라파뮨정0.5밀리그램(시롤리무스)

건강보험

건강보험 급여 대상 · 상한금액 1,364원 (보험코드 648902510)

효능·효과

1. 13세 이상 신장이식 환자에서의 장기 거부반응 예방.

○ 면역학적 위험이 낮거나 중등도인 환자: 초기에는 사이클로스포린 및 코르티코스테로이드제와의 병용요법이 권장되며, 이식 후 2~4개월 이내에 사이클로스포린의 투여를 철회한다.

○ 면역학적 위험이 높은 환자: 이식 후 첫 1년 동안 사이클로스포린 및 코르티코스테로이드제와의 병용요법이 권장된다.

(※ 면역학적 위험이 높은 환자 : 흑인환자 또는 반복적인 신장 이식 환자로서 기존의 동종이식편을 면역학적 이유로 인해 상실하였거나 반응성 항체 패널이 높은 환자[PRA; peak Panel Reactive Antibodies level >80%]로 정의됨)

2. 신장이식 환자에서 다음과 같은 경우에는 이 약의 사용이 제한된다 :

ㆍ 사이클로스포린 투여 철회는 투여 철회 이전에 Banff Grade 3의 급성 거부반응 또는 혈관 거부반응을 보인 환자로서, 투석 의존 환자, 혈청 크레아티닌이 >4.5mg/dL인 환자, 흑인환자, 여러 장기 이식환자, 반응성 항체 패널이 높은 환자에 대해서는 연구되지 않았다.

ㆍ 면역학적 위험이 높은 환자의 경우, 사이클로스포린 및 코르티코스테로이드제와의 병용요법을 1년을 초과하여 투여했을 때의 안전성 및 유효성은 연구되지 않았다. 따라서, 환자의 임상적 상태에 기초하여 이식 후 첫 12개월 이후의 면역억제요법의 변경을 고려하여야 한다.

ㆍ 소아환자의 경우, 13세 미만의 환자 또는 면역학적으로 위험이 높은 18세 미만의 신장이식환자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않다.

ㆍ 신장이식 환자에서 사이클로스포린을 투여하지 않고 이 약을 처음으로 사용하는 것에 대한 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않다.

ㆍ 신장이식 환자의 유지요법으로서 칼시뉴린 억제제에서 이 약으로 전환하는 것에 대한 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않다.

3. 림프관평활근종증 환자의 치료

ㆍ 이 약은 림프관평활근종증 환자의 치료에 사용된다. 이 약을 투여받는 모든 환자에서 치료약물농도 모니터링(Therapeutic drug monitoring)이 권장된다.

용법·용량

이 약은 1일 1회 경구 투여한다. 이 약에 대한 노출 편차를 최소화하기 위해, 이 약은 일관되게 식사와 함께 투여하거나 또는 공복에 투여하도록 한다. 이 약은 부수거나 씹거나 잘라서 복용하지 않도록 한다.

1. 신장이식 환자에서 일반적인 용법

이 약의 초기 용량은 이식 후 가능한 빨리 투여해야 한다. 이 약은 사이클로스포린 경구용액 및/또는 사이클로스포린 캡슐제 투여 4시간 후 투여하는 것이 권장된다.

이 약을 투여받는 모든 환자에 대한 치료약물농도모니터링이 권장된다.

이 약은 반감기가 길기 때문에, 비항정상태(non-steady-state)에서의 농도를 바탕으로 이 약의 용량을 자주 설정하는 것은 용량과다 또는 용량미달을 초래할 수 있다. 일단 이 약의 유지용량이 조절되면, 혈중농도 모니터링으로 용량을 재조절하기 전에, 최소한 7~14일 동안은 그 유지용량을 유지하도록 한다.

