노비르정(리토나비르)

건강보험

건강보험 급여 대상 · 상한금액 1,956원 (보험코드 624900080)

효능·효과

HIV-1 감염 환자 치료를 위한 프로테아제 억제제와의 병용요법

용법·용량

이 약을 약동학 증강제로서 1일 최대 200mg을 다른 항레트로바이러스 프로테아제 억제제와 병용투여하기 때문에, 해당 프로테아제 억제제의 허가사항을 참고하여야 한다. 이 약은 가능한한 음식과 함께 복용한다.

사용상 주의사항

1. 경 고

1) 이 약은 항히스타민제, 진정 수면제 또는 항부정맥제의 간대사에 영향을 주므로 병용투여시 심각하거나 생명을 위협하는 이상반응이 발생할 수 있다.

2) 알레르기 반응 : 담마진, 피부 발진, 기관지연축, 혈관부종을 포함한 알레르기 반응이 보고되었다. 아나필락시스 및 스티븐스존슨증후군이 드물게 보고되었다.

3) 간 : 정상 상한치의 5배를 초과하는 간의 아미노전이효소 상승, 임상적 간염, 황달이 리토나비르 단독 또는 다른 항바이러스제와 병용투여된 환자에서 발생하였다. 원래 B형 또는 C형 간염이 있는 환자에서 아미노전이효소 상승의 위험이 높을 수 있다. 따라서 기존에 간 질환, 간 효소 이상, 또는 간염이 있는 환자에서 리토나비르의 투여는 주의하여야 한다.

몇몇 치명적인 증례를 포함하여 간기능장애가 시판후 보고되었으며 일반적으로 여러 가지 약물을 동시에 복용하거나/및 진행성 AIDS가 있는 환자에서 발생하였다. 명확한 인과 관계는 확립되지 않았다.

4) 췌장염 : 췌장염은 고중성지방혈증이 발달한 환자를 포함하여 리토나비르 요법을 받고 있는 환자에서 관찰되었다. 몇몇 경우에서는 치명적이었다. 진행성 HIV 질환 환자들은 중성지방 상승 및 췌장염에 대한 위험이 증가할 수 있다.

췌장염을 암시하는 임상적 증상(오심, 구토, 복통) 또는 실험실 검사치(혈청 리파아제 또는 아밀라아제 수치)의 이상이 발생한다면 췌장염을 고려해 보아야 한다. 이러한 징후 또는 증상을 나타내는 환자들은 평가되어야 하며 췌장염의 진단이 내려진다면 리토나비르 요법을 중단하여야 한다.

5) 당뇨병/고혈당증 : 새로운 당뇨병 발현, 기존 당뇨병의 악화, 고혈당은 프로테아제 억제제(protease inhibitor) 요법을 받고 있는 HIV-감염 환자에서 시판후 감시동안 보고되었다. 몇몇 환자들은 이러한 증례의 치료를 위해 인슐린 또는 경구혈당강하제의 투여 시작 또는 용량 조절을 필요로 하였다. 몇몇 경우에서 당뇨병성 케톤산증이 발생하였다. 프로테아제 억제제 요법을 중단한 이런 환자들 중 몇몇의 경우에서 고혈당증이 지속하였다. 이러한 증례는 임상시험동안 자발적으로 보고되었으므로 추정 빈도는 가능하지 않으며 프로테아제 억제제 요법과 이러한 증례 사이의 인과 관계가 확립되지 않았다. 혈당 모니터링이 고려되어야 한다.

6) 약물 상호작용

항통풍제 : 콜키신을 리토나비르와 같은 강력한 CYP3A 억제제와 병용 투여 시 생명을 위협하고 치명적인 약물 상호작용이 보고되었다(2. 다음 환자에게는 투여하지 말 것 및 6.상호작용 항 참고).

