로리비어정(수출용)(수출명: Lorivir Tab.)

건강보험

급여목록에서 확인되지 않음

효능·효과

다른 항레트로바이러스제와의 병용으로 HIV-1(인체 면역결핍 바이러스)의 감염 치료

용법·용량

이 약은 음식물과 함께 또는 음식물과 관계 없이 투여할 수 있다. 이 약은 씹거나 깨뜨리거나 부스지 말고 정제 전체를 삼켜야 한다. 이 약 로피나비르/리토나비르의 권장 투여용량은 다음과 같다.

1. 성인

● 표준 권장 용법은 이 약 400mg/100mg을 1일 2회 음식물과 함께 또는 음식물 없이 복용한다.

● 1일 1회 용법이 필요하다고 판단되는 성인 환자에 대해서는 800mg/200mg을 1일 1회 음식물과 함께 또는 음식물 없이 복용할 수 있다. 1일 1회 용법은 단백질 분해효소 억제제(Protease Inhibitor, PI) 와 연관된 돌연변이가 매우 적은(예, 임상시험결과와 일치하게 3개 미만 PI 돌연변이) 성인 환자에게만 제한된다 (사용상의 주의사항 13. 기타항 참고). 그리고 1일 1회 용법은 1일 2회 표준 권장 용법과 비교하여 바이러스 억제에 대한 지속가능성이 더 낮고 설사에 대한 위험성이 더 높다는 사실을 고려해야 한다.

● 이 약은 에파비렌즈, 네비라핀, 암프레나비르 또는 넬피나비르와 병용투여할 경우 1일 1회 요법으로 투여해서는 안된다.(병용 요법시 사용상의 주의사항 5. 약물상호작용항 참고)

● 임신 중 또는 출산 후 로피나비르/리토나비르 용량 조절은 필요하지 않으며, 임산부에게 1일 1회 요법은 권장되지 않는다.

2. 만 2세 이상 소아

체중이 40kg 이상이거나 체표면적(BSA)이 1.4m 2 를 넘는 소아 환자는 성인과 마찬가지로 400mg/100mg을 1일 2회를 복용한다. 체중이 40kg 미만이거나 BSA가 0.5에서 1.4m 2 사이로서 알약을 삼킬 수 있는 소아 환자는 아래 제시된 투약 가이드라인을 참고한다. 정제를 처방하기 전에 소아환자가 알약을 통째로 삼킬 수 있는지 반드시 확인해야 한다.

소아 투약 가이드라인

Body Surface Area (m2)1일 2회 복용시 1회 로피나비르/리토나비르 용량

0.5 이상 0.9 미만200mg/50mg

0.9 이상 1.4 미만300mg/75mg

1.4 이상400mg/100mg

환자의 편의를 위해 권장량에 맞게 “로피나비르200mg/리토나비르50mg 복합 정제”를 단독 투약하거나 “로피나비르100/리토나비르25mg 복합 정제”와 함께 투약한다. 이 약은 소아환자에게 1일 1회 요법으로 투여해서는 안된다.

* BSA는 다음 공식에 따라 계산한다.

만 2세 미만

안전성 및 유효성 데이터가 부족한 관계로 2세 미만 영유아에게는 로피나비르/리토나비르 복합제를 투여하지 않는다.

병용 약물: 에파비렌즈 혹은 네비라핀

다음은 소아 환자에게 에파비렌즈나 네비라핀과 함께 로피나비르/리토나비르 복합 정제를 사용할 경우 BSA를 바탕으로 한 투약 가이드라인이다.

소아 투약 가이드라인

Body Surface Area (m2)1일 2회 복용시 1회 로피나비르/리토나비르 용량

0.5 이상 0.8 미만200mg/50mg

0.8 이상 1.2 미만300mg/75mg

1.2 이상 1.4 미만400mg/100mg

1.4 이상500mg/125mg

환자의 편의를 위해 권장량에 맞게 “로피나비르200mg/리토나비르50mg 복합 정제”를 단독 투약하거나 “로피나비르100/리토나비르25mg 복합 정제”와 함께 투약한다.

(병용 요법시 사용상의 주의사항 5. 약물상호작용 항 참고)

사용상 주의사항

1. 경고

1) 약물 상호작용 : 사용상의 주의사항 중 “5.약물상호작용항”에 보고되어 있는 이 약과 병용투여 금기인 약물을 확인하여야 한다. 병용 투여시 생명을 위협하는 이상반응이 나타나거나 항바이러스 활성이 감소될 수 있다.

