자에게 이 약 투여 시 주의가 요구된다.

8) 가역적 후두부 뇌병증 증후군 (PRES; Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome)

임상 시험 및 시판 후 조사에서 이 약 0.5 mg 투여 후 가역적 후두부 뇌병증 증후군(PRES)이 드물게 보고되었다. 심각한 두통의 갑작스러운 발현, 구역, 구토, 정신 상태의 변화, 시각 장애 및 발작을 포함하는 증상이 보고되었다. PRES의 증상은 대개 가역적이나 허혈성 뇌졸중 또는 대뇌 출혈로 진전될 수 있다. 진단과 치료의 지연은 영구적인 신경학적 후유증을 일으킬 수 있다. PRES가 의심되는 경우 이 약의 투여를 중단해야 한다.

9) 이 약 치료 이전에 면역억제제를 투여받은 경우

다른 질병 완화 치료에서 이 약으로 전환하는 경우, 부가적인 면역 억제 효과를 피하고 질병의 재발 위험을 최소화하기 위해, 기존 치료의 소실 반감기나 작용기전을 고려해야 한다. 기존 치료의 면역 억제 효과(예: 혈구 감소)의 지속여부를 확인하기 위해서, 이 약 치료 개시 전에 최신의 CBC 결과를 활용해야 한다.

베타 인터페론, 글라티라머 아세테이트 또는 디메틸 푸마레이트

베타 인터페론, 글라티라머 아세테이트 또는 디메틸 푸마레이트의 중단 후에는 이 약의 투여를 즉시 시작할 수 있다.

나탈리주맙 또는 테리플루노마이드

나탈리주맙 또는 테리플루노마이드는 소실 반감기가 긴 약물이므로 이러한 약물로 치료하던 환자를 이 약으로 전환하는 경우, 잠재적인 동반 면역계 작용에 대한 주의가 필요하다. 이 약 치료를 개시하는 시점에 대해서는 환자별 신중한 평가가 권고된다.

나탈리주맙의 소실은 일반적으로 치료 중단 후 2~3개월이 소요되며, 테리플루노마이드 역시 혈장에서 서서히 소실된다. 소실 과정이 별도로 가속화되지 않는다면 혈장에서 테리플루노마이드가 완전히 소실되는 데에는 수개월에서 최대 2년이 소요된다.

알렘투주맙

알렘투주맙의 면역 억제 효과 및 작용기간을 고려할 때 이 약 치료의 유익성이 위험성을 명백히 상회하지 않는 경우, 알렘투주맙으로 치료하던 환자에서 이 약으로의 전환은 권장되지 않는다.

10) 암

① 피부암

이 약을 포함하여 S1P 수용체 조절제를 투약한 환자에게서 피부 악 …

보관·유효기간

보관: 기밀용기, 실온(25℃이하) 및 건소 보관 / 유효기간: 제조일로부터 24 개월