항정신병제제 : 리토나비르와 쿠에티아핀은 병용투여하지 않는다. 리토나비르는 CYP3A를 억제하므로, 쿠에티아핀의 혈중농도가 상승하여 쿠에티아핀 관련 독성을 초래할 수 있다.

코르티코스테로이드 : 리토나비르와 플루티카손 또는 다른 CYP3A에 의해 대사되는 글루코코르티코이드의 병용투여는 그 잠재적 유익성이 쿠싱 증후군 및 부신 억제를 포함한 전신 코르티코스테로이드 영향의 위험성을 상회하지 않는 한 권장되지 않는다.

PDE5 저해제 : 리토나비르와 아바나필의 병용투여는 권장되지 않는다. 리토나비르를 투여중인 환자에게, 발기부전의 치료를 위하여 실데나필, 타다라필, 바데나필을 처방할 때 특별히 주의한다. 리토나비르와의 병용투여는 실질적으로 이러한 약물들의 농도를 상승시켜 저혈압, 발기 지속과 같은 이상반응이 증가할 수 있다. 폐동맥 고혈압 환자들에게 이 약과 실데나필의 병용 투여는 금기이다.

생약제제 : 세인트 존스 워트(Hypericum perforatum)를 함유하는 제제와의 병용투여시 리토나비르의 혈장 농도가 감소할 수 있으므로 리토나비르를 투여중인 환자는 이 약과 병용투여해서는 안된다. 이는 치료 효과 소실 및 내성 발생을 초래할 수 있다.

HMG-CoA 환원효소 저해제 : HMG-CoA 환원효소 저해제인 심바스타틴 및 로바스타틴은 대사시 CYP3A에 매우 의존적이므로 이 약물들과 리토나비르와의 병용투여는 횡문근융해를 포함한 근육병증의 위험을 높일 수 있으므로 금기이다. CYP3A4에 의한 대사 영향이 조금 덜 한 아토르바스타틴과 리토나비르를 병용투여시 주의하여야 하며 용량 감소를 고려하여야 한다. 로수바스타틴의 배설은 CYP3A에 의존적이지 않지만, 리토나비르와 병용투여시 로수바스타틴의 상승이 보고되었다. HMG-CoA 환원효소 저해제 투여가 필요하다면 프라바스타틴 또는 플루바스타틴이 권장된다.

알파1-아드레날린수용체 길항제 : 케토코나졸, 기타 CYP3A4 억제제, 알푸조신과의 약물 상호작용 결과에 근거하여, 리토나비르(600mg 1일 2회)와 병용투여시 알푸조신 농도가 유의하게 증가할 수 있다. 따라서 알푸조신과 리토나비르는 병용투여되어서는 안된다.

항미코박테리아약 : 사퀴나비르/리토나비르와 리팜피신을 병용투여시 간의 아미노전이효소 증가에서 나타나듯이 중증의 간독성 위험으로 인하여 세 약물을 동시에 투여해서는 안된다.

베다퀼린과 강한 CYP3A4 억제제의 병용투여 시 베다퀼린의 전신 노출이 증가될 수 있으며, 이것은 잠재적으로 베다퀼린 관련 이상약물반응의 위험을 증가시킬 수 있다(6. 상호작용 항 참고). 베다퀼린은 병용투여의 유익성이 위험성을 상회할 때에만 신중하게 리토나비르와 사용되어야 한다. 아울러 자주 심전도(ECG) 모니터링 및 트랜스아미나제 모니터링이 권장된다.

델라마니드와 강한 CYP3A4 억제제(리토나비르)의 병용투여 시 델라마니드 대사체의 노출이 증가할 수 있으며, 이는 QTc 연장과 관련된다. 그러므로 델라마니드는 병용투여의 유익성이 위험성을 상회할 때에만 신중하게 리토나비르와 사용되어야 하며, 델라마니드와 리토나비르의 병용투여가 필요하다고 고려될 시에는 델라마니드 치료 전 기간에 걸쳐 자주 심전도(ECG) 모니터링할 것이 권장된다(6. 상호작용 항 참고).