2) 췌장염: 이 약을 투여한 환자들에서 명백한 중성지방 상승이 나타난 경우를 포함하여 췌장염이 관찰되었다. 일부의 경우, 치명적인 경우도 관찰되었다. 이 약과의 인과관계는 확립되지 않았지만, 명백한 중성지방 상승은 췌장염 발현에 대한 위험 인자가 된다. 진행된 HIV 질병이 있는 환자는 중성지방 상승 및 췌장염의 위험이 높을 수 있으며, 췌장염의 병력이 있는 환자들은 이 약을 투여하는 동안 재발의 위험성이 증가할 수 있다.

3) 간독성 : 이 약은 주로 간에서 대사되므로 간기능 손상 환자에게 이 약 투여시 주의해야 한다. 이 약은 중증의 간장애 환자에 대해서는 연구되지 않았다. 약동학적 자료에서 경등도 내지 중등도의 간장애가 있는 HIV 및 HCV 동시 감염 환자의 경우 혈장 단백질 결합의 감소뿐만 아니라 약 30%의 로피나비르 혈장 농도 증가를 나타낸다. 치료 전에 기존의 B형 또는 C형 간염 또는 명백한 아미노전이효소(transaminase) 상승을 나타낸 환자들은 아미노전이효소의 추가적 상승 위험이 증가할 수 있다. 일부 치명적인 사례를 포함하여 간기능장애의 시판 후 보고가 있었다. 이는 기존의 만성 간염 또는 간경화증의 조건에서 여러 약물을 동시에 복용하는 진행된 HIV 질환이 있는 환자에서 일반적으로 발생했다. 이 약과의 인과관계는 확립되지 않았다. 이러한 환자들에 대하여, 특히 이 약을 투여한 처음 수개월간 AST/ALT 증가를 모니터링해야 한다.

4) 당뇨병/고혈당증 : 단백분해효소억제제 투여를 받은 HIV 감염환자의 시판 후 조사에서 당뇨병 발병, 기존의 당뇨병 악화, 고혈당증이 보고되었다. 일부 환자에서는 이러한 질병의 치료를 위해 인슐린이나 경구용 혈당강하제의 사용 또는 용량조절이 필요하였다. 일부 예에서는 당뇨성 케톤산증이 발생하였다. 단백분해효소억제제 치료를 중단한 환자 중 일부에서는 고혈당증이 지속되었다. 이러한 예는 임상적 사용중 자발적으로 보고된 것이기 때문에 빈도수의 평가는 이루어질 수 없었고 단백분해효소억제제 치료와 이러한 발생예 간의 인과관계는 밝혀지지 않았다.

5) 면역 재구성 증후군 : 이 약을 포함하여 항레트로바이러스 병용 치료를 받는 환자에게서 면역 재구성 증후군이 보고되었다. 항레트로바이러스 병용 치료 초기 단계에서 면역계가 반응하는 환자는 무증상 또는 잔류성 기회감염(조류형 결핵균 감염, 거대세포바이러스, 주폐포자충 폐렴, 또는 결핵 등)에 대한 염증으로 발전할 수 있으며, 추가적인 평가 및 치료가 필요할 수 있다.

또한 면역 재구성이 진행되는 동안 자가면역질환(그레이브스병, 다발성근염, 길랑바레증후군 등)이 보고되었다. 그러나, 발병 시기는 다양하며, 치료 시작 후 몇 달 뒤에 발생할 수도 있다.

6) 지방 재분포 : 중앙비만, 경추후부 지방비대(물소혹[buffalo hump]), 말초소모, 안면위축, 흉부비대 등 체지방의 재분포/축적 및 “쿠싱양 외모”가 항레트로바이러스약물 치료를 받는 환자에서 관찰되었다. 이러한 현상의 기전과 장기간 투여시의 결과는 알려져 있지 않다. 인과관계도 밝혀지지 않았다.

7) 지질 상승 : 이 약 투여시 총 콜레스테롤과 중성지방 농도가 증가하였다. 이 약 투여전과 투여중 주기적으로 중성지방과 콜레스테롤 검사를 시행해야 한다. 지질 이상은 임상적으로 적절히 관리되어야 한다. (이 약과 HMG CoA환원제 억제의 상호작용에 대한 부가적인 정보를 위해 표7. 기타 주요한 약물 상호작용 참조)

