임브루비카캡슐140밀리그램(이브루티닙)

건강보험

건강보험 급여 대상 · 상한금액 48,015원 (보험코드 646902020)

효능·효과

외투세포 림프종(MCL)

이전에 한 가지 이상의 치료를 받은 경험이 있는 외투세포 림프종 환자에서 단독요법

만성 림프구성 백혈병(CLL) 및 소림프구성 림프종(SLL)

이전에 한 가지 이상의 치료를 받은 경험이 있는 만성 림프구성 백혈병 환자에서 단독요법

만 65세 이상의 동반질환이 있으며 이전에 치료 받은 적이 없는 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자에서 단독요법

만 65세 이상 또는 동반질환이 있거나 고위험인 만 65세 미만의 이전에 치료받은 적이 없는 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종환자에서 오비누투주맙과의 병용요법

동반질환이 없으며 이전에 치료받은 적이 없는 만성 림프구성 백혈병(CLL)/소림프구성 림프종(SLL) 성인 환자에서 리툭시맙과의 병용요법

만 65세 이상 또는 동반질환이 있는 만 65세 미만의 이전에 치료받은 적이 없는 만성 림프구성 백혈병 성인 환자에서 베네토클락스와의 병용요법

발덴스트롬 마크로글로불린혈증(WM)

이전에 한 가지 이상의 치료를 받은 경험이 있는 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 환자에서 단독요법

이전에 치료받은 적이 없거나 이전 치료 경험이 있는 발덴스트롬 마크로글로불린혈증환자에서 리툭시맙과의 병용요법

용법·용량

이 약은 매일 같은 시각에, 1컵의 물과 함께 1일 1회 경구 투여한다. 캡슐을 물과 함께 통째로 삼켜야 하며 캡슐을 열거나, 부수거나, 씹지 않도록 한다. 이 약은 자몽주스와 복용해서는 안된다.

이 약은 질병이 진행되거나 환자의 내약성이 지속될 수 없을 때까지 계속 복용하여야 한다.

외투세포 림프종(MCL)

이 약의 권장 용량은 1일 1회 560 mg (140 mg 캡슐 4개)이며, 질병이 진행되거나 환자의 내약성이 지속될 수 없을 때까지 복용한다.

만성 림프구성 백혈병(CLL) 및 소림프구성 림프종(SLL)

이 약의 권장 용량은 1일 1회 420 mg (140 mg 캡슐 3개)이다.

이 약은 만성 림프구성 백혈병 및 소림프구성 림프종에서 질병이 진행되거나 환자의 내약성이 지속될 수 없을 때까지 단독요법으로 투여하거나, 항-CD20 약제(리툭시맙 또는 오비누투주맙)와 병용요법으로 투여한다(효능효과 참조). 베네토클락스와 병용 시, 이 약은 3주기(1주기는 28일) 동안 단독요법으로 투여하고, 이어서 이 약과 베네토클락스를 12주기 동안 병용요법으로 투여한다.

이 약과 병용하는 리툭시맙, 오비누투주맙 또는 베네토클락스에 대한 추가정보는 각 약제의 국내 허가사항을 참조한다.

이 약을 항-CD20 약제와 병용 시, 동일한 날에 투약이 필요하면 이 약을 항-CD20 약제보다 먼저 투약할 것이 권장된다.

발덴스트롬 마크로글로불린혈증(WM)

이 약의 권장 용량은 1일 1회 420 mg (140 mg 캡슐 3개)이며, 질병이 진행되거나 환자의 내약성이 지속될 수 없을 때까지 복용한다.

이 약은 발덴스트롬 마크로글로불린혈증에서 단독요법 또는 리툭시맙과 병용요법으로 투여한다(효능효과 참조).

이 약과 병용하는 리툭시맙에 대한 추가정보는 각 약제의 국내 허가사항을 참조한다.

이 약을 항-CD20 약제와 병용 시, 동일한 날에 투약이 필요하면 이 약을 리툭시맙 보다 먼저 투약할 것이 권장된다.

용량조절

중등도 이상의 CYP3A 억제제와 병용 투여는 이 약의 노출을 증가시킬 수 있으므로 용량 조절이 요구된다.