대부분의 환자에서의 용량조절시 다음 식을 이용할 수 있다 : 새로운 이 약 용량 = 현재 용량 X (목표 혈중농도 / 현재의 혈중농도)

이 약의 최저 혈중농도를 상당량 증가시키고자 할 경우 새로운 유지용량 외에 부하용량도 고려해야 한다. : 이 약의 부하용량 = 3 X (새로운 유지용량 - 현재 유지용량)

이 약의 1일 최대용량은 40mg을 초과해서는 안 된다. 만약 부하용량의 투여로 인해 예정된 1일 용량이 40mg을 초과한다면, 부하용량을 2일에 걸쳐 투여하도록 해야 한다. 이 약 최저농도는 부하용량 투여 후 적어도 3-4일에 모니터링 해야 한다.

면역학적 위험이 낮거나 중등도인 환자를 대상으로 한 임상시험 결과, 이 약으로 2mg을 복용하는 것은 시롤리무스 내복액을 2mg 투여하는 것과 임상적으로 동등함이 입증되었으므로, 내복액과 정제를 교체하여 투여하는 것은 가능하다. 그러나 2mg 초과의 고용량 투여시 내복액과 정제가 임상적으로 동등한 지의 여부는 알려지지 않았다.

2. 면역학적 위험이 낮거나 중등도인 신장이식 환자

이 약과 사이클로스포린 병용요법: 이 약은 초기에 사이클로스포린 및 코르티코스테로이드와 병용투여하는 것이 권장된다. 새로운 신장 이식 수여자에게는 유지용량의 3배 용량인 부하용량을 투여하여야 한다. 신장 이식 환자에 있어서 초기부하용량으로 6mg/일, 유지용량으로 2mg/일이 권장된다. 치료약물농도모니터링을 통해 시롤리무스 농도를 목표범위 이내로 유지한다.

사이클로스포린의 투여철회 후 이 약의 투여 : 처음으로 사이클로스포린 투여를 철회하는 환자는 이 약과 사이클로스포린을 병용투여 하고 있는 상태이어야 한다. 사이클로스포린의 투여철회는 이식 후 2~4개월로 권장된다. 이식 후 2-4개월에, 사이클로스포린의 투여를 4-8주에 걸쳐 점차적으로 중단하여야 하며, 이식 후 최초 1년 동안 이 약의 혈중 최저농도(trough concentration)가 16-24ng/mL (크로마토그래피법) 이내에 도달하도록 이 약의 용량을 조절해야 한다. 그 후, 이 약의 목표 혈중 농도는 12-20 ng/mL (크로마토그래피법)이어야 한다. 사이클로스포린은 이 약의 대사 및 이동을 저해하므로, 사이클로스포린의 투여를 중단했을 때 이 약의 용량을 증가시키지 않으면 이 약의 농도가 감소할 것이다. 사이클로스포린을 투여하지 않을 경우, 약동학적 상호작용(약 2배 증량 필요)이 없고 면역억제에 대한 요구가 증가(약 2배 증량 필요)되기 때문에 이 약의 용량을 약 4배로 증가시킬 필요가 있다.

3. 면역학적 위험이 높은 신장이식 환자

면역학적 위험이 높은 환자는 이식 이후 12개월 동안 사이클로스포린 및 코르티코스테로이드와의 병용요법이 권장된다. 면역학적 위험이 높은 환자에게 이같은 병용요법을 1년을 초과하여 투여했을 때의 안전성 및 유효성은 연구되지 않았다. 따라서, 환자의 임상적 상태에 기초하여 이식 후 첫 12개월 이후의 면역억제요법의 변경을 고려하여야 한다.

이 약과 사이클로스포린을 병용하는 환자는 이식 후 당일에 15mg의 부하용량을 투여하여야 한다. 2일 째부터는 5mg의 유지용량을 투여하여야 한다. 투여 5-7일 째에 최저농도를 측정하여 이 약의 혈중 최저농도가 10-15ng/mL (크로마토그래피법)이내에 도달하도록 이 약의 이후 용량을 조절해야 한다. 사이클로스포린의 시작용량은 7mg/kg/day를 분할투여 하여야 하며, 용량은 목표 전혈 최저 농도가 될 때까지 계속해서 조절하여야 한다. 목표 전혈 최저농도는 14일까지는 200-300ng/mL, 15일에서 26주까지는 150-200ng/mL, 27주에서 52주까지는 100-150ng/mL이다. 프레드니솔론은 적어도 5mg/day를 투여하여야 한다. 항체 유도 요법이 사용될 수 있다.