8) 혈우병 : 단백분해효소 억제제를 투여하고 있는 A 및 B 형태의 혈우병 환자에서 피부혈종과 혈관절증을 포함해 출혈이 증대한다는 자발적인 보고가 있다. 일부 환자에게는 부가적인 제8혈액응고인자(factor VIII)가 공급되었다. 보고된 예의 반 이상은 단백분해효소 억제제의 치료를 계속하거나 재도입하였다. 단백분해효소 억제제 치료와 이러한 사례 간의 인과관계나 반응기전은 밝혀지지 않았다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 로피나비르, 리토나비르, 또는 이 약의 부형제에 대해 과민증의 기왕력이 있는 환자

2) 이 약은 P450의 동종형(isoform)인 CYP3A의 억제제이다. 이 약과 CYP3A에 의해 주로 대사되는 약물과의 병용투여는 다음 약물들의 혈중 농도를 상승시켜 중대하거나 치명적인 부작용이 나타나도록 할 수 있으므로 병용 투여하지 말 것.

표1. 이 약과 병용 투여 금지 약물

약물 계열계열에 속하는 약물병용투여시 임상적 소견

벤조디아제핀미다졸람, 트리아졸람진정 작용의 연장 또는 증가, 호흡저하

항균제리팜피신로피나비르 농도의 큰 감소로 치료효과가 유의하게 감소될 수 있음.

에르고트 유도체에르고타민, 디히드로에르고타민, 에르고노빈, 메틸에르고노빈말단 또는 다른 조직의 허혈, 말초 혈관 축소 등으로 나타나는 급성 에르고트 독성

신경이완제피모지드심장 부정맥

GI 운동성 증가제시사프리드수화물심장 부정맥

HMG-CoA 환원효소 저해제로바스타틴, 심바스타틴횡문근 융해를 포함한 근육병증과 같은 중대한 반응의 가능성을 증가

생약제제St. John's Wort(Hypericum perforatum)치료 효과의 감소, 로피나비르 또는 단백분해효소억제제 약물계열에 대한 저항성 증가

항히스타민제아스테미졸, 테르페나딘로피나비르의 혈중농도를 증가시킬 수 있다.

항정신병제블로난세린블로난세린 농도의 증가로 신경학적 또는 기타의 독성 가능성 증가

지속성 베타-아드레날린수용체 길항제살메테롤살메테롤 농도의 증가로 심혈관계 이상반응의 가능성 증가

PDE5 저해제폐동맥 고혈압의 치료에 사용되는 경우 실데나필실데나필과 관련된 이상반응(고혈압 및 실신 등)의 증가

3) 항정신병제제 : 로피나비르/리토나비르와 쿠에티아핀은 병용 투여하지 않는다. 로피나비르/리토나비르는 CYP3A를 억제하므로, 쿠에티아핀의 혈중농도가 상승하여 쿠에티아핀 관련 독성을 초래할 수 있다. (5. 약물 상호작용 중 F. 기타 약물 항 참고)

3. 일반적 주의

1) 내성/교차내성 : HIV-1 단백분해효소 억제제간의 다양한 정도의 교차내성이 관찰되고 있다. 이 약 치료시 로피나비르의 감수성이 감소되는 바이러스에서 교차내성에 대한 정보는 제한적이다. 이 약이 그 후에 투여되는 프로테아제 저해제의 활동에 미치는 영향은 밝혀지지 않았다.

2) 이 약과 플루티카손 또는 CYP3A4에 의해 대사되는 다른 글루코코르티코이드(예, 부데소니드)의 병용투여는 그 잠재적 유익성이 쿠싱 증후군 및 부신 억제를 포함한 전신 코르티코스테로이드 효과의 위험성을 상회하지 않는 한 권장되지 않는다.

이 약은 플루티카손프로피오네이트와 병용시 플루티카손프로피오네이트 혈장 농도를 유의하게 증가시키고, 혈청 코르티솔 농도를 감소시킬 수 있다. 로피나비르를 흡입형 또는 비강내 투여하는 플루티카손프로피오네이트 또는 부데소니드와 병용 투여하였을 때, 쿠싱 증후군 및 부신 억제를 포함한 전신 코르티코스테로이드 작용이 보고되었다. 로피나비르/리토나비르를 부데소니드와 같은 플루티카손과 유사하게 대사되는 다른 흡입형 코르티코스테로이드와 병용 투여시 이와 유사한 결과를 배제할 수 없다. 로피나비르/리토나비르와 이러한 흡입형 또는 비강 내 투여하는 글루코르티코이드를 병용 투여시 특히 주의해야 한다.(5. 약물상호작용항 참조)