2등급 심부전, 3등급 심부정맥, 3등급 이상의 비혈액학적 독성, 3등급 이상의 감염 또는 열을 동반한 호중구감소증 또는 4등급의 혈액학적 독성이 새로 발생하거나 악화되는 경우에는 이 약의 투여를 중지하도록 한다. 독성의 증상들이 1등급 또는 기저상태(회복)로 해소되고 나면, 이 약을 아래 표에 권장된 용량으로 재개할 수 있다.

이상사례1독성 발현MCL 회복 후 용량 조절 시작용량 = 560 mgCLL/SLL, WM 회복 후 용량 조절 시작용량 = 420 mg

2등급 심부전21차1일 1회 420mg으로 재투여1일 1회 280mg으로 재투여

2차1일 1회 280mg으로 재투여1일 1회 140mg으로 재투여

3차투여 중단

3등급 심부정맥21차1일 1회 420mg으로 재투여1일 1회 280mg으로 재투여

2차투여 중단

3등급 또는 4등급 심부전, 4등급 심부정맥1차투여 중단

3등급 또는 4등급의 비혈액학적 독성3, 3등급 또는 4등급의 감염 또는 열을 동반한 호중구 감소증, 4등급의 혈액학적 독성1차1일 1회 420mg으로 재투여1일 1회 280mg으로 재투여

2차1일 1회 280mg으로 재투여1일 1회 140mg으로 재투여

3차투여 중단

1. 미국국립암연구소-이상사례 정도 평가 기준(NCI-CTCAE) 또는 CLL/SLL의 혈액학적 독성 등급에 대한 만성림프구성백혈병 국제 워크샵(iwCLL) 기준에 따라 분류 2. 2등급 심부전, 3등급 심부정맥에서 치료 재개 전 유익성-위험성 평가 3. 4등급 비혈액학적 독성에서 치료 재개 전 유익성-위험성 평가

복용을 놓친 경우

만약 정해진 시간에 복용을 놓쳤다면 같은 날 가능한 빨리 놓친 용량을 복용하고 다음 날 정상 투여 일정으로 돌아갈 수 있다. 환자는 놓친 용량을 보충하기 위해 추가 캡슐을 복용해서는 안 된다.

신장애 환자

경증 또는 중등증 신장애 환자(크레아티닌 청소율≥30mL/min)에게 이 약의 용량 조절은 필요하지 않지만, 수분공급을 유지하고 혈청 크레아티닌 수치를 정기적으로 모니터링 해야 한다.

간장애 환자

암환자가 아닌 간장애 환자를 대상으로 한 연구에서 이 약에 대한 혈중농도 증가가 나타났다. 경증의 간장애 환자(Child-Pugh class A)의 권장용량은 1일 140 mg(1 캡슐)이다. 이 약의 독성 징후를 모니터링 하고, 필요 시 용량 조절 가이드를 따르도록 한다. 중등증의 간장애(Child-Pugh Class B) 또는 중증의 간장애 환자(Child-Pugh class C)에게 이 약을 투여하는 것은 권장되지 않는다.

사용상 주의사항

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

이 약의 주성분 또는 첨가제에 과민성의 병력(아나필락시스 반응, 아나필락시스양 반응)이 있는 환자

2. 이상반응

1) 외투세포 림프종

아래 기재된 자료들은 외투세포 림프종 환자 250명을 대상으로 한 2상 임상연구(PCYC-1104-CA) 및 3상 임상연구(MCL3001)에서의 이 약에 대한 노출을 반영한다.

외투세포 림프종 환자에서 가장 흔하게 발생하는 약물이상반응(≥20%)은 설사, 출혈(예: 멍), 피로, 근골격 통증, 오심, 상기도 감염, 기침 및 발진이었다.

가장 흔한 3/4등급 이상반응(≥5%)은 중성구 감소증, 혈소판 감소증, 폐렴 및 빈혈이었다.

이 약으로 치료받은 외투세포 림프종 환자 250명 중, 7명(3%)의 환자가 약물이상반응으로 인하여 투여를 중단했다. 투여 중단으로 이어진 가장 흔하게 발생한 약물이상반응은 출혈, 폐렴 및 혈소판 감소증을 포함한다. 6%의 환자가 약물이상반응으로 인해 투여 용량을 감량하였다.

이 약의 치료에서 치명적이고 심각한 신부전이 발생하였다. 67%의 환자에서 이 약의 치료에 의해 크레아티닌 수치가 정상치 상한의 1.5배 증가하였다. 9%의 환자에서 크레아티닌 수치가 정상치 상한의 1.5~3배까지 증가하였다.

아래 표 1는 1104임상연구에서 이전에 한 가지 이상의 치료를 받은 경험이 있는 외투세포 림프종 환자에서 이 약에 대한 중앙값 8.3개월 노출 시 약물이상반응이다.

표1. 이 약 560mg을 투여한 외투세포 림프종 환자에게서 10% 이상의 빈도로 보고된 약물이상반응 (1104임상연구, N=111)

전신기관계약물이상반응빈도

모든 등급(%)3등급 및 4등급 (%)

감염 및 기생충 감염폐렴125

요로감염143

부비동염141

상기도감염260

혈액 및 림프계 장애호중구감소증1917

혈소판감소증2112

빈혈1510

대사 및 영양 이상 장애탈수144

고요산혈증175

식욕저하232

신경계장애어지러움140

두통120

호흡, 흉부 및 종격계 장애호흡곤란284

비출혈110

기침180

위장관 장애설사535

복통185

구토230

구내염131

변비280

오심321

소화불량110

피부 및 피하조직계 장애발진162

근골격 및 결합 조직계 장애근경련140

근육통140

관절통140

등통증141

사지통증120

전신 장애 및 투여 부위 상태발열191

피로435

무력증123

말초부종302

부상, 독성, 수술후 합병증타박상180

제 2상 연구에서, 중대한 약물이상반응이 보고되었다. 2% 이상의 환자에서 발생한 중대한 약물이상반응은 심방세동, 폐렴, 요로감염, 복통, 경막하혈종, 호중구감소성발열, 급성신부전, 말초부종, 발열이었다.

아래 표 2은 MCL3001임상연구에서 이전에 한 가지 이상의 치료를 받은 경험이 있는 외투세포림프종 환자에서 이 약에 대한 중앙값 14.4개월 노출 시 약물이상반응이다.

표2. 이 약 560mg을 투여한 외투세포 림프종 환자에게서 보고된 약물이상반응 – MCL3001임상연구 (N=139)

전신기관계약물이상반응이 약 (n=139)템시롤리무스(n=139)

모든 등급 (%)3등급 및 4등급(%)모든 등급 (%)3등급 및 4등급(%)

감염 및 기생충 감염상기도감염192121

폐렴*14101912

안과 장애결막염12050

심장 장애심방세동4421

위장관 장애복통8481

근골격 및 결합조직 장애근육경축19030

* 다양한 이상반응을 통합한 명칭임.

2) 만성 림프구성 백혈병/소림프구성림프종

아래 기재된 자료들은 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자 1,562명을 대상으로 한 2건의단일군, 공개 라벨 임상연구(PCYC-1102-CA, PCYC-1142-CA) 및 6건의 무작위배정 임상연구(PCYC-1115-CA, PCYC-1112-CA, CLL3001, PCYC-1130-CA, E1912 및 CLL3011)에서의 이 약에 대한 노출을 반영한다.

이 약을 투여받은 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자에서 가장 흔하게 발생한 약물이상반응(≥20%)은 설사, 중성구감소증, 근골격통증, 발진, 혈소판감소증, 출혈(예:멍), 오심, 관절통, 두통, 상기도감염, 그리고 발열이었다. 가장 흔한(≥5%) 3/4 등급 약물이상반응은 중성구감소증, 림프구증가증, 혈소판감소증, 고혈압, 그리고 폐렴이었다.

이 약을 투여받은 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자의 6%가 약물이상반응으로 인하여 투여를 중단하였다. 치료 중단에 이르게한 가장 빈번한 약물이상반응에는 폐렴, 심방세동, 중성구 감소증, 그리고 발진이 포함되었다. 약 9%의 환자가 약물이상반응으로 인해 투여용량을 감량하였다.

➀ 치료받은 적이 없는 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종: 단독요법

아래 표3은 PCYC-1115-CA 임상연구에서 이 약 노출 중앙값 17.4개월에 대한 약물이상반응이다. 클로람부실에 대한 노출 중앙값은 7.1개월이었다.

표 3. 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자를 대상으로 한 PCYC-1115-CA 연구에서 이 약 투여군에서 10% 이상이고 대조군에 비해 최소 2% 이상 높게 보고된 약물이상반응

전신기관계 약물이상반응이 약 (N=135)클로람부실 (N=132)

모든 등급 (%)3등급 이상 (%)모든 등급 (%)3등급 이상(%)

위장관 장애

설사424170

구내염*14141

근골격 및 결합 조직 장애

근골격 통증*364200

관절통16171

근육 연축11050

눈 장애

눈 건조17050

눈물 분비 증가13060

시야 흐림13080

시력 저하11020

피부 및 피하 조직 장애

발진*214122

멍*19070

감염 및 기생충 감염

피부 감염*15231

폐렴*14874

요로 감염10181

호흡기, 흉곽 및 종격 장애

기침220150

전신 장애 및 투여 부위 병태

말초 부종19190

발열170142

혈관 장애

고혈압*14410

신경계 장애

두통121102

제시된 약물이상반응 용어에 대해 복수의 사례를 보고한 대상자는 각각의 약물이상반응 용어에 한번만 계산되었음. 전신기관계 및 개별 약물이상반응은 이 약 투여군에서 발생빈도에 따라 내림차순으로 작성되었음. *다양한 약물이상반응 용어를 통합한 명칭임.

➁ 이전에 치료받은 적이 없는 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종: 병용요법

아래 표4는 PCYC-1130-CA 임상연구에서 이 약 + 오비누투주맙에 대한 중앙값 29.3개월 및 클로람부실 + 오비누투주맙에 대한 중앙값 5.1개월 노출 시 약물이상반응이다.

표4: 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자를 대상으로 한 PCYC-1130-CA 연구에서 이 약 투여군에서 최소 10% 이상 보고된 약물이상반응

전신기관계 약물이상반응§이 약 + 오비누투주맙 (N=113)클로람부실 + 오비누투주맙 (N=115)

모든 등급 (%)3등급 이상 (%)모든 등급 (%)3등급 이상 (%)

혈액 및 림프계 장애

중성구 감소증*48396448

혈소판 감소증*36192811

빈혈174258

피부 및 피하 조직 장애

발진*363110

멍*32330

위장관 장애

설사343100

변비160121

오심120300

근골격 및 결합 조직 장애

근골격 통증*331233

관절통221100

근육연축13060

호흡기, 흉곽 및 종격 장애

기침271120

손상, 중독 및 시술 합병증

주입 관련 반응252588

혈관 장애

출혈*25190

고혈압*17443

감염 및 기생충 감염

폐렴*16994†

상기도 감염14160

피부 감염*13130

요로 감염12371

비인두염12030

결막염11020

대사 및 영양 장애

고요산 혈증13100

심장 장애

심방세동12500

전신 장애 및 투여 부위 병태

발열192261

피로180172

말초 부종12070

정신 장애

불면12040

§ 이 데이터는 치료군 간 약물이상반응을 비교하기에 적절한 근거를 제공하지 않음. 전신기관계 및 개별 약물이상반응은 이 약 투여군에서 발생빈도에 따라 내림차순으로 작성되었음. *다양한 약물이상반응 용어를 통합한 명칭임. † 치명적인 결과가 있었던 한 건의 사례를 포함함.

아래 표5와 표6은 E1912임상연구에서 이 약 + 리툭시맙에 대한 중앙값 34.3개월 및 플루다라빈+시클로포스파미드+리툭시맙(FCR)에 대한 중앙값 4.7개월 노출 시 약물이상반응과 실험실 검사수치 이상이다.