4. 림프관평활근종증 환자에서의 용법

림프관평활근종증 환자에서 이 약의 초기 용량은 1일 2 mg이다. 이 약의 전혈 중 최저농도는 10-20일차에 측정되어야 하며, 용량조절을 통해 농도가 5-15 ng/mL 내로 유지되어야 한다.

대부분의 환자에서 용량조절시 다음 식을 이용할 수 있다:

새로운 이 약 용량=현재 용량X(목표 혈중농도/현재의 혈중농도).

이 약은 반감기가 길기 때문에, 비항정상태(non-steady-state)에서의 농도를 바탕으로 이 약의 용량을 자주 설정하는 것은 용량과다 또는 용량미달을 초래할 수 있다. 일단 이 약의 유지용량이 조절되면, 혈중농도 모니터링으로 용량을 재조절하기 전에, 최소한 7-14일 동안은 해당 용량을 유지하도록 한다.

안정적인 용량이 설정되면, 적어도 3개월에 한번씩 치료약물농도 모니터링을 실시해야 한다.

5. 용량조절

체중 40kg 미만인 13세 이상의 환자들의 경우 체표면적을 기본으로 하여 초기부하용량은 3mg/m 2 /일, 유지용량은 1mg/m 2 /일 까지 조절한다.

간장애 환자의 경우 경도 내지 중등도 간장애 환자는 유지용량을 정상 간기능 환자의 약 2/3 용량을 투여하는 것이 권장된다. 중증 간장애 환자는 유지용량을 정상 간기능 환자의 약 1/2 용량을 투여하는 것이 권장된다. 부하용량을 변경할 필요는 없다.

신장애 환자의 경우 용량조절은 요구되지 않는다.

6. 치료약물농도모니터링 (사용상의 주의사항 중 4. 일반적 주의, 12) ‘크로마토그래피법 및 면역학적 분석법에서 보고된 이 약의 최저농도 차이’ 참조)

이 약의 용량을 조절하는데 치료약물모니터링만을 바탕으로 해서는 안 된다. 임상적 증상/징후, 조직검사, 실험실적 요소에도 주의를 기울여야 한다. 이 약으로 혈중농도조절요법을 받고 있는 환자는 이 약의 전혈 중 최저농도를 모니터링해야 한다. 특히 약물대사가 변화될 가능성이 있는 환자, 13세 이상의 체중이 40kg 미만인 환자, 간장애 환자, 강력한 CYP3A4 및/또는 P-glycoprotein(P-gp) 유도제 및 억제제를 병용투여 받는 환자, 그리고/또는 사이클로스포린 용량이 크게 변동되거나 투여를 중단하는 경우 모니터링이 필요하다.

사용상 주의사항

1. 경고

1) 면역억제로 인해 감염에 대한 감수성 증가와 림프종 및 다른 악성종양, 특히 피부의 림프종 발생 가능성이 있을 수 있다. 과도한 면역억제는 기회감염, 패혈증 및 치명적인 감염에 대한 감수성을 증가시킬 수 있다.

2) 간 이식 또는 폐 이식 환자에 대한 면역억제요법으로서의 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았으므로 사용이 권장되지 않는다.

3) 처음으로 간 이식을 받은 환자에 대한 연구에서 이 약과 타크로리무스의 병용투여는 과잉사망 및 이식실패와 관련 있는 것으로 나타났다. 이 환자들 중 다수가 사망시점에서 감염의 증거를 지니고 있었다. 처음으로 간 이식을 받은 환자에 대한 이 연구 및 또 다른 연구에서, 이 약과 사이클로스포린 또는 타크로리무스의 병용투여는 간동맥혈전증(HAT)의 증가와 관련있는 것으로 나타났다. 대부분의 경우, 이식 후 30일 이내에 간동맥혈전증(HAT)이 발생했으며 이식실패 또는 사망을 초래했다.

