카프렐사정100밀리그램(반데타닙)

건강보험

건강보험 급여 대상 · 상한금액 49,150원 (보험코드 652001220)

효능·효과

증상이 있는, 절제 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 갑상선 수질암의 치료

용법·용량

1일 1회 300 mg을 경구 투여 한다. 치료는 더 이상 치료 이익이 없거나 수용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 계속해야 한다.

이 약은 음식과 상관없이 복용할 수 있다

환자가 이 약의 복용을 잊은 경우, 다음 복용 전 12시간 이내에 다시 복용하지 않는다.

정제를 삼키기 어려운 환자

이 약은 씹거나 부수어서는 안 된다. 이 약을 삼키기 어려운 경우, 약 반 잔의 물(비탄산수, 다른 액체를 사용하면 안 됨)에 잘 녹을 때 까지(완전히 녹지는 않음) 약 10분간 저어 즉시 삼키도록 한다. 이 약의 용량을 모두 투여하기 위하여 유리잔에 남은 잔여물에 물 반잔을 더해 잘 섞은 후 마신다.

직접마시기 어려운 경우, 비위관 또는 위조루관을 통해 투여할 수 있다.

이 약의 부스러기가 피부 혹은 점막과 직접적으로 접촉하지 않도록 하고, 만약 접촉한 경우 철저히 씻어낸다.

용량 조절

QTcF 간격이 500msec 이상인 경우 투여를 중단하고, QTcF 간격이 450msec 미만으로 회복되면 감량된 용량으로 투여를 재개한다.

CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) 3등급 또는 그 이상의 독성일 경우, 투여를 중단하고, 독성이 없어지거나, CTCAE 1등급으로 회복되면 감량된 용량으로 투여를 재개한다.

1일 투여량 300mg을 200mg 으로 감량할 수 있으며 독성이 다시 나타나면 1일 100mg으로 감량할 수 있다.

반감기가 19일로, QT 간격 연장을 포함한 이상반응은 신속히 소실되지 않을 수 있으므로 적절히 관찰하여야 한다.

고령자

만65세 이상의 환자에게 초기용량을 조정할 필요는 없다. 75세 이상의 환자를 대상으로 한 투여 경험은 제한적이다.

강력한 CYP3A4 유도제와의 병용 투여

강력한 CYP3A4 유도제(덱사메타손, 페니토인, 카바마제핀, 리팜핀, 리파부틴, 리파펜틴, 페노바르비탈)와의 병용투여를 피하도록 한다. St. John’s Wort와의 병용투여도 피하도록 한다.

신장애 환자

중등증(크레아티닌 청소율 30 mL/min 이상, 50 mL/min 미만) 신장애 환자는 초기 용량을 200mg 으로 감량해야 한다.

간장애 환자

이 약은 간장애 환자에서의 투여경험이 제한적이므로, 안전성·유효성이 확립되어 있지 않다. 혈청 빌리루빈이 정상 상한치의 1.5배를 초과하는 간장애 환자에서의 사용이 권장되지 않는다.

사용상 주의사항

1. 경고

QT 연장, Torsades de pointes 및 갑작스러운 사망

이 약은 QT 간격을 연장시킬 수 있다. 이 약을 투여 받는 환자들에게서 Torsades de pointes 및 갑작스러운 사망이 보고되었다. 이 약은 저칼슘혈증, 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증 혹은 QT 연장 증후군 환자가 복용하면 안 되며, 저칼슘혈증, 저칼륨혈증 및 저마그네슘혈증은 이 약 투여 전 치료해야하며, 정기적으로 모니터링 해야 한다. QT 간격을 연장시키는 것으로 알려진 약물의 복용은 피하고, QT 간격을 연장시키는 것으로 알려진 약물을 반드시 복용하여야 할 경우, 더 자주 심전도를 모니터링 할 것을 권장한다. 반감기가 19일임을 고려하였을 때, 심전도는 기저치와 치료를 시작한 지 1, 3, 6, 12주째 및 그 이후 최소 1년 이상 매 3개월마다 관찰되어야만 한다. QT 연장으로 인하여 용량을 감량한 경우 혹은 2주 넘게 투여를 중지한 경우에도 상기에 기술된 대로 QT 평가가 이루어져야만 한다. 반감기가 19일로 QT 간격 연장을 포함한 이상반응은 신속히 소실되지 않을 수 있으므로 적절히 관찰하여야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 선천성 QT 연장 증후군 환자