프로테아제 억제제 : 이 약을 다른 프로테아제 억제제와 병용투여시 해당 프로테아제 억제제의 허가사항 및 임상시험정보를 참고하여야 한다. 리토나비르 200mg과 티프라나비르의 병용투여는 몇몇 치명적인 증례를 포함한 간염 및 대상부전 간 질환의 보고와 연관되어 있다. 만성 B형간염과 C형간염에 동시 감염된 환자들에게서 간독성 위험이 증가되어 추가적인 이상반응이 보고되고 있다.

2. 다음 환자에게는 투여하지 말 것

1) 이 약 또는 이 약에 함유되어 있는 성분에 과민증 환자

2) in vitro 시험에서 이 약은 시토크롬 P450에 의한 대사를 억제하는 것으로 나타났다.

주로 문헌조사에 의하면 이 약은 시토크롬 P450에 의해 대사되는 약물의 혈중농도를 현저히 상승시키는 것으로 나타났다. 이 약과 병용투여가 금기인 약물을 표 1에 나열하였다.

표 1. 이 약과 병용투여 금기인 약물들

약물분류이 약과 금기인 약물임상적 의견

알파1-아드레날린수용체 길항제알푸조신염산염저혈압의 가능성

비마약성 진통제 나트륨 채널 차단제수제트리진수제트리진과 그 활성 대사물질인 M6-SUZ의 노출을 증가시킬 가능성이 있다. 수제트리진과 강력한 CYP3A 억제제를 병용 투여하는 것은 금기이다

항협심증제라놀라진중대한 및/또는 생명을 위협하는 반응의 가능성

항부정맥약아미오다론, 베프리딜, 드로네다론, 플레카이니드, 프로파페논, 퀴니딘, 엔카이니드심부정맥의 가능성

항생제푸시드산간염 또는 골수억제와 같은 푸시드산과 관련된 유해사례 증가의 가능성

항암제아팔루타마이드아팔루타마이드는 중등도에서 강한 CYP3A4 유도제로 이는 리토나비르 수치의 감소 및 바이러스 반응의 상실을 야기할 수 있다. 또한 리토나비르와 병용 시 아팔루타마이드 노출이 증가할 수 있으며 이는 발작을 포함한 중대한 이상 사례로 이어질 수 있다.

베네토클락스베네토클락스의 혈장 농도를 증가시켜 치료 시작 시와 용량 증량 기간 동안 종양 용해 증후군의 위험성이 증가할 수 있다.

항진균제보리코나졸보리코나졸의 혈장농도를 감소시켜 항진균 효과를 상실시킬 수 있다.

항통풍제콜키신신장애 및/또는 간장애 환자들에서 중대한 및/또는 생명을 위협하는 이상반응의 가능성

항히스타민제아스테미졸, 테르페나딘아스테미졸과 테르페나딘의 혈장 농도를 상승시켜, 이 약으로 인한 심각한 부정맥의 위험성을 증가시킨다.

항정신병약블로난세린블로난세린과 관련된 것으로 알려진 신경학적 또는 기타 독성의 빈도 및 강도가 증가할 수 있다.

루라시돈중대한 및/또는 생명을 위협하는 이상반응의 가능성

피모짓심장 부정맥의 가능성

맥각알칼로이드디히드로에르고타민, 에르고노빈, 에르고타민, 메틸에르고노빈혈관 경련 및 조직 허혈 로 나타나는 급성 맥각 독성의 시판 후 보고가 이 약과 디히드로에르고타민, 에르고노빈, 에르고타민, 메틸에르고노빈의 병용 투여와 연관되어 보고되었다.

생약제제세인트 존스 워트(Hypericum perforatum)이 약과의 병용투여는 리토나비르 수치의 감소 및 바이러스 반응의 상실 및 리토나비르 또는 단백분해효소억제제 약물계열에 대한 저항성을 야기할 수 있다.