4) 간 이식 환자를 대상으로, 간 이식 후 6-144개월에 칼시뉴린 억제제에서 시롤리무스로의 전환요법 또는 칼시뉴린 억제제 지속요법을 평가한 무작위배정 임상시험에서, 통계적으로 그 차이가 유의하지는 않으나, 칼시뉴린 억제제 지속군에 비해 시롤리무스 전환군에서 증가된 사망률을 나타내었다.

5) 이 약을 면역억제요법의 일부로 폐 이식 환자에게 투여했을 때, 치명적인 기관지 문합 열개 (Bronchial Anastomotic Dehiscence)가 보고되었다.

6) 이 약과 CYP3A4 억제제 및/또는 P-gp의 강력한 억제제(케토코나졸, 보리코나졸, 이트라코나졸, 에리트로마이신, 텔리트로마이신, 클래리트로마이신) 또는 CYP3A4 유도제 및/또는 P-gp의 강력한 유도제(리팜피신, 리파부틴)과의 병용투여는 권장되지 않는다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 시롤리무스나 그 유도체 또는 이 약의 첨가제에 대하여 과민증이 있는 환자

2) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

3. 이상반응

1) 신장이식 환자에서 이 약의 이상반응

아래 표의 이상반응의 빈도는 사이클로스포린과 코르티코스테로이드를 이 약과 함께 병용투여한 환자에서의 이상반응을 포함한다. 일반적으로, 이 약의 투여와 관련된 이상반응은 용량/농도에 의존적이었다.

표 1의 이상반응은 각 기관계 분류(SOC) 내에서 의학적 심각도가 감소하는 순으로 제시되어 있다.

[표 1] 기관계 및 CIOMS 빈도분류에 따라 각 빈도분류 및 기관계 내에서 의학적 심각도 또는 임상적 중요도가 감소하는 순으로 나열된 이상반응 - 신장이식 환자에서 장기 거부반응의 예방 (N=1,501)

기관계매우 흔하게 ≥ 1/10흔하게 ≥ 1/100 - < 1/10흔하지 않게 ≥ 1/1,000 - <1/100드물게 ≥ 1/10,000 - <1/1,000빈도불명 (기존의 자료로 평가할 수 없음)

혈액 및 림프계혈소판감소증, 빈혈, 백혈구감소증용혈성 요독 증후군, 중성구감소증범혈구감소증, 혈전성 혈소판감소자반증

심장빈맥심낭삼출

위장관복통, 변비, 설사, 구역췌장염, 구내염, 복수

전신 및 투여부위치유장애, 부종, 말초부종, 발열, 통증

면역계과민증(혈관부종, 아나필락시스 반응, 아나필락시양 반응 포함)

감염폐렴, 진균감염, 바이러스감염, 박테리아감염, 단순포진, 요로감염증패혈증, 신우신염, 거대세포바이러스 감염, 대상포진미코박테리아 감염(결핵 포함), 엡스타인-바 바이러스 감염

검사간기능검사 이상(알라닌 아미노전달효소(ALT) 증가 및 아스파르테이트 아미노전달효소(AST) 증가), 혈중크레아티닌 증가, 혈중젖산탈수소효소(LDH)증가

대사 및 영양저칼륨혈증, 저인산혈증, 고지혈증(고콜레스테롤혈증), 고혈당증, 고중성지방혈증, 체액저류, 당뇨병

근골격계, 결합조직 및 뼈관절통골괴사

양성, 악성 및 상세불명의 신생물(낭종 및 폴립 포함)피부의 편평세포암종, 기저세포암종림프종, 악성흑색종, 이식후림프세포증식질환피부의 신경내분비암종

신경계두통가역성 후두부 뇌병증 증후군*

신장 및 비뇨기계단백뇨신증후군, 국소분절사구체경화증

생식기계 및 유방월경장애 (무월경, 월경과다 포함)난소낭종

호흡기계, 흉부 및 종격폐색전증, 간질성폐렴, 흉막삼출, 코피폐출혈폐포단백증

피부 및 피하조직발진, 여드름탈락피부염과민성 혈관염

혈관고혈압, 림프류정맥혈전증(심부정맥혈전증 포함)림프부종

*시판후 보고된 이상반응

(1) 기타 이상반응

다음의 이상반응들이 다양한 임상시험에서 보고되었다.