3) 이 약과 아바나필의 병용투여는 권장되지 않는다. 이 약을 투여하는 환자에게, 발기부전의 치료를 위하여 실데나필, 타다라필 또는 바데나필을 처방시 특히 주의해야 한다. 이 약과 실데나필, 타다라필, 바데나필을 병용시 점진적으로 실데나필, 타다라필, 바데나필의 농도가 증가되어 저혈압, 혼수, 시각변화, 발기지속 등 실데나필, 타다라필, 바데나필과 관련된 부작용이 증가할 수 있다. 폐동맥 고혈압 환자들에게 이 약과 실데나필의 병용투여는 금기이다. (2. 투여 금기항 5. 약물상호작용항 참조)

4) 이 약과 로바스타틴 또는 심바스타틴은 병용투여하지 않는다. (2. 투여 금기항 참조)

이 약을 포함한 HIV 단백분해효소억제제와 CYP3A4 경로에 의해 대사되는 HMG-CoA환원효소억제제(예: 아토르바스타틴) 또는 로수바스타틴과 병용투여시, 횡문근 융해를 포함한 근육병증과 같은 중대한 반응의 가능성을 증가시킬 수 있기 때문에 주의하여 투여한다. (5. 약물 상호작용 참조)

5) 다양한 치료를 경험한 HIV-양성 성인에서 단백분해효소 억제제의 병용요법에 관한 임상시험에서, 리토나비르(200mg 1일 2회) 및 티프라나비르(500mg 1일 2회)와 로피나비르/리토나비르(400/100mg 1일 2회)와의 병용투여시 로피나비르 AUC 및 C min 이 각각 55% 및 70% 감소하였다. 따라서 로피나비르/리토나비르와 저용량의 리토나비르 및 티프라나비르와의 병용투여는 권장되지 않는다.

6) 디다노신을 복용하는 환자는 음식물 없이 이 약과 동시에 투여할 수 있다.

7) PR 간격의 연장 : 이 약은 몇몇의 건강한 성인 피험자에서 PR 간격의 완만하고 비대칭적인 연장을 유발하는 것으로 나타났다. 구조적 심장 질환과 기 존재하는 흥분전도계 이상을 지닌 환자나 PR 간격을 연장시키는 것으로 알려진 약물(베라파밀 또는 아타자나비르)을 투여받은 환자들에게 이 약을 투여했을 때 드물게 2 또는 3등급 방실차단이 보고되었다. 이러한 환자들에게 이 약의 사용시 주의해야 한다.

8) 비록 이 약과의 인과관계가 성립되지 않았지만, 시판 후 조사에서 QT간격 연장과 다원성 심실빈맥(torsade de pointes)이 보고되었다. 선천성 QT연장증후군환자, 저칼륨혈증환자 그리고 QT 간격을 연장하는 다른 약물을 복용하는 환자들에게 이 약의 투여를 피한다.

4. 이상반응

(1) 성인

1) 2-4상 임상시험에서 2,600명 이상의 환자를 대상으로 이 약의 안전성을 연구하였고, 이 환자들 중 700명 이상은 1일 1회 800/200mg (6캡슐 또는 4정)의 용량을 투여받았다. 뉴클레오시드역전사효소억제제 (NRTIs)와 마찬가지로, 몇몇 연구에서 이 약은 에파비렌즈 또는 네비라핀과 병용투여되었다.

2) 임상시험 중 이 약에 대해 빈번하게 보고된 이상반응은 설사, 구역, 구토, 고중성지방혈증 및 고콜레스테롤혈증을 포함하였다. 설사, 구역 및 구토는 투여 초기에 발생할 수 있고, 반면, 고중성지방혈증 및 고콜레스테롤혈증은 보다 늦게 발생할 수 있다. 다음과 같은 이상반응이 중등도 내지 중증으로 확인되었다 (표 2).

표 2. 통합된 2/4상 임상시험에서 이 약을 투여 받은 성인 환자의 0.1% 이상에서 발생한 중등도 내지 중증의 치료유발 이상반응 (N=2,612)