2) 이 약의 성분에 과민증의 병력이 있는 환자

3) QT 간격이 480msec를 초과하는 환자

4) 수유부

3. 이상반응

가장 흔히 보고된 이상반응(＞20%)은 설사, 발진, 여드름, 오심, 고혈압, 두통, 피로, 식욕감소, 복통이다. 가장 흔한 실험실 검사 이상소견(＞20%)은 칼슘 수치 감소, ALT 증가, 글루코스 수치 감소이다.

임상시험이 다양한 상태에서 진행되었기 때문에, 이 약의 임상시험에서 나타난 임상시험의 비율을 다른 약의 임상시험에서 나타난 비율로 직접적으로 비교할 수는 없으며, 실제 투여시의 비율을 반영하지 않을 수도 있다

임상시험

절제 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 갑상선 수질암 환자에게 이 약(300mg, 231명) 및 위약(99명)을 투여한 임상에서 보고된 이상반응은 표 1과 같다.

표 1. 무작위 치료기간 동안 위약 대비 이 약을 투여받은 환자에 있어서의 이상반응(5%이상)

이상반응이약(300mg ) N=231위약 N=99

All GradesGrade 3-4All GradesGrade 3-4

위장관 이상

설사/대장염132 (57%)26 (11%)27 (27%)2 (2%)

오심77 (33%)2 (1%)16 (16%)0

복통148 (21%)6 (3%)11 (11%)0

구토34 (15%)2 (1%)7 (7%)0

소화불량25 (11%)04 (4%)0

구갈20 (9%)03 (3%)0

피부 및 피하조직 이상

발진2123 (53%)11 (5%)12 (12%)0

여드름성피부염/여드름81 (35%)2 (1%)7 (7%)0

피부 건조35 (15%)05 (5%)0

광민감성 반응31 (13%)4 (2%)00

소양증25 (11%)3 (1%)4 (4%)0

손발톱 이상320 (9%)000

탈모증18 (8%)N/A0N/A

혈관 이상

고혈압/고혈압 위기/ 가속성 고혈압76 (33%)20 (9%)5 (5%)1 (1%)

신경계 이상

두통59 (26%)2 (1%)9 (9%)0

미각이상19 (8%)03 (3%)0

일반적 이상

피로455 (24%)13 (6%)23 (23%)1 (1%)

감염

상기도감염554 (23%)016 (16%)0

대사 및 영양 이상

식욕감소49 (21%)10 (4%)12 (12%)0

저칼슘혈증25 (11%)4 (2%)3 (3%)0

조사

심전도 QT 연장633 (14%)18 (8%)1 (1%)1 (1%)

안구 이상

각막 이상731 (13%)01 (1%)0

시야 흐림21 (9%)01 (1%)0

신장 이상

단백뇨23 (10%)02 (2%)0

정신 이상

우울증22 (10%)4 (2%)3 (3%)0

내분비계 이상

갑상선기능저하증15 (6%)000

근골격계 이상

근육연축15 (6%)01 (1%)0

1. 복통, 상복부통, 하복부통, 복부불쾌감을 포함한다. 2. 발진, 홍반성 발진, 전신발진, 반점발진, 반구진성 발진, 구진성 발진, 소양성 발진, 박리성 발진, 피부염, 수포성 피부염, 전신홍반, 습진을 포함한다. 3. 손발톱 장애, 손발톱바닥 염증, 손발톱바닥 누름통증, 손발톱주위염, 손발톱바닥 감염, 손발톱 감염을 포함한다. 4. 위약군 대비 이 약 투여군에서 중증 피로의 보고가 증가되어 포함되었다. 5. 후두염, 코인두염, 인두염, 부비동염, 상기도감염, 급성 부비동염, 비염 및 기관염을 포함한다. 6. 심전도 검사(ECG)에서 QT 연장(Fridericia correction)이 다음과 같이 관찰되었다. 심전도 연장 이상반응의 69%는 >450msec, 7%는 >500msec. 7. 각막 부종, 각막 혼탁, 각막 이상증, 각막 색소침착, 각막병증, 각막침전, 후천성 각막 이상증을 포함한다.