표5: 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자를 대상으로 한 E1912 연구에서 이 약 투여군에서 최소 15% 이상 보고된 약물이상반응

전신기관계 약물이상반응이 약 + 리툭시맙 (N=352)플루다라빈 + 시클로포스파미드 + 리툭시맙 (N=158)

모든 등급 (%)3등급 이상 (%)모든 등급 (%)3등급 이상 (%)

전신 장애 및 투여 부위 병태

피로802783

말초 부종281170

발열271271

통증23280

근골격 및 결합조직 장애

근골격 통증*615352

관절통415101

위장관 장애

설사534271

오심401641

구내염*22181

복통*192101

구토182280

변비170320

피부 및 피하조직 장애

발진*494295

멍*36141

혈관 장애

고혈압*4219226

출혈*31281

신경계 장애

두통401271

어지러움211131

말초 신경 병증*191131

호흡기, 흉부 및 종격 장애

기침320250

호흡곤란222211

감염 및 기생충 감염

상기도 감염291192

피부 감염*16131

대사 및 영양 장애

고요산혈증19140

식욕저하150201

정신 장애

불면161191

전신기관계 및 개별 약물이상반응은 이 약 투여군에서 발생빈도에 따라 내림차순으로 작성되었음. *다양한 약물이상반응 용어를 통합한 명칭임.

표6. 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자를 대상으로 한 E1912 연구 중 이 약 투여군에서 새롭게 나타나거나 기저치대비 악화된 실험실 검사수치 이상 (15%이상, 모든 등급)

이 약 + 리툭시맙 (N=352)플루다라빈 + 시클로포스파미드 + 리툭시맙 (N=158)

모든 등급 (%)3 또는 4등급 (%)모든 등급 (%)3 또는 4등급 (%)

혈액학적 시험수치 이상 중성구 감소 혈소판 감소 헤모글로빈 감소53 43 2630 7 070 69 5144 25 2

화학 검사수치 이상 크레아티닌 증가 빌리루빈 증가 AST 증가38 30 251 2 317 15 231 0 ≤1

IWCLL 기준에 따른 실험실 측정값을 바탕으로 함.

아래 표7과 표8에 기술된 이상반응 및 실험실 검사수치이상은 이전에 치료받은 적이 없는 만 70세 이하의 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자를 대상으로 한 PCYC-1142-CA연구에서 중앙값 14.1개월간 베네토클락스와 병용한 이 약의 노출을 반영한다.

표7: 만 70세 이하의 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자를 대상으로 한 PCYC-1142-CA 연구 중 이 약 투여군의 최소 15% 이상 환자에서 보고된 이상반응

전신기관계 이상반응이 약+ 베네토클락스 (N=323)

모든 등급 (%)3 또는4등급 (%)

위장관 장애

설사674

오심441

구내염*301

복통*241

구토221

소화불량180

변비160

전신 장애 및 투여 부위 병태

피로262

감염 및 기생충 감염

상기도 감염260

피부 감염*202

근골격 및 결합조직 장애

근골격 통증*411

관절통342

근육 연축240

신경계 장애

두통271

어지러움160

호흡기, 흉부 및 종격 장애

기침170

피부 및 피하조직 장애

멍*470

발진*383

혈관 장애

출혈*331

고혈압*167

통합 안전성 데이터는 고정기간(FD) 코호트와 첫 16주기 미세잔존질환(MRD) 코호트에서 기인함.

전신기관계 및 개별 이상반응은 이 약 투여군에서 발생 빈도에 따라 내림차순으로 작성되었음.

*다양한 이상반응 용어를 통합한 명칭임

표8: 만 70세 이하의 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자를 대상으로 한 PCYC-1142-CA연구 중 이 약 투여군에서 새롭게 나타나거나 기저치대비 악화된 실험실 검사수치 이상 (20%이상, 모든 등급)

이 약+ 베네토클락스 (N=323)

모든 등급(%)3 또는 4등급 (%)

혈액학적 시험수치 이상*

중성구 감소7237

혈소판 감소6011

헤모글로빈 감소22<1

화학 검사수치 이상

고나트륨혈증430

저칼슘혈증38<1

저마그네슘혈증321

빌리루빈 증가283

고칼륨혈증262

고요산혈증2626

AST 증가232

ALP 증가22<1

ALT 증가202

크레아티닌 증가200

*iwCLL기준 등급에 따른 실험실 측정값을 바탕으로 함 (iwCLL: International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia) <1: 0 초과 0.5% 미만의 값

고정기간 코호트 중 이 약과 베네토클락스를 병용 투여받은 환자에서 종양용해증후군은 보고되지 않았다.

아래 표 9 및 10에 기술된 이상반응 및 실험실 검사수치이상은 만 65세 이상 또는 CIRS 점수>6 또는 CrCL<70 mL/min인 만 65세 미만의 이전에 치료받은 적이 없는 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자를 대상으로 한 CLL3011연구에서 이 약 + 베네토클락스에 대한 중앙값 13.8개월 및 클로람부실 + 오비누투주맙에 대한 중앙값 5.1개월의 노출을 반영한다.

표9: 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자를 대상으로 한 CLL3011 연구 중 이 약 투여군의 최소 15% 이상 환자에서 보고된 이상반응

전신기관계 이상반응이 약+ 베네토클락스 (N=106)(%)클로람부실+오비누투주맙 (N=105)(%)

All GradesGrade 3 or 4All GradesGrade 3 or 4

위장관 장애

설사5110121

오심260260

구내염*15030

피부 및 피하조직 장애

발진*287141

멍*23130

근골격 및 결합조직 장애

근골격 통증*243170

혈관 장애

출혈*23451

감염 및 기생충 감염

요로 감염16252

전신 장애 및 투여 부위 병태

말초 부종15030

피로151100

*다양한 이상반응 용어를 통합한 명칭임.

표10: 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자를 대상으로 한 CLL3011 연구 중 이 약 투여군에서 새롭게 나타나거나 기저치대비 악화된 실험실 검사수치 이상 (20%이상, 모든 등급)

이 약+ 베네토클락스 (N=106)(%)클로람부실+ 오비누투주맙 (N=105)(%)

모든 등급3 또는 4등급모든 등급3 또는 4등급

혈액학적 시험수치 이상*

중성구 감소76429054

혈소판 감소49137431

헤모글로빈 감소360400

화학 검사수치 이상

저칼슘혈증250290

빌리루빈 증가342241

고칼륨혈증292211

고요산혈증358185

AST 증가222293

ALT 증가213253

크레아티닌 증가311160

크레아티닌 청소율 감소385161

저알부민혈증340192

저칼륨혈증24390

저나트륨혈증248251

*iwCLL기준 등급에 따른 실험실 측정값을 바탕으로 함 (iwCLL: International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia)

클로람부실과 오비누투주맙 병용요법을 투여 받은 6명의 환자에서 종양용해증후군이 보고되었고, 이 약과 베네토클락스 병용요법 투여 군에서는 종양용해증후군이 보고되지 않았다.

➂ 이전에 한 가지 이상의 치료를 받은 경험이 있는 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종: 단독요법

아래 표11 및 표12는 PCYC-1112-CA 임상연구에서 이 약에 대한 중앙값 8.6개월 및 오파투무맙에 대한 중앙값 5.3개월 노출 시 약물이상반응이다.

표 11. 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종 환자를 대상으로 한 PCYC-1112-CA 연구에서 이 약 투여군에서 10% 이상이고 대조군에 비해 최소 2% 이상 높게 보고된 약물이상반응

전신기관계 약물이상반응이 약 (N=195)오파투무맙 (N=191)

모든 등급 (%)3등급 이상 (%)모든 등급 (%)3등급 이상 (%)

위장관 장애

설사484182

오심262180

구내염*17161

변비15090

구토14061

전신 장애 및 투여 부위 병태

발열242152†

감염 및 기생충 감염

상기도 감염161112†

폐렴*1512†1310†

부비동염*11 …

보관·유효기간

보관: 기밀용기, 실온(1-30℃)보관 / 유효기간: 제조일로부터 36 개월