기관계 분류 및 이상반응n%

혈관 및 림프계 장애

빈혈*542.067

백혈구감소증 및 호중구감소증*441.685

림프절병*351.340

심 장애

죽상 판 (예, 심근경색증)*100.383

방실차단*30.115

오른방실판막 불능*30.115

귀 및 미로 장애

현훈*70.268

이명60.230

내분비 장애

생식샘기능저하증*160.7851

눈 장애

시력장애*80.306

위장관 장애

설사*51019.525

구역26910.299

구토*1776.776

복통 (상복부 및 하복부)*1606.126

위장염 및 대장염*662.527

소화불량532.029

췌장염*451.723

위식도역류병*401.531

치질391.493

고창361.378

복부팽만341.302

변비*260.995

구내염 및 구강궤양*240.919

십이지장염 및 위염*200.766

위장관 출혈 (직장 출혈 포함)*130.498

입안건조90.345

위장관 궤양*60.230

변실금50.191

전신 및 투여부위

피로(무력증 포함)*1987.580

간담도 장애

간염(AST, ALT, 및 GGT 증가 포함)*913.484

간비대50.191

담관염30.115

지방간30.115

면역계 장애

과민증(두드러기 및 혈관부종 포함)*702.680

면역재구성증후군30.115

감염

상기도 감염*36313.897

하기도 감염*2027.734

피부 감염(연조직염, 모낭염, 및 종기 포함)*863.292

대사 및 영양장애

고콜레스테롤혈증*1927.351

고중성지방혈증*1616.164

체중 감소*612.335

식욕 감소521.991

혈당 장애(당뇨 포함)*301.149

체중 증가*200.766

유산증*110.421

식욕 증가50.191

근골격 및 결합조직장애

근골격 통증(관절통 및 등통증 포함)*1666.355

근육통*461.761

근육장애(예, 쇠약 및 경련)*341.302

횡문근융해*180.689

골괴사30.115

신경계 장애

두통(편두통 포함)*1656.317

불면증*993.790

신경병증 및 말초신경병증*511.953

현기증*451.723

미각소실*190.727

경련*90.345

진전*90.345

뇌혈관사건*60.230

정신장애

불안*1013.867

비정상적 꿈*190.727

리비도 감소190.727

신장 및 비뇨기계 장애

신부전*311.187

혈뇨*200.766

신장염*30.115

생식기계 및 유방장애

발기부전*341.6681

월경장애 - 무월경, 월경과다*101.7422

피부 및 피하조직 장애

발진(반점구진성 발진 포함)*993.790

후천지방이상증(안면위축 포함)*582.221

피부염/발진(습진 및 지루성 피부염 포함)*501.914

식은땀*421.608

가려움*291.110

탈모100.383

모세혈관염 및 혈관염*30.115

혈관장애

고혈압*471.799

심부 정맥 혈전증*170.651

* 은 몇 가지 유사한 MedDRA PTs를 포함한 의학적 개념을 나타냄 1. 남성 집단의 백분율 (N=2,038) 2. 여성 집단의 백분율 (N=574)

3) 임상검사치 이상 : 이 약을 포함하여 병용치료를 받고 3～4등급의 임상검사치 이상을 나타낸 성인 환자의 비율을 표3와 표4에 수록하였다.

표3. 항레트로바이러스 요법의 치료경험이 없는 성인 환자의 2% 이상에서 보고된 3-4등급의 임상 검사치 이상

연구번호 863 (48주)연구번호 418 (48주)연구번호 720 (360주)연구번호 730 (48주)

항목한계1이 약 400/100mg BID+d4T+3TC (326명)넬피나비르 750mg TID+d4T+3TC (327명)이 약 800/200mg QD+TDF+FTC (115명)이 약 400/100mg BID+TDF+FTC (75명)이 약 BID+d4T+3TC (100명)이 약 QD+TDF+FTC (N=333)이 약 BID+TDF+FTC (N=331)

임상 화학높음

포도당>250mg/dL2%2%3%1%4%0%1%

요산>12mg/dL2%2%0%3%5%1%1%

SGOT/AST2>180U/L2%4%5%3%10%1%2%

SGPT/ALT2>215U/L4%4%4%3%11%1%1%

GGT>300U/LN/AN/AN/AN/A10%N/AN/A

총콜레스테롤>300mg/dL9%5%3%3%27%4%3%

중성지방>750mg/dL9%1%5%4%29%3%6%

아밀라제>2×ULN3%2%7%5%4%N/AN/A

리파아제N/AN/AN/AN/AN/A3%5%

혈액학낮음

크레아티닌 소실율<50mL/minN/AN/AN/AN/AN/A2%2%

호중구0.75 x109/L1%3%5%1%5%2%1%

1. ULN = 정상 범위의 상한; N/A = 해당사항 없음 2. 연구번호 730의 기준 >5×ULN.(AST/ALT)였음.

표4. 항레트로바이러스요법의 치료경험이 있는 성인 환자의 2% 이상에서 보고된 3-4등급의 임상 검사치 이상

연구번호 888(48주)연구번호 9572 및 연구번호 7653(84-144주)연구번호 802 (48주)

항목한계1이 약 400/100mg BID+NVