렌비마캡슐10밀리그램(렌바티닙메실산염)

건강보험

건강보험 급여 대상 · 상한금액 27,211원 (보험코드 621100140)

효능·효과

1. 방사성 요오드에 불응한, 국소 재발성 또는 전이성의 진행성 분화 갑상선암

2. 절제불가능한 간세포성암 환자의 1차 치료

3. 이전에 전신 치료를 받은 경험이 있고 질병이 진행하였으며, 수술적 치료 또는 방사선 치료가 부적합한, MSI-H (microsatellite instability high) 또는 dMMR (mismatch repair deficient) 상태가 아닌 진행성 자궁내막암 환자의 치료로서, 펨브롤리주맙과의 병용요법

4. 진행성 신세포암의 1차 치료로서, 펨브롤리주맙과의 병용요법

용법·용량

이 약은 항암요법에 충분한 지식과 경험이 있는 전문의에 의해 투여가 시작되고 감독 되어야 한다. 이 약은 환자에게 더 이상 임상적인 유익성이 없거나 수용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 계속 투여해야 한다.

이 약은 매일 같은 시간에 식사와 관계없이 경구로 복용한다.

예정된 투여시간에 복용을 잊은 경우, 다음날 복용시간까지 12시간 미만으로 남았다면 당일 복용을 생략한다. 다음날 두 배로 복용하지 않는다.

환자 보호자는 캡슐 안에 든 물질에 반복 노출을 피하기 위해 캡슐을 열지 않아야 한다.

캡슐은 통째로 삼키거나 작은 컵에 녹일 수 있다. 액체에 녹이기 위해 캡슐을 부수거나 분쇄하지 않고 한 큰술의 물에 적어도 10분 동안 넣어두고, 적어도 3분 동안 젓는다. 그 현탁액을 마신 뒤, 한 큰술의 물을 컵에 넣어 몇 번 흔들어 헹군 뒤 그 액을 마신다.

1. 권장용량 및 용법

● 분화갑상선암

성인에서 이 약의 권장 투여용량은 1일 1회 24mg이다.

이상반응 관리를 위하여 1일 투여량은 필요에 따라 조절할 수 있다(아래 ‘2) 용량조절’ 항 참조). 이 약은 매일 같은 시간에 식사와 관계없이 경구로 복용한다.

● 간세포성암

이 약의 권장 투여용량은 체중을 기준으로 한다.

- 60kg 이상인 환자: 12mg

- 60kg 미만인 환자: 8mg

질병이 진행되거나 수용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 이 약 1일 1회 투여를 지속한다. 간세포성암에서 10mg 용량의 사용에 대한 임상적 근거는 없다.

● 자궁내막암

이 약의 권장 투여용량은 1일 1회 20mg을 경구투여 하는 것으로 질병이 진행되거나 수용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 투여하며, 병용 투여하는 펨브롤리주맙은 3주마다 30분 동안 200mg을 정맥 점적주입한다. 펨브롤리주맙의 권장 용량 정보는 펨브롤리주맙의 허가사항을 참고한다.

● 신세포암

이 약의 권장 투여용량은 1일 1회 20mg을 경구투여 하는 것으로 펨브롤리주맙 200mg을 3주마다 30분동안 정맥 점적주입하여 병용 투여하며, 질병이 진행되거나 수용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 또는 최대 2년까지 병용 투여한다. 2년의 병용 요법 투여 후, 이 약은 질병이 진행되거나 수용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 단일 약제로서 투여될 수 있다. 펨브롤리주맙의 권장 용량 정보는 펨브롤리주맙의 허가사항을 참고한다.

2. 용량조절

이상반응 관리를 위하여 이 약의 일시적인 투여중지, 용량조절 또는 투여중단이 필요할 수 있다.

경증에서 중등도의 이상반응 (예 : 1등급 또는 2등급)은 적절한 관리에도 불구하고 환자가 견딜 수 없는 경우를 제외하고, 일반적으로 이 약의 투여중단의 사유가 되지 않는다.

중증의 이상반응 (예: 3등급) 또는 견딜 수 없는 이상반응의 경우 증상이 해결 또는 개선될 때 까지 이 약의 투여를 일시적으로 중지하고, 표1 및 표2에 제시된 대로 용량을 감소시킨 뒤 투여를 재개하여야 한다.

이 약의 용량감소 또는 일시중지 이전에 오심, 구토 및 설사에 대한 최적의 의학적 치료가 선행되어야 한다. 신장애 또는 신부전으로 발전할 위험을 감소시키기 위해 위장관계 독성이 적극적으로 관리되어야 한다 (사용상의주의사항 4. 일반적 주의 4) 신장애 및 신부전 참조).

표1. 이상반응에 따른 이 약의 권장 용량 조절

이상반응중증도a용량 조절

고혈압3등급- 적절한 항고혈압 치료에도 불구하고 지속되는 3등급에 대해 일시 중단 - 고혈압이 2등급 이하로 조절되는 경우 감소된 용량으로 투여 재개

4등급- 영구 중단

심장 기능 장애3등급- 0-1등급 또는 베이스라인으로 개선될 때까지 일시 중단 - 이상 반응의 중증도 및 지속 여부에 따라 감소된 용량으로 투여 재개 또는 투여 중단

4등급- 영구 중단

동맥 혈전성 사례모든 등급- 영구 중단

간독성3등급 또는 4등급- 0-1등급 또는 베이스라인으로 개선될 때까지 일시 중단 - 간독성의 중증도 및 지속 여부에 따라 감소된 용량으로 투여 재개 또는 투여 중단 - 간부전에 대해 영구 중단

신부전 또는 신장애3등급 또는 4등급- 0-1등급 또는 베이스라인으로 개선될 때까지 일시 중단 - 신장애의 중증도 및 지속 여부에 따라 감소된 용량으로 투여 재개 또는 투여 중단

단백뇨≥2g/24시간- 2g/24시간 이하로 감소할 때까지 일시 중단 - 감소된 용량으로 투여 재개 - 신장 증후군에 대해 영구 중단

위장관 천공모든 등급- 영구 중단

누공 형성3등급 또는 4등급- 영구 중단

QT 연장>500 ms 또는 베이스라인 대비 >60 ms 증가- ≤480 ms 또는 베이스라인으로 개선될때까지 일시 중단 - 감소된 용량으로 투여 재개

가역적 후백질 뇌병증 증후군(RPLS)모든 등급- 완전히 회복될 때까지 일시 중단 - 신경 증상의 중증도 및 지속 여부에 따라 감소된 용량으로 투여 재개 또는 투여 중단

기타 이상 반응지속되거나 견딜 수 없는 2-3등급 이상 반응 4등급의 실험실 수치 이상- 0-1등급 또는 베이스라인으로 개선될 때까지 일시 중단 - 감소된 용량으로 투여 재개

4등급 이상 반응- 영구 중단

a NCI CTCAE version 4.0

표2. 이상반응 발생 시 렌비마의 권장 용량 감량

효능효과1차 용량 감량2차 용량 감량3차 용량 감량

분화갑상선암20mg 1일1회14mg 1일1회10mg 1일1회

간세포성암

체중 ≥ 60kg8mg 1일1회4mg 1일1회4mg 격일1회

체중 ＜ 60kg4mg 1일1회4mg 격일1회투여 중단

자궁내막암14mg 1일 1회10mg 1일 1회8mg 1일 1회

신세포암14mg 1일 1회10mg 1일 1회8mg 1일 1회

이 약과 펨브롤리주맙을 병용투여 시, 한 가지 또는 두 가지 약물의 용량을 적절히 조절한다. 이 약을 표 1 및 표 2에 따라 일시중단하거나 용량을 감량하거나 영구 중단한다. 추가적인 용량 조절 정보에 대해서는 펨브롤리주맙의 허가 사항을 참조한다.

● 투여 중단

생명에 위협을 주는 이상반응 (예: 4등급)의 경우 투여를 영구 중단하여야 한다. 이때 생명에 위협을 주지 않는 것으로 판단되는 실험실 수치 이상은 제외하며, 이 경우에는 중증의 이상반응 (예: 3등급)에 준하여 관리되어야 한다.

3. 특정환자군

75세 이상 고령자, 아시아인, 동반질환 (고혈압, 간장애, 신장애 환자 등), 체중 60kg 미만 환자에서 이 약에 대한 내약성이 감소하는 경향을 나타내었다(사용상의 주의사항 3. 이상반응 3) 개별 이상반응 참조).

① 고혈압 환자

이 약의 투여 전 혈압의 조절이 선행되어야 하며, 이 약의 투여 중에 정기적으로 혈압이 모니터링 되어야 한다. 필요할 경우 고혈압은 표3과 같이 조절되어야 한다(사용상의주의사항 중 4. 일반적 주의 1) 고혈압 참조).

표3. 고혈압 관리

혈압권장되는 조치

140mmHg ≤ 수축기 혈압 <160mmHg 또는 90mmHg ≤ 확장기 혈압 <100mmHg- 항고혈압제를 투여받고 있지 않은 경우 : 이 약을 지속적으로 투여하면서 항고혈압요법을 시작 - 항고혈압제를 투여받고 있는 경우 : 이 약을 지속적으로 투여하면서, 현재 투여 받고 있는 항고혈압제의 용량 증가 또는 추가적인 항고혈압 요법을 시작

적절한 항고혈압 요법에도 불구하고 수축기 혈압≥160mmHg 또는 확장기 혈압≥100mmHg1. 이 약 투여를 보류 2. 수축기 혈압 ≤150mmHg 및 확장기 혈압 ≤95mmHg이고, 최소 48시간 동안 항고혈압요법을 안정적으로 투여받고 있는 환자의 경우 한 단계 감소된 용량으로 투여 재개(용법·용량항의 표1 참조)

생명에 위협을 주는 결과 초래 시 (악성고혈압, 신경학적 결손, 고혈압위기)신속한 중재가 요구됨. 이 약 투여를 중단하고 적절한 의학적 관리 시작

② 간장애 환자

● 분화갑상선암

경증 (Child-Pugh A) 또는 중등증 (Child-Pugh B)의 간장애 환자에서 간기능에 따른 초회 용량조절은 필요하지 않다. 중증 (Child-Pugh C) 간장애 환자에게는 일일 14mg의 초회 용량이 권장된다. 개개인의 내약성에 따라 추가적인 용량조절이 필요할 수 있다.

● 간세포성암

경증의 간장애 환자에 대한 용량 조절은 권장되지 않는다. 이 약은 중등증 또는 중증의 간장애 환자에서 연구되지 않았다.

● 자궁내막암

경증 또는 중등증 (Child-Pugh A 또는 B)의 간장애 환자에서 용량 조절은 권장되지 않는다. 중증 (Child-Pugh C) 간장애가 있는 환자에서 이 약의 권장 용량은 1일 1회 10mg 경구투여 하는 것이다.

● 신세포암

경증 또는 중등증 (Child-Pugh A 또는 B)의 간장애 환자에서 용량 조절은 권장되지 않는다. 중증 (Child-Pugh C) 간장애 환자에서 이 약의 권장 용량은 1일 1회 10mg 경구투여 하는 것이다.

③ 신장애 환자

● 분화갑상선암

경증 또는 중등증의 신장애 환자에서 신기능에 따른 초회 용량조절은 필요하지 않다.

중증의 신장애 환자에게는 1일 14mg 의 초회 용량이 권장된다. 개개인의 내약성에 따라 추가적인 용량조절이 필요할 수 있다. 말기 신질환 환자는 연구된 바가 없으며, 이 약의 투여가 권장되지 않는다.

● 간세포성암

중증의 신장애 환자 및 말기 신질환 환자에 대해서는 연구되지 않았다.

● 자궁내막암

경증 또는 중등증의 신장애 환자에서 용량 조절은 권장되지 않는다. 중증의 신장애가 있는 환자에서 이 약의 권장 용량은 1일 1회 10mg 경구투여 하는 것이다.

● 신세포암

경증 또는 중등증의 신장애 환자에서 용량 조절은 권장되지 않는다. 중증의 신장애 환자 (Cockcroft-Gault식에 의한 크레아티닌 청소율 30mL/min 미만)에서 이 약의 권장 용량은 1일 1회 10mg 경구투여 하는 것이다.

④ 고령자

나이에 따른 초회 용량조절은 필요하지 않다. 75세 이상 환자에서의 이용 가능한 자료는 제한적이다.

⑤ 소아

이 약은 동물 실험으로부터 밝혀진 안전성 우려로 인해 만2세 미만의 소아에 투여되어서는 안 된다 (사용상의주의사항 11. 기타 1) 비임상 안전성시험 결과 참조). 만 2세부터 만18세 미만의 소아에서의 이용 가능한 자료는 없으며, 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않다.

⑥ 인종

인종에 따른 초회 용량의 조절은 요구되지는 않는다. 백인과 아시아인 외에 다른 인종의 환자에서의 이용 가능한 자료는 제한적이다.