이 약을 투여 받은 환자에서 사망에 이르게 한 이상반응(N=5)은 호흡부전, 호흡정지, 흡인성 폐렴, 부정맥을 포함한 심부전증, 패혈증이다. 위약을 투여 받은 환자에서 사망에 이르게 한 이상반응은 위장출혈(1%), 위장염(1%)이다. 추가적으로, 자료수집 중단시점 이후, 이 약을 투여 받은 환자에 있어서 1건의 급사 및 심폐정지에 의한 1건의 사망이 있었다. 이 약을 투여 받은 환자 중 2명 이상의 환자에서 투여를 중단한 환자의 중단요인으로는 무력증, 피로, 발진, 관절통, 설사, 고혈압, 심전도 연장, 크레아티닌 상승, 발열이 포함된다. 이 약을 투여 받은 환자 중 2% 이상의 환자에서 보고된 심각한 이상반응은 설사, 폐렴, 고혈압을 포함한다. 위약 투여군에 비해 이 약을 투여한 환자에서 발생한 임상적으로 중요한 흔하지 않은 이상반응은 췌장염(0.4% vs 0%), 심부전(0.9% vs 0%)이 있다. 통합된 안전성 자료 요약에서, 이 약을 투여 받은 환자에 있어서 사망에 이르게 한 주요 원인은 폐렴이다.

무작위 갑상선 수질암 연구에 있어서 Grade 1-2의 출혈반응 발생정도는 이 약을 투여 받은 환자에 있어서 14%, 위약을 투여 받은 환자에 있어서 7% 이다. 이 발생률은 단독요법의 안전성 프로그램의 일환으로 300mg를 투여하였을 때 보여지는 발생율인 13%로 비슷한 정도를 보였다.

갑상선 수질암에 대해 이 약을 투여 받은 환자는 위약을 투여 받은 환자에 비해 시야혼탁이 더 흔하게 발생되었다(9% vs 1%). 치료받은 환자의 세극등 검사(scheduled slit lamp examination)에서 각막혼탁(vortex keratopathies)이 관찰되었으며, 이는 훈륜 및 시력감소로 진행될 수 있다. 이러한 증상이 약물 투여 중단 시 개선될지 여부는 알려진 바가 없다. 시력에 변화가 생긴 환자는 세극등 검사를 포함한 안과검사를 받는 것이 권장된다. 시야혼탁이 발생한 환자는 운전 및 기계조작을 하지 않도록 한다.

이 약 또는 위약을 무작위 투여 받은 갑상선 수질암 환자에 있어서 보고된 실험실 검사 이상소견은 표 2와 같다.

표 2 갑상선 수질암 환자에 있어서의 실험실 검사 이상소견

실험실 검사 이상소견이약(300mg) N=231위약 N=99

All GradesGrade 3-4All GradesGrade 3-4

화학적 검사

칼슘 감소132 (57%)13 (6%)25 (25%)3 (3%)

ALT 증가118 (51%)4 (2%)19 (19%)0

글루코오스 감소55 (24%)07 (7%)1 (1%)

크레아티닌 증가38 (16%)01 (1%)0

빌리루빈 증가29 (13%)017 (17%)0

마그네슘 감소17 (7%)1 (<1%)2 (2%)0

칼슘 감소16 (7%)2 (1%)9 (9%)1 (1%)

칼륨 감소15 (6%)1 (<1%)3 (3%)0

칼륨 증가13 (6%)1 (<1%)4 (4%)2 (2%)

글루코오스 증가12 (5%)4 (2%)7 (7%)0

마그네슘 증가6 (3%)04 (4%)0

혈액학적 검사

백혈구 감소45 (19%)025 (25%)0

헤모글로빈 감소31 (13%)1 (<1%)19 (19%)2 (2%)

호중구 감소21 (10%)1 (<1%)5 (5%)2 (2%)

혈소판 감소18 (9%)03 (3%)0

무작위 갑상선 수질암 연구에 있어서 이 약을 투여 받은 환자의 51%에서 알라닌 아미노전이효소 상승이 발생했다. Grade 3-4의 ALT 상승은 환자의 2%에서 관찰되었으며, 이 중 빌리루빈 상승을 동반한 환자는 없었다. ALT 상승시 일시적으로 이 약의 투여를 중단했다. 그러나, Grade 2의 ALT 상승을 보인 22명의 환자 중 16명의 환자에 있어서는 이 약 300mg 투여를 지속했다. 투여를 지속한 환자 중 7명의 환자는 6개월 내에 정상적인 ALT 수치를 보였다. 계획서에서는, ALT 수치는 3개월마다 관찰되었고, 필요시 더 자주 관찰되었다.

시판 후 추가로 보고된 이상반응

∙ 각종 혈관 장애 : 빈도불명의 동맥류 및 동맥 박리

∙ 근골격 및 결합 조직 장애: 골 괴사

4. 일반적 주의

1) QT 연장 및 Torsades de pointes

이 약은 QT 간격을 농도 의존적으로 연장시킨다.

Torsades de pointes, 심실 빈맥 및 갑작스러운 사망은 이 약을 투여 받는 환자들에게서 보고되었다.

QTcF 간격이 450 msec이상인 환자들에게는 치료가 개시 되어서는 안 된다. 이 약은 Torsades de pointes의 이력, 선천성 QT 연장 증후군, 서맥성 부정맥 혹은 보상부전심부전(uncompensated heart failure) 이 있는 환자에게는 투여 되어서는 안된다. 이 약은 심실 부정맥 또는 최근의 심근경색 기왕력이 있는 환자에 대하여 연구되지 않았다. 신기능장애 환자들에게서 노출이 증가되었다. 중등증의 신장애를 가진 환자들에게는 200mg까지 초기용량을 감소시켜야만 하며 QT 간격을 면밀히 관찰해야만 한다.

심전도와 혈청 칼륨, 칼슘, 및 마그네슘 수치, 갑상선 자극호르몬(TSH) 수치를 기저치와 치료를 시작한 지 1, 3, 6, 12주째, 및 그 이후 최소 1년 이상 매 3개월마다 측정해야 한다. 설사의 경우 전해질과 심전도는 더 자주 모니터링해야 한다. QT 연장으로 인한 용량 감소 혹은 2주 이상 투여를 중단한 경우에도 상기의 일정을 따라야 한다. 이 기간과 그 이후에 심전도와 혈액 검사 역시 임상적으로 필요한 대로 실시해야 한다. 심전도를 통한 빈번한 QTc 간격 모니터링을 지속해야 한다. 혈청 칼륨수치는 4 mEq/L 혹은 그 이상(정상범위이내)에서 유지되어야만 하고 혈청 마그네슘 및 혈청 칼슘은 심전도 QT 연장의 위험성을 감소시키기 위하여 정상 범위 이내에서 유지되어야만 한다.

심전도 QT 기간을 연장시키는 것으로 알려진 약물과의 사용은 피해도록 한다. 이 약을 투여중인 환자들에게 이러한 약물이 요구되고, 대체 요법이 없는 경우 QT 간격에 대한 심전도 관찰이 더 빈번히 수행되어야만 한다.

500msec 이상으로 QTcF가 발생한 환자는 QTcF 가 450msec 미만으로 회복될 때까지 이 약의 투여를 중단하여야 한다. 이 약의 투여는 감량된 용량으로 재개될 수 있다.

2) 피부반응

이 약을 투여 시 스티븐슨 존스 증후군, 독성표피괴사용해 등과 같은 중증피부이상반응(SCAR; Severe Cutaneous Adverse Reaction)이 보고되었고, 일부는 사망으로 이어졌다. 이러한 중증 피부이상반응(SCAR)이 나타나면, 이 약을 영구 중단하고 즉시 의료진의 자문을 구하도록 한다. 전신 부신피질호르몬제 투여를 고려할 수 있다. 경증에서 중등증 피부 반응은 발진, 여드름, 피부 건조, 피부염, 소양증 외 피부 반응(광민감성 반응과 손발바닥 홍반성감각이상 증후군 포함)으로 나타날 수 있다. 경증 및 중등증 피부 반응은 국소 및 전신 부신 피질호르몬제, 경구 항히스타민제, 국소 및 전신 항생제로 치료한다.

이 약 투여 시 광민감성 반응이 증가하였다. 햇볕에 노출될 때 자외선차단제를 바르고 긴소매 옷을 입도록 환자들에게 조언해야 한다. 이 약은 반감기가 길기 때문에 치료를 중단한 후 4개월 동안에도 지속적으로 보호 복장과 자외선차단제를 사용 하도록 한다.

3) 간질성 폐질환

이 약 투여 시 간질성 폐질환 또는 폐렴이 관찰되었으며 사망이 보고되었다. 저산소증, 폐삼출, 기침, 또는 호흡곤란 등 비특이적 호흡기 징후와 증상을 나타내고 적절한 검사를 통해 감염, 신생물, 및 기타 원인이 배제된 환자는 간질성 폐질환 진단을 고려해야 한다. 호흡기 증상이 새로 발생하거나 악화되면 즉시 보고하도록 환자를 교육해야 한다.

간질성 폐질환이 의심되는 방사선 소견의 변화가 발생했으나 증상이 거의 또는 전혀 없는 환자는 치료 담당 의사의 판단에 따라 면밀한 모니터링을 지속하면서 치료를 계속 실시할 수 있다.

증상이 중등증이면, 증상이 호전될 때까지 치료 일시중단을 고려한다. 부신피질호르몬제와 항생제의 사용이 필요할 수도 있다.

간질성 폐질환 증상이 중증인 경우, 임상적 증상이 해소될 때까지 이 약 투여를 중지해야 하며 부신피질호르몬제와 항생제의 사용이 필요할 수도 있다. 중증 간질성 폐질환이 해소되더라도 이 약 사용의 영구중단을 고려해야 한다.

4) 허혈성 뇌혈관 사건

이 약을 투여 시 허혈성 뇌혈관 사건이 관찰되었고 일부는 치명적이었다. 갑상선 수질암에 대한 무작위배정 임상시험에서는 이 약 투여군에서 허혈성 뇌혈관 사건이 위약군에 비해 더 빈번하게 관찰되었고(1.3% vs. 0%) 사망은 보고되지 않았다. 허혈성 뇌혈관 사건이 해소된 후 투여를 재개했을 때의 안전성은 평가되지 않았다. 중증 허혈성 뇌혈관 사건을 경험하는 환자는 이 약을 중단해야 한다.

5) 출혈

이 약 투여 시 중대한 출혈 사건이 관찰되었고 일부는 치명적이었다. 갑상선 수질암의 무작위배정 임상시험에서는 치명적인 출혈 사건이 발생하지 않았다. 환자 3명이 임상시험 치료 중에 치명적 출혈 사건으로 사망하였다. 객혈에 1/2티스푼 이상의 적혈이 포함된 최근 기왕력이 있는 환자에게는 이 약을 투여해서는 안 된다. 중증 출혈이 발생한 환자는 이 약을 중단해야 한다.

6) 동맥류 및 동맥박리

고혈압 유무와 상관없이 혈관내피성장인자 수용체(VEGF; vascular endothelial growth factor receptor) 경로 억제제를 사용하는 환자에게 동맥류 및 동맥박리가 나타날 수 있다. 고혈압 또는 동맥류 병력이 있는 환자에게 이 약으로 치료를 시작하기 전에, 동맥류 및 동맥박리의 위험을 주의 깊게 고려해야한다.

7) 심부전

이 약 투여 시 심부전이 관찰된 바 있으며 일부는 치명적이었다. 심부전 환자는 투여 중단이 필요할 수도 있다. 투여를 중단했을 때 심부전이 회복되지 않을 수도 있다. 심부전의 징후와 증상을 모니터링 해야 한다.

8) 설사

이 약을 투여 받는 환자들에게서 설사가 관찰되었다. 정기적인 지사제 사용이 권장된다. 설사가 전해질 불균형을 초래할 수도 있다. 이 약 투여 시 QT 연장이 관찰되기 때문에, 설사가 발생한 환자는 혈청 전해질과 심전도를 면밀히 모니터링해야 한다. 중증 설사가 발생하는 경우 설사가 호전될 때까지 이 약의 사용을 중지해야 한다. 증상이 호전되면 감량된 용량으로 이 약의 사용을 재개해야 한다.

9) 갑상선 기능저하증

등록된 환자의 90%가 갑상선절제술을 받기 전이었던 갑상선 수질암에 대한 무작위배정 임상시험에서는 갑상선대체요법의 용량을 증량해야 했던 환자가 이 약 투여군에서 49%였던 데 비해 위약 투여군에서 17%였다. 베이스라인, 이 약 투여 시작 후 1, 3, 6주째, 12주째, 및 그 이후 적어도 1년 동안 매 3개월마다 갑상선 자극 호르몬(TSH)을 측정해야 한다. 갑상선 기능 저하증의 징후나 증상이 발생하는 경우, 갑상선 호르몬 수치를 측정하고 갑상선대체요법을 적절하게 조정해야 한다.

10) 고혈압

이 약 투여 시 고혈압 위기를 포함한 고혈압이 관찰되었다. 모든 환자는 고혈압에 대하여 모니터링되어야만 하며 적절히 조절되어야 한다. 용량 감량이나 일시 중단이 필요할 수 있다. 고혈압이 조절되지 않으면, 이 약은 재 투여 될 수 없다.

11) 가역적 후두백질 뇌병증 증후군

이 약 투여 시, 뇌 MRI 상으로 진단되는 피질하 혈관성 부종 증후군인 가역적 후두백질 뇌병증 증후군(RPLS)이 관찰되었다. 발작, 두통, 시력 장애, 혼란, 또는 정신기능 이상을 나타내는 환자에 대해서는 이 증후군이 고려되어야 한다. 임상시험들에서는 이 약 투여 중에 후두백질 뇌병증 증후군이 발생한 환자 4명 중 3명(소아 환자 1명 포함)이 고혈압도 함께 나타내었다. 후두백질 뇌병증 증후군이 발생한 환자들은 투여중단이 고려되어야 한다.

12) 신부전

이 약으로 치료받은 환자에서 신부전이 보고되었다. 투여의 일시적인 중지, 조절 또는 투여중단이 필요할 수 있다. 중등증의 신장애(크레아티닌 청소율 30 mL/min 이상, 50 mL/min 미만)를 가진 환자들에게는 200mg까지 초기용량을 감소시켜야 하며 QT 간격을 면밀히 관찰해야만 한다. 이 약은 중증의 신장애 환자(크레아티닌 청소율 30 mL/min 미만)들에게는 사용이 권장되지 않는다. 투석을 요구하는 말기 신장 질환을 가진 환자들에게는 가능한 정보가 없다.

13) 상처 치유 장애

혈관내피성장인자 수용체(VEGF; vascular endothelial growth factor receptor) 신호 경로를 억제하는 약물을 투여 받는 환자에게 상처 치유 장애가 발생할 수 있다. 따라서 이 약은 상처 치유에 부정적인 영향을 미칠 가능성이 있다. 선택적 수술(elective surgery) 전 최소 1개월 동안 이 약의 투여를 중단한다. 주요 수술(major surgery) 후 최소 2주 동안 그리고 적절한 상처 치유 전까지 이 약을 투여하지 않는다. 상처 치유 합병증의 회복 후에 이 약을 재투여하는 것에 대한 안전성은 …

보관·유효기간

보관: 기밀용기, 실온(1~30℃)보관 / 유효기간: 제조일로부터 48 개월