HMG-CoA 환원효소 저해제로바스타틴, 심바스타틴횡문근 융해를 포함한 근육 병증의 가능성

지속성 베타-아드레날린수용체 길항제살메테롤살메테롤과 연관된 심혈관계 이상반응의 위험성이 증가할 수 있다.

PDE5 저해제폐동맥 고혈압의 치료에 사용되는 경우 실데나필실데나필과 관련된 이상반응(저혈압 및 실신 등)의 가능성 증가

진정/수면제미다졸람, 트리아졸람, 알프라졸람, 클로라제핀산, 디아제팜, 에스타졸람, 플루라제팜, 졸피뎀진정작용의 연장 또는 증가, 호흡저하

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 이 약은 주로 간에서 대사되므로 간장해가 있는 환자에 투여시에는 주의를 기울여야 한다.

2) 혈우병환자 : 프로테아제 억제제를 투여한 A형 및 B형 혈우병환자에서 일시적인 피부혈종 및 혈관절증을 포함한 출혈증가가 보고되었다. 몇몇의 환자에게는 제8혈액응고인자(factor VIII)를 추가로 투여하였다. 보고된 증례 중 절반 이상이 프로테아제 억제제 투여를 계속하거나 재개되었다. 이 약과의 상호관계는 가정되어 있으나, 작용기전은 확립되지 않았다.

3) 지방 재분포 : 중심부 비만, 후경부(dorsocervical) 지방 비대(buffalo hump), 말초성 소모, 안면 소모, 흉부 비대, 쿠싱양 외모를 포함한 체지방의 재분포/축적이 항레트로바이러스 요법을 받는 환자에서 관찰되었다. 현재 이러한 증상의 작용기전 및 장기간 동안의 결과는 알려져 있지 않으며 인과 관계도 확립되어 있지 않다.

4) 지질 장애 : 리토나비르 단독 요법 또는 사퀴나비르와의 병용요법은 전체 중성지방 및 콜레스테롤 농도를 실질적으로 증가시킬 수 있었다. 리토나비르 요법을 시작하기 전 및 치료동안 주기적으로 중성지방 및 콜레스테롤 시험을 실시하여야 한다. 지질 장애는 임상적으로 적절하게 관리한다.

5) 면역 재구성 증후군 : 이 약을 포함하여 항레트로바이러스 병용 치료를 받는 환자에게서 면역 재구성 증후군이 보고되었다. 항레트로바이러스 병용 치료 초기 단계에서 면역계가 반응하는 환자는 무증상 또는 잔류성 기회감염(조류형 결핵균 감염, 거대세포바이러스, 주폐포자충 폐렴, 또는 결핵 등)에 대한 염증으로 발전할 수 있으며, 추가적인 평가 및 치료가 필요할 수 있다.

또한 면역 재구성이 진행되는 동안 자가면역질환(그레이브스병, 다발성근염, 길랑바레증후군 등)이 보고되었다. 그러나, 발병 시기는 다양하며, 치료 시작 후 몇 달 뒤에 발생할 수도 있다.

6) PR 간격 연장 : 리토나비르는 몇몇 환자에게서 무증상의 약간의 PR 간격 연장을 일으키는 것으로 나타났다. 리토나비르를 투여받고 있는 환자 중, 구조적 심장 질환 및 이미 존재하는 전도 시스템의 장애를 겪고 있는 환자나 PR 간격을 연장시키는 것으로 알려진 약물(베라파밀 또는 아타자나비르)을 투여 받고 있는 환자에게서, 드물게 이도 또는 삼도 방실차단이 보고되었다. 이러한 환자들에게 리토나비르를 투여 시 주의를 기울여야 한다.

4. 이상반응

성인

이 약을 단독으로, 또는 다른 항바이러스제와 병용하여 투여한 환자에서 가장 자주 보고된 이상반응은 위장관(설사, 구역, 구토, 복통(상복부 및 하복부) 포함), 신경계 장애(감각이상 및 구강 감각이상 포함) 및 피로/무력증이었다.