사용상 주의사항

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약의 주성분 혹은 부형제에 대한 과민증이 있는 환자

2) 모유수유를 하고 있는 환자

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 고혈압환자

2) 혈전색전증 또는 병력이 있는 환자

3) 뇌전이 환자

4) 외과적 수술 후 상처가 치유되지 않은 환자

5) 경동맥, 경정맥 등에 종양 침윤이 있는 환자

3. 이상반응

1) 안전성 프로파일의 요약

표1은 이 약의 임상시험에서 관찰된 약물이상반응 및 시판 후 보고된 약물이상반응의 발생률을 나타낸다. 이상반응 빈도 분류는 두 집단으로부터의 추정 빈도 중 가장 보수적인 빈도를 나타낸다. 발생빈도는 다음과 같은 정의에 따라 분류하였다.:

● 매우 흔하게 (≥1/10)

● 흔하게 (1/100≤, <1/10)

● 흔하지 않게 (1/1000≤, <1/100)

● 드물게 (1/10000≤, <1/1000)

● 알려지지 않음 (이용 가능한 자료로 추정이 불가능함)

각 빈도의 분류군 내에서는 심각성이 감소하는 순서로 이상반응을 나타내었다.

표1. 이 약 투여를 받은 환자에서 관찰된 약물이상반응

기관계 MedDRA 용어*매우 흔하게흔하게흔하지 않게드물게알려지지 않음

감염 및 침습요로 감염회음부 종기

혈액 및 림프이상혈소판 감소증a 백혈구 감소증a 호중구 감소증a림프구 감소증a비장경색

내분비계 이상갑상선기능저하증혈중 갑상선 자극 호르몬 증가

대사 및 영양 이상저칼슘혈증‡ 저칼륨혈증 체중감소 식욕감퇴탈수 저마그네슘혈증b 고콜레스테롤혈증b종양용해증후군†

정신계 이상불면증

신경계 이상어지럼증 두통 미각이상뇌혈관사고가역적 후백질 뇌병증 증후군(PRES/RPLS) 단일불완전마비 일과성 뇌허혈 발작

심장 이상심근경색c,† 심부전증 심전도 QT간격 연장 박출율감소

혈관 이상출혈 d,†,‡ 고혈압 e, ‡ 저혈압동맥류 및 동맥박리

호흡계, 흉곽 및 종격이상발음곤란폐 색전증†기흉

위장관 이상설사 위장관 및 복부통증f 구토 메스꺼움 구강염증g 구강통증h 변비 소화불량 구강건조항문천공 고창 리파아제 증가 아밀라아제 증가췌장염i, †

간담도 이상혈중 빌리루빈 증가j,‡ 저알부민혈증j,‡ 알라닌아미노전이효소 증가‡ 아스파르트산 아미노전이효소 증가‡간부전k, ‡, † 간뇌병증l,‡,† 혈중 알칼리 인산분해효소증가 간기능이상 감마글루타밀전이효소 증가 담낭염간세포손상/간염m

피부 및 피하조직 이상손-발바닥 홍반성 감각이상 증후군 발진 탈모각화과다증

근골격 및 결합조직 이상등통증 관절통 근육통 사지통증 근육골격 통증턱 골 괴사

신장 및 비뇨생식기계단백뇨‡신부전사례n,† 신장애 혈중크레아티닌농도 상승 혈중요소농도상승신장 증후군

일반적 장애 및 투여부위 이상피로 무력증 말초부종권태손상된 상처회복**비위장관 누공o

* : MedDRA 용어 version 16.1.

** : 이 약의 시판 후 사용에서 확인되었음

† : 사망을 초래하는 사례 포함

‡ : ‘3) 개별 이상반응’ 항에 더 자세히 기술 되었다.

다음의 용어는 통합되었다.

a. 혈소판 감소증은 혈소판 감소증 및 혈소판 수 감소를 포함. 호중구 감소증은 호중구 감소증 및 호중구 수 감소를 포함. 백혈구 감소증은 백혈구 감소증 및 백혈구 수 감소를 포함. 림프구 감소증은 림프구 감소증 및 림프구 수 감소를 포함.

b. 저마그네슘혈증은 저마그네슘혈증 및 혈중 마그네슘 농도 감소를 포함. 고콜레스테롤혈증은 고콜레스테롤혈증 및 혈중 콜레스테롤 농도 증가를 포함.

c. 심근경색은 심근경색 및 급성심근경색을 포함.

d. 출혈은 코피, 객혈, 혈뇨, 타박상, 혈변, 잇몸출혈, 점상출혈, 폐출혈, 직장출혈, 혈뇨, 혈종, 질출혈, 결막출혈, 치핵출혈, 두개내 종양출혈, 후두출혈, 반상출혈, 멍(타박상) 증가 경향, 수술후 출혈, 자반증, 피부출혈, 동맥류파열, 동맥출혈, 안구출혈, 위출혈, 위십이지장출혈, 위장출혈, 토혈, 출혈, 출혈성 뇌졸증, 혈변, 자궁출혈, 손발톱출혈, 늑막출혈, 폐경후 출혈, 직장염 출혈, 신장혈종, 비장출혈, 비골출혈, 지주막하출혈, 기관출혈, 종양출혈을 포함. 종양 축소 또는 괴사와 관련된 경동맥 출혈 및 종양 출혈 포함.

e. 고혈압은 고혈압, 고혈압 위기, 확장기 혈압 상승, 기립성 고혈압 및 혈압의 상승을 포함.

f. 위장관 및 복부통증은 복부불편감, 복부통증, 하복부통증, 상복부통증, 복부압통, 상복부의 불편, 위장관 통증을 포함.

g. 구강염증은 아프타성 구내염, 아프타성 궤양, 잇몸 부식, 잇몸 궤양, 경구 점막 물집, 구내염, 설염, 입궤양형성 및 점막염증을 포함.

h. 구강통증은 구강통증, 혀통증, 잇몸 통증, 구강인두 불편감, 입인두통증 및 혀의 불편감을 포함.

i. 췌장염은 췌장염 및 급성 췌장염을 포함.

j. 고빌리루빈혈증은 고빌리루빈혈증, 혈중 빌리루빈 증가, 황달, 포합 빌리루빈 증가를 포함. 저알부민혈증은 저알부민혈증 및 혈중 알부민 감소를 포함.

k. 간부전은 간부전, 급성 간부전 및 만성 간부전을 포함.

l. 간뇌병증은 간뇌병증, 간성 혼수, 대사성 뇌병증 및 뇌병증을 포함.

m. 간세포 손상 및 간염은 약물유도 간손상, 간지방증 및 담즙울체성 간손상을 포함.

n. 신부전은 급성전신성부전, 신부전, 급성신부전 및 신요세관괴사를 포함.

o. 비위장관누공은 기관, 기관식도, 식도, 여성 생식관 누공 및 피부 누공과 같은 위 및 소장 외부에서 발생한 누공의 사례를 포함.

● 분화갑상선암

방사성요오드에 불응인 분화갑상선암환자 452명에서 가장 흔하게 보고된 (30% 이상의 환자에서 발생) 약물이상반응은 고혈압(68.6%), 설사(62.8%), 식욕감퇴(51.5%), 체중감소(49.1%), 피로(45.8%), 메스꺼움(44.5%), 단백뇨(36.9%), 구내염(35.8%), 구토(34.5%), 발음곤란(34.1%), 두통(34.1%), 및 손-발바닥 홍반성 감각이상증후군 (PPE) (32.7%)이었다. 고혈압 및 단백뇨는 이 약 투여 초기에 발생하는 경향을 보였다. 설사는 치료 내내 발생하였고, 체중감소는 시간이 지날수록 누적되는 경향이 있었지만, 이를 제외한 대부분의 3등급에서 4등급의 약물이상반응은 치료 초기 6개월 동안 발생하였다.

가장 중요한 중대한 약물이상반응은 신부전 및 신장애(2.4%), 심부전(0.7%), 두개골내 종양출혈(0.7%), 가역적 후백질 뇌병증 증후군(PRES/RPLS) (0.2%), 간부전 (0.2%), 동맥 혈전 색전증 (뇌혈관 장애, 1.1%), 일과성 뇌허혈발작 (0.7%), 및 심근경색 (0.9%) 이었다.

방사성요오드에 불응인 분화갑상선암 환자 452명에서 약물이상반응으로 인해 63.1%의 환자에서 용량 감소, 19.5%의 환자에서 영구적 투여중단의 조치를 취하였다.

이 약의 용량 감소를 야기한 가장 흔한 (환자의 5% 이상) 약물이상반응은 고혈압, 단백뇨, 설사, 피로, 손-발바닥 홍반성 감각이상증후군, 체중감소, 식욕감퇴였다.

이 약의 투여중단을 야기한 가장 흔한 약물이상반응은 단백뇨, 무력증, 고혈압, 뇌혈관 사고, 설사, 폐색전증이었다.

● 간세포성암

이 약의 안전성은 이 약 군 (N=476) 또는 소라페닙 군 (N=475)으로 1:1 무작위배정 된 절제불가능한 간세포성암 환자에 대한 3상 (REFLECT) 임상시험에서 평가되었다. 이 약의 용량은 베이스라인 체중이 60kg 이상인 환자에서 1일 1회 12mg 경구 투여 및 60kg 미만인 환자에서 1일 1회 8mg 경구 투여였다. 소라페닙의 용량은 400mg 1일 2회였다. 투여 지속기간이 6개월 이상인 환자는 이 약 군과 소라페닙 군에서 각 49% 및 32%였다. 3상 (REFLECT) 임상 시험에서 이 약을 투여 받은 476명의 환자에서 연령의 중앙값은 63세였고, 남성이 85%, 백인이 28%였고 아시아인은 70%였다.

이 약을 투여 받은 군에서 관찰된 가장 흔한 이상반응 (≥20%)은 빈도가 감소하는 순으로 고혈압, 피로, 설사, 식욕 감소, 관절통/근육통, 체중 감소, 복통, 손-발바닥 홍반성 감각이상증후군, 단백뇨, 발음곤란, 출혈사례, 갑상선기능저하증 및 메스꺼움이었다.

가장 흔하게 발생한 중대한 이상 반응 (≥2%)은 간뇌병증 (5%), 간부전 (3%), 복수 (3%) 및 식욕 감소 (2%)였다.

이상반응은 이 약 투여군의 62%에서 용량 감소 및 일시중지로 이어졌다. 이 약 투여군에서 용량 감소 또는 일시중지로 이어진 가장 흔한 이상 반응 (≥5%)은 피로 (9%), 식욕 감소 (8%), 설사 (8%), 단백뇨 (7%), 고혈압 (6%) 및 손-발바닥 홍반성 감각이상증후군 (5%)이었다.

이상반응으로 인한 투여 중단은 이 약 투여군의 20%에서 발생했다. 이 약 투여군에서 투여 중단으로 이어진 가장 흔한 이상반응 (≥1%)은 피로 (1%), 간뇌병증 (2%), 고빌리루빈혈증 (1%) 및 간부전 (1%)이었다.

표2는 3상 (REFLECT) 임상시험의 이 약 투여 환자의 10% 이상에서 발생한 이상반응을 나타낸다. REFLECT 시험은 표2에 기재된 어떠한 이상반응에 대해서도 소라페닙 대비 이 약의 이상반응 비율의 통계적으로 유의한 감소를 설명하기 위해 설계되지 않았다.

표2. 3상 (REFLECT) 임상시험에서 이 약 투여군의 10% 이상에서 발생한 이상반응

이상 반응렌비마 8mg/12mg N=476소라페닙 800mg N=475

1-4등급 (%)3-4등급 (%)1-4등급 (%)3-4등급 (%)

내분비

갑상선 기능 저하증a21030

위장관

설사394464

복통b303284

메스꺼움201141

구토16181

변비161110

복수c154113

구내염d110.4141

일반

피로e447366

발열f150140.2

말초 부종14170.2

대사 및 영양

식욕 감소345271

체중 감소318223

근골격계 및 결합조직

관절통/근육통g311202

신경계

두통10180

신장 및 비뇨계

단백뇨h266122

호흡, 흉곽 및 종격

발음 곤란240.2120

피부 및 피하 조직

손-발바닥 홍반성 감각이상 증후군2735211

발진i140242

혈관 이상

고혈압j45243115

출혈 사례k234154

a 갑상선기능저하증, 혈중 갑상선 자극 호르몬 증가를 포함 b 복부 불편감, 복부 통증, 복부 압통, 상복부 불편감, 위장 통증, 하복부 통증 및 상복부 통증을 포함. c 복수, 악성 복수를 포함 d 아프타성 궤양, 잇몸 부식, 잇몸 궤양, 설염, 입궤양형성, 구강 점막의 물집 및 구내염을 포함. e 무력증, 피로, 졸음증 및 권태를 포함. f 체온 증가, 발열을 포함 g 관절통, 등통증, 사지 통증, 근육골격 가슴통증, 근골격계 불편감, 근육골격 통증 및 근육통을 포함. h 단백뇨, 뇨단백 증가, 단백뇨 발현을 포함. i 홍반, 홍반성 발진, 박탈성 발진, 생식기 발진, 반점발진, 반구진성 발진, 구진발진, 소양성 발진, 농포성 발진 및 발진을 포함. j 확장기 혈압 증가, 혈압 증가, 고혈압 및 기립성 고혈압을 포함. k 모든 출혈 용어를 포함. 두 투여군 중 5명 이상에서 발생한 출혈은 다음을 포함한다.: 코피, 혈뇨, 잇몸 출혈, 객혈, 식도정맥류 출혈, 치질 출혈, 구강 출혈, 직장 출혈 및 상부 위장관 출혈

표3에서, 3상 (REFLECT) 임상시험에서 이 약 투여군의 2% 이상에서 발생한 3-4등급의 실험실 수치 이상을 제시하고 있다.

표3. 3상 (REFLECT) 임상시험에서 이 약 투여군의 2% 이상에서 발생한 3-4등급의 실험실 수치 이상

실험실 수치 이상렌비마 (%)소라페닙 (%)

화학

감마글루타밀전이효소 (GGT) 증가1720

저나트륨혈증159

고빌리루빈혈증1310

아스파르트산 아미노 전이효소 (AST) 증가1218

알라닌 아미노 전이효소 (ALT) 증가89

알칼리인산분해효소 증가75

리파아제 증가617

저칼륨혈증34

고칼륨혈증32

알부민 감소31

크레아티닌 증가22

혈액학

혈소판 수 감소108

림프구 수 감소89

호중구 수 감소73

빈혈45

a 베이스라인으로부터 적어도 1등급 증가 b 실험실 수치이상 백분율은 각 파라미터에 대해 베이스라인 및 베이스라인 이후 적어도 하나의 실험실 수치가 있는 환자 수에 근거함 (이 약 n=278~470, 소라페닙 n=260~473)

● 자궁내막암

이 약과 펨브롤리주맙 병용요법의 안전성은 이전에 수술 전 선행화학요법 및 수술 후 보조요법을 포함한 어떤 요법에서든 최소한 하나의 백금 기반 화학 요법으로 치료받은 진행성 자궁내막암 환자에서 진행된 다기관, 공개 라벨, 1:1 무작위배정, 활성대조군 시험인 시험 309에서 연구되었다. MSI-H 또는 dMMR 상태가 아닌 자궁내막암 환자들은 이 약 20mg을 1일 1회 경구 투여하고 3주 간격으로 펨브롤리주맙 200mg을 정맥으로 병용 투여(n=342)받거나 독소루비신 또는 파클리탁셀을 투여(n=325)받았다.

MSI-H 또는 dMMR 상태가 아닌 자궁내막암 환자에서 시험약의 투여 기간 중앙값은 7.2개월 (범위: 1일-26.8개월)이었고, 이 약에 대한 노출 기간 중앙값은 6.7개월 (범위: 1일-26.8개월)이었다.

이러한 환자에서 치명적인 이상반응은 이 약과 펨브롤리주맙 치료를 받은 환자의 4.7%에서 발생하였고, 2건의 폐렴과 1건의 급성 신손상, 급성 심근경색, 결장염, 식욕감소, 장 천공, 하부 위장관 출혈, 악성 위장관 폐쇄, 다발성 장기 기능 부전 증후군, 골수 형성 이상 증후군, 폐 색전증, 우심실 기능 장애가 포함되었다.

중대한 이상반응은 이 약과 펨브롤리주맙 치료를 받은 이러한 환자의 50%에서 발생했다. 빈도 3% 이상의 중대한 이상반응은 고혈압 (4.4%) 및 요로 감염 (3.2%)이었다.

이상반응으로 인한 이 약의 영구 중단은 이러한 환자의 26%에서 발생했다. 이 약의 영구 중단을 야기한 가장 흔한 이상반응(≥1%)은 고혈압 (2%), 무력증 (1.8%), 설사 (1.2%), 식욕감소 (1.2%), 단백뇨 (1.2%), 구토 (1.2%)였다.

이상반응으로 인한 이 약의 용량 감소는 이러한 환자의 67%에서 발생했다. 이 약의 용량 감소를 야기한 가장 흔한 이상반응(≥5%)은 고혈압 (18%), 설사 (11%), 손-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군 (9%), 단백뇨 (7%), 피로 (7%), 식욕감소 (6%), 무력증 (5%), 체중감소 (5%)였다.

이상반응으로 인한 이 약의 일시 중단은 이러한 환자의 58%에서 발생했다. 이 약의 일시 중단을 야기한 가장 흔한 이상반응(≥2%)은 고혈압 (11%), 설사 (11%), 단백뇨 (6%), 식욕감소 (5%), 구토 (5%), 알라닌 아미노전이효소 증가 (3.5%), 피로 (3.5%), 오심 (3.5%), 복통 (2.9%), 체중감소 (2.6%), 요로 감염 (2.6%), 아스파르트산 아미노전이효소 증가 (2.3%), 무력증 (2.3%), 손-발바닥 홍반성 감각 이상 (2%)이었다.

표4와 5에서 각각 시험 309에서 이 약을 투여 받은 환자의 이상반응과 실험실 수치 이상을 요약하였다.

표4. 시험 309에서 이 약과 펨브롤리주맙을 투여 받은 환자의 20% 이상에서 발생한 이상반응

MSI-H 또는 dMMR 상태가 아닌 자궁내막암

렌비마 20mg + 펨브롤리주맙 200mg N=342독소루비신 또는 파클리탁셀 N=325

이상반응모든 등급a (%)3-4등급 (%)모든 등급a (%)3-4등급 (%)

내분비

갑상선 저하증b670.90.90

혈관

고혈압c673962.5

출혈 사례d252.6150.9

일반

피로e5811546

위장관

설사f558202.8

오심492.9471.5

구토372.3212.2

구내염g352.6261.2

복통h342.6211.2

변비270250.6

근골격계 및 결합조직

근골격 장애i535270.6

대사

식욕감소j447210

기타 (Investigations)

체중감소341060.3

신장 및 비뇨계

단백뇨k2963.40.3

감염

요로 감염l315131.2

신경계

두통260.690.3

호흡기, 흉곽 및 종격

발성 장애2200.60

피부 및 피하조직

손-발바닥 홍반성 감각 이상m232.90.90

발진n202.34.90

a NCI CTCAE v4.03에 따라 등급 지정 b 갑상선 저하증, 혈액 갑상선 자극 호르몬 증가, 갑상선염, 원발성 갑상선 저하증 및 이차 갑상선 저하증을 포함 c 고혈압, 혈압 증가, 고혈압 위기, 이차 고혈압, 혈압 이상, 고혈압 뇌 병증 및 혈압 변동을 포함 d 비출혈, 질 출혈, 혈뇨, 치은 출혈, 부정 자궁 출혈, 직장 출혈, 타박상, 혈변 배설, 뇌출혈, 결막 출혈, 위장관 출혈, 객혈, 요로관 출혈, 하부 위장관 출혈, 입 출혈, 점상 출혈, 자궁 출혈, 항문 출혈, 혈액 수포, 눈 출혈, 혈종, 두개 내 출혈, 출혈성 뇌졸중, 주사 부위 출혈, 흑색변, 자색반, 스토마 부위 출혈, 상부 위장관 출혈, 상처 출혈, 혈뇨 존재, 성교 출혈, 반상 출혈, 토혈, 피하 출혈, 간 혈종, 주사 부위 타박상, 장의 출혈, 후두 출혈, 폐출혈, 경막하 혈종, 제대에서의 출혈 및 혈관 천자 부위 타박상을 포함 e 피로, 무력증, 병감(권태) 및 기면을 포함 f 설사 및 위장염을 포함 g 구내염, 점막 염증, 구인두 통증, 아프타성 궤양, 입 궤양 형성, 입술염, 구강 점막 홍반 및 혀 궤양 형성을 포함 h 복통, 상복부 통증, 하복부 통증, 복부 불편감, 위장관 통증, 복부 압통 및 상복부의 불편감을 포함 i 관절통, 근육통, 등허리 통증, 사지 통증, 골 통증, 경부 통증, 근골격 통증, 관절염, 근골격성 흉부 통증, 근골격 경직, 비- …

보관·유효기간

보관: 기밀용기 실온(1-30℃)보관 / 유효기간: 제조일로부터 48 개월