-전신: 무력증, 복부확장, 오한, 감기증상, 탈장, 권태감

-심혈관계: 심방세동, 울혈성 심부전, 출혈, 과혈량증, 저혈압, 심계항진, 말초혈관장애, 기립성 저혈압, 실신, 혈관확장

-소화기계: 소화불량, 구토, 식욕부진, 연하곤란, 트림, 식도염, 위고창(flatulence), 잇몸증식, 장폐쇄증, 구내 모닐리아증,

-내분비계: 쿠싱증후군, 당뇨

-혈액 및 림프계: 반상출혈, 백혈구증가증, 림프절병증, 적혈구증가증

-대사 및 영양: 고칼륨혈증, 체중증가, 산증, BUN증가, 크레아틴 포스포키나제 증가, 탈수, 고칼슘혈증, 저칼슘혈증, 고인산혈증, 저혈당증, 저마그네슘혈증, 저나트륨혈증, 체중감소

-근골격계: 관절증, 다리경련, 근육통, 골다공증, 강직

-신경계: 진전, 불안, 혼돈, 우울증, 어지러움, 감정불안정, 과다근육긴장증, 감각저하, 근육긴장저하, 불면증, 신경병증, 감각이상, 졸림

-호흡기계: 호흡곤란, 천식, 무기폐, 기침증가, 저산소증, 폐부종

-피부: 진균 피부염, 다모증, 가려움증, 피부비대, 피부궤양, 발한

-특이감각: 시력 비정상, 백내장, 난청, 이명

-비뇨기계: 배뇨곤란, 혈뇨, 물콩팥증, 발기부전, 신장통, 세뇨관 괴사, 야간뇨, 소변감소증, 농뇨, 고환장애, 독소콩팥병증, 빈뇨, 요실금, 뇨저류, 다뇨증

(2) 사이클로스포린 투여철회 후의 이 약 투여

사이클로스포린의 투여철회 후 유지요법으로 이 약을 투여한 215명의 신장이식 환자와 이 약과 사이클로스포린을 병용투여한 215명의 신장이식 환자에 대한 60개월 간의 무작위, 다기관 대조 임상시험에서 이상반응을 조사했다. 모든 환자는 코르티코스테로이드를 투여받았다. 무작위 배정(사이클로스포린 투여철회 시작) 이전의 안전성 양상은 이 약 2 mg을 투여한 3개의 임상시험의 것과 유사했다. 무작위 배정(3개월 시점) 이후 사이클로스포린의 투여를 중지한 환자들에서 AST/SGOT 증가 및 ALT/SGPT 증가, 간손상, 저칼륨혈증, 저혈소판증, 비정상적 치유, 여드름, 장폐쇄증, 관절장애가 유의하게 더 높은 발생률을 나타냈다. 반대로, 산증, 고혈압 발생, 사이클로스포린 독성, 크레아티닌 증가, 신기능 이상, 유해한 신병증, 부종, 고칼륨혈증, 고요산혈증, 통풍, 잇몸증식증은 사이클로스포린의 투여를 철회한 환자군보다 계속 투여한 환자군에서 유의하게 더 높게 나타났다. 사이클로스포린의 투여를 철회했을 때 평균 수축기 및 확장기 혈압이 유의하게 개선되었다.

임상시험에서, 60개월째에, 이 약과 사이클로스포린을 계속 투여받은 환자에 비해 사이클로스포린의 투여를 철회하고 이 약을 투여받은 환자에서 대상포진 감염의 발생율이 유의하게 더 낮았다.

명백한 카테고리에 근거한 악성종양의 발현율을 다음 표 2에 나타내었다. 림프종/림프세포증식질환의 발생률은 모든 치료군에서 유사했다. 한가지 이상의 악성종양을 가진 환자 수에 근거한 악성종양의 전체적인 발생률은 이 약과 사이클로스포린을 병용투여 받은 환자군(15.8%)에 비해 사이클로스포린의 투여를 철회한 환자군(10.7%)에서 더 낮았다.

[표 2] 임상시험에서 60개월 째, 이식 후 a 악성종양의 발생률 (%)

악성종양d비무작위b (n=95)이 약과 사이클로스포린 요법c (n=215)사이클로스포린 투여철회 후 이 약 투여c (n=215)

림프종/림프세포증식질환1.11.40.5

피부 암종

흑색종이 아닌 피부암종5.38.87.0

흑색종0.00.50.5

기타 악성종양5.37.03.3

a: 치료를 조기 중단한 환자 포함

b: 이 약, 사이클로스포린 그리고 코르티코스테로이드를 투여받은 환자

c: 이 약과 코르티코스테로이드를 투여받은 환자

d: 환자는 한 개 이상의 카테고리에서 계수될 수 있음

60개월까지 비피부 악성종양(위 표에서 림프종/림프세포증식질환과 기타 악성종양)의 발생률은 사이클로스포린 투여를 철회한 환자군(3.8%)에 비해 사이클로스포린을 계속 투여한 환자군(8.4%)에서 유의하게 더 높았다. 피부암종에 있어서도 사이클로스포린을 계속 투여한 환자군(491일)에 비해 사이클로스포린 투여를 철회한 환자군(1,126일)에서 피부암종이 처음 발생한 정중기간(median time)이 유의하게 지연되었고 한 환자가 다수의 피부암종을 가질 수 있다는 것을 고려했을 때 피부암종이 발생할 상대위험도 (RR=0.346)가 유의하게 더 낮았다.

(3) 간질성 폐질환

이 외에 때로 치명적이고 감염성 병인이 확인되지 않은 간질성 폐질환(폐렴, 폐쇄성 세기관지-기질화 폐렴(BOOP) 및 폐섬유증을 포함)이 이 약을 포함한 면역억제제를 투여받은 환자에서 발생하였다. 몇몇 경우에, 이 약 투여를 중단 또는 용량을 감소했을 때 간질성 폐질환이 소실되었다. 이 약의 최저혈중 농도가 증가될 경우 위험이 증가될 수 있다.

(4) 기타 다른 임상시험 경험

이 약의 사용 후 무정자증이 보고된 바 있으나 대부분의 경우 이 약의 사용중단 후 회복되었다. Clostridium difficile 소장결장염이 이 약을 투여받은 환자에서 보고되었다.

(5) 간독성

이 약의 상승된 최저농도(trough concentration)에서 치명적인 간 괴사를 포함한 간독성이 보고되었다.

(6) 비정상적 치유

근막열개(fascial dehiscence), 절개헤르니아(incisional hernia) 및 문합파열(anastomosis disruption)을 포함하는, 이식수술 후의 비정상적 치유가 보고되었다(예; 상처부위, 혈관계, 기도계, 요로계, 담관계).

(7) 잠복성 바이러스 감염

이 약을 포함하여 면역억제제를 투여받은 신장이식 환자에서 BK 바이러스 관련 신병증 및 진행성다초점성백질뇌병증(PML)이 관찰되었다. 이 감염증은 이식편 소실을 포함한 중대하거나 치명적인 결과와 연관이 있을 수 있다.

(8) 신장이식 환자군의 유지요법을 칼시뉴린 억제제로부터 이 약으로 전환

이 약과 칼시뉴린 억제제의 병용투여는 칼시뉴린 억제제로 유도되는 용혈성 요독증후군(HUS)/혈전성 혈소판감소 자색반(TTP)/혈전성 미세혈관병증(TMA)의 위험을 증가시킬 수 있다.

신장이식 환자군의 유지요법을 칼시뉴린 억제제로부터 이 약으로 전환하는 것에 대한 안전성과 유효성이 확립되지 않았다. 신장이식 환자군의 유지요법을 칼시뉴린 억제제로부터 이 약(목표농도는 12-20 ng/mL)으로 전환(이식 후 6-120 개월)하는 것의 안전성 및 유효성을 평가하는 임상시험에서, 사구체 여과율 기준선이 40 mL/min 미만인 환자군(n=90)에서 등록이 중단되었다. 폐렴, 급성거부반응, 이식 실패 및 사망을 포함한 중대한 이상반응이 이 약 투여군에서 더 높은 비율로 나타났다(n=60, 이식 후 정중기간 36개월).

신장 이식 후 3-5개월 사이에 타크로리무스에서 이 약(시롤리무스)으로 전환하거나 타크로리무스군에 남아 있는 신장 이식 환자의 신 기능 개선을 평가하기 위한 임상시험에서 2년 시점에서의 신 기능은 유의한 차이가 없었다. 타크로리무스군에 비해 이 약으로 전환한 시험군에서 더 많은 이상사례와 이상사례로 인한 치료 중단(이 약 26.7%, 타크로리무스군 4.1%)이 보고되었으며, 생검 확진 급성 거부 반응(BCAR) 발생률(8.4%, 1.6%)과 당뇨병의 신규 발생률(18.3%, 5.6%)이 더 높게 나타났다.

(9) 면역학적 위험이 높은 신장이식 환자

이 약을 1회 이상 투여받은 448명의 면역학적 위험이 높은 환자를 대상으로 한 대조임상시험에서, 이 약과 사이클로스포린 병용투여군 224명에 대하여 안전성이 평가되었다. 전반적으로 이상반응 발현율과 종류는 과거 이 약의 병용 임상시험에서 보여진 것과 유사하였다. 이 약과 사이클로스포린 병용투여군에서 고혈압, 심장비대, 림프류, 크레아티닌 증가, 여드름, 비뇨기계이상, 난소낭종, 칼시뉴린 억제제 독성이 더 유의하게 높게 나타났다. 발암율은 12개월에 1.3%이었다.

[표3] 20% 이상의 투여시 발현한 이상반응을 보고한 피험자수(%)

이상반응 종류이 약과 사이클로스포린 요법 (n=224)

전신

통증88(39.3)

발열90(40.2)

복통73(32.6)

무력증67(29.9)

두통57(25.4)

림프류59(26.3)

심혈관계

고혈압130(58.0)

빈맥48(21.4)

소화기계

설사80(35.7)

오심99(44.2)

변비75(33.5)

구토73(32.6)

복부 팽만45(20.1)

혈액 및 림프계

빈혈137(61.2)

백혈구감소증78(34.8)

혈소판감소증55(24.6)

대사 및 영양계

말초 부종156(69.6)

고지질혈증97(43.3)

저인산혈증78(34.8)

크레아티닌 증가89(39.7)

고혈당증65(29.0)

고칼륨혈증71(31.7)

부종59(26.3)

저마그네슘혈증50(22.3)

저칼륨혈증53(23.7)

산증54(24.1)

고콜레스테롤혈증58(25.9)

치유 이상49(21.9)

체중 증가45(20.1)

근골격계

관절통47(21.0)

신경계

떨림35(15.6)

불면45(20.1)

호흡기계

호흡곤란75(33.5)

비염48(21.4)

기침 증가46(20.5)

비뇨생식기계

신세뇨관 괴사103(46.0)

혈뇨49(21.9)

기타 요인과 관련 있는 투여시 발현한 이상반응

수술에 대한 국소반응133(59.4)

2) 림프관평활근종증 환자

89명의 림프관평활근종증 환자에 대한 대조 임상시험에서 안전성이 평가되었으며, 이중 46명이 이 약을 투여받았다. 이 시험에서 관찰된 이상반응은 위약에 비해 이 약에서 체중감소가 더 높은 빈도로 보고된 것을 제외하면, 이 약을 투여한 신장이식 환자들에서 알려진 안전성 프로파일과 일치하였다. 이 약 투여군에서 20%이상의 빈도로 나타난, 위약에 비해 높은 빈도의 이상반응은 다음과 같다: 구내염, 설사, 복통, 구역, 코인두염, 여드름, 가슴통증, 말초부종, 상기도감염, 두통, 어지러움, 근육통증, 고콜레스테롤혈증

림프관평활근종증 환자의 11%가 이상반응으로 투약을 중단하였으며, 이 약 투여 중, 1명 이상의 환자에서 투여중단을 일으킨 단일 이상반응은 없었다.

3) 이 약의 한국인에서의 이상반응

한국인 신장이식 환자 79명을 대상으로 한 13개월간의 다기관, 비대조 임상시험에서 이상반응 발현률은 다음과 같았다. 모든 환자들은 사이클로스포린과 코르티코스테로이드를 투여받았고 이식 후 2-4개월 때 사이클로스포린의 투여를 점차적으로 중단하였다. 이 약 투여군(N=79)에서 20%이상의 발현률을 나타내는 이상반응(감염 제외)은 변비(37.97%(30/79명), 35건), 혈중콜레스테롤 상승(36.71%(29/79명), 31건), 수술 부위 통증(30.38%(24/79명), 26건), 설사(27.85%(22명/79명), 29건), 고콜레스테롤혈증(24.05%(19/79명), 19건), 빈혈(24.05%(19/79명), 19건), 혈중 크레아티닌 상승(22.78%(18/79명), 23건), 여드름(22.78%(18/79명), 20건)등으로 모두 알려진 이상반응이었다. 중대한 이상반응으로는 크레아티닌 상승(12.66%(10/79명), 12건), 림프류(7.59%(6/79명), 8건), 대상포진(7.59%(6/79명), 6건), 폐렴(6.33%(5/79명), 5건), 요로감염(2.53%(2/79명), 2건), 고혈당증(2.53%(2/79명), 2건) 등이 보고되었다.

이 약 투여군(N=79)에서 62명의 피험자가 143건의 감염을 보고하여 감염 발현율은 78.48%로 나타났다. 가장 많이 보고된 이상반응은 상기도 감염(32.91%(26/79명), 43건)이었고, 그 다음으로 비인두염(15.19%(12/79명), 18건), 대상포진(15.19%(12/79명), 12건) 등의 순으로 조사되었다. 이 외에, 요로 감염(10.13%(8/79명), 9건), 폐렴(6.33%(5/79명), 5건), 위염(6.33%(5/79명), 5건) 등이 보고되었다.

※ 국내 시판 후 조사결과

국내에서 재심사를 위하여 9년 6개월 동안 209명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 54.07%(113/209명, 211건)로 보고되었다. 중대한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 7.66%(16/209명, 총 28건)로 질소혈증 1.91%(4/209명, 4건), 설사, 이식거부, 폐렴 각 0.96%(2/209명, 2건), 장폐쇄 0.48%(1/209명, 2건), 감염감수성증가, 고혈압, 골절, 과립백혈구감소증, 농양, 담관염, 대상포진, 방광염, 방광요관역류, 복수, 부감상샘항진증, 접촉성피부염, 폴리오마바이러스감염, 호흡곤란, 혈장삼투질농도증가, 협심증악화 각 0.48%(1/209명, 1건)가 보고되었다.

이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 2.87%(6/209명, 총 9건)로, 질소혈증 1.44%(3/209명, 3건), 설사 0.96%(2/209명, 2건), 감염감수성증가, 담관염, 폐렴, 대상포진 각 0.48%(1/209명, 1건)가 보고되었다.

예상하지 못한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 3.35%(7/209명, 8건)로 보고되었으며, 골절 0.96%(2/209명, 2건), 담관염, 방광요관역류, 부감상샘 …

보관·유효기간

보관: 밀폐용기, 차광하여 실온보관(20~25℃) / 유효기간: 제조일로부터 36 개월