이 약에 대해 다음과 같은 중등도 내지 중증의 이상반응(이 약 투여와 관련 가능성이 있거나 혹은 미지의 관련성을 갖는)이 보고되었다. 각 빈도 군 내에서 이상반응은 중증도가 감소하는 순으로 나타내었다. 이상반응에 대한 발현빈도는 다음과 같다: 매우 흔하게(≥ 1/10), 흔하게(≥ 1/100, <1/10), 흔하지않게((≥ 1/1000, <1/100), 드물게(≥ 1/10000, <1/1000), 알려지지 않음(이용가능한 데이터로부터 추정할 수 없음).

빈도가 "알려지지 않음"으로 언급된 사례는 시판후 조사를 통해 확인되었다.

표 2. 임상시험 및 시판후 조사에서 나타난 성인 환자에서의 이상반응

발현부위빈도이상반응

혈관 및 림프계흔하게 흔하지않게감소된 WBC, 감소된 헤모글로빈, 감소된 호중구, 증가된 호산구, 저혈소판증 증가된 호중구

면역계흔하게 드물게두드러기 및 안면부종을 포함한 과민증 아나필락시스

대사 및 영양계흔하게 흔하지않게 드물게고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 통풍, 후천지방이상증, 부종 및 말초부종, 탈수(통상 위장관 증상과 관련됨) 당뇨 고혈당증

신경계매우 흔하게 흔하게미각이상, 구강 및 말초 감각이상, 두통, 현기증, 말초신경병증 불면증, 불안, 착란, 주의력 장애, 실신, 발작

눈흔하게흐린 시야

심장흔하지않게심근경색

혈관흔하게고혈압, 기립성 저혈압을 포함한 저혈압, 말초한랭

호흡기, 흉부 및 종격매우 흔하게인두염, 입인두 통증, 기침

위장관매우 흔하게 흔하게복통(상복부 및 하복부), 구역, 설사(전해질 불균형을 동반한 중증 설사 포함), 구토, 소화불량 식욕부진, 고창, 구강궤양, 위장관 출혈, 위식도역류병, 췌장염

간담도흔하게간염(AST, ALT, GGT 증가 포함), 혈중 빌리루빈 증가(황달 포함)

피부 및 피하조직매우 흔하게 흔하게 드물게가려움증, 발진(홍반성 및 반점구진성 발진 포함) 여드름 스티븐스 존슨 증후군, 독성표피괴사용해

근골격 및 결합조직매우 흔하게 흔하게관절통 및 등통증 근염, 횡문근융해증, 근육통, 근육병증/크레아틴 포스포키나아제 증가

신장 및 비뇨기계흔하게 흔하지않게배뇨 증가, 신 장애(예, 소변감소증, 증가된 크레아티닌) 급성 신부전

생식기계 및 유방흔하게월경과다

전신 및 투여부위매우 흔하게 흔하게무력증을 포함한 피로, 홍조, 열감 발열, 체중감소

실험실 검사흔하게 흔하지않게아밀라아제 감소, 티록신 감소 (free and total thyroxin) 글루코오스 증가, 마그네슘 증가, 알칼리성 인산분해효소 증가

시판후 경험

1) 신경계 장애 : 발작에 대한 시판후 보고가 있었다. 인과관계는 확립되지 않았다.

2) 대사 및 영양 장애 : 일반적으로 위장관 증상과 관련 있으며 때때로 저혈압, 실신, 또는 신부전을 초래하는 탈수증이 보고되었다. 또한 실신, 기립저혈압 및 신부전은 탈수증이 발생하지 않고 보고되었다.

3) 심장애 : 심근경색이 보고되었다.

4) 생식기계 및 유방장애 : 월경과다가 보고되었다.

5) 피부 및 피하조직장애 : 독성표피괴사용해(TEN: Toxic Epidermal Necrolysis)

6) 신장 및 요로 장애: 신결석증

5. 일반적 주의

이 약이 운전 및 기계 조작 능력에 미치는 영향에 대한 연구는 없다. 어지러움은 운전 및 기계 조작시 고려해야 할 알려진 바람직하지 않은 효과이다.

6. 상호작용

CYP3A 활성을 증가시키는 약물들(예: 페노바르비탈, 카르바마제핀, 덱사메타손, 페니토인, 리팜피신, 리파부틴)은 리토나비르의 클리어런스(clearance)를 증가시켜 혈장 중 농도를 감소시킬 수 있다.

리토나비르는 대사가 심한 약물의 혈장중 농도를 크게 증가시킬 수 있다. 리토나비르는 여러종류의 시토크롬 P450 아이소형(isoforms)에 대하여 고친화성을 가지며, 친화정도는 다음 순과 같다: CYP3A4 ＞CYP2D6 ＞CYP2C9 ＞CYP2C19 ≫ CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1. 리토나비르가 글루쿠론산전이효소의 활성을 증가시킬 수 있다. 그러므로 직접적으로 글루쿠론화되는 약물의 경우는리토나비르를 투여하는 동안 치료효과가 소실될 수 있으므로 용량을 조절할 필요가 있다. 리토나비르와 약물간의 상호작용을 확인하기 위하여 HIV 감염환자에 처방된 200종이상의 약물에 대하여 체계적인 조사를 수행하였다. 그 결과는 표3에 요약한 바와 같다. 이러한 약물들과 병용투여시에는 치료효과 및 이상반응 모니터링을 증가시켜야 한다. CYP3A에 의해 주로 대사되는 약물들은 감량이 필요할 수 있다.

리토나비르를 디소피라미드, 멕실레틴, 네파조돈, 또는 플루옥세틴과 병용투여하였을 때 심장 및 신경계 반응이 보고되었으므로 약물 상호작용 가능성을 배제하여서는 안된다.

리토나비르와의 병용투여가 일반적으로 처방되는 여러 약물의 약동력학에 미치는 영향은 다음과 같다.

알프라졸람 : 리토나비르와 알프라졸람의 병용투여시 알프라졸람의 평균 Cmax는 통계학적으로 유의하게 감소하였으나(16%) 평균 AUC는 그렇지 않았다(12%). 유사하게, 진정효과 곡선 상에서는 통계학적으로 유의한 효과가 관찰되었으나 진정의 정도에서는 그렇지 않았다. 경등도의 정신운동 손상은 학습 효과와 혼동되었다. 이러한 약동학 및 약력학적 결과들은 알프라졸람의 약리학적 효과를 고려할 때 일치하지 않으며 임상적으로 유의하지 않았다.

암프레나비르 : 문헌상의 보고서에 따르면 HIV-프로테아제 억제제인 암프레나비르의 농도는 리토나비르와 병용투여시 증가함이 나타나 있다.

수제트리진 : 나트륨 채널 차단 진통제인 수제트리진과 강력한 CYP3A 억제제를 병용 투여 시 수제트리진과 그 대사물질의 노출을 증가시킬 수 있다(2. 다음 환자에게는 투여하지 말 것 항 참고).

베다퀼린: 건강한 시험대상자를 대상으로 베다퀼린 400mg(단회)과 로피나비르/리토나비르 400/100mg(1일 2회)을 24일간 투여한 약물 상호작용 시험에서, 베다퀼린의 노출(AUC)이 22%까지 증가했다. 베다퀼린은 병용투여의 유익성이 위험성을 상회할 때에만 신중하게 리토나비르와 사용되어야 한다(1. 경고 6) 약물 …

보관·유효기간

보관: 기밀용기, 실온(1~30℃)보관 / 유효기간: 제조일로부터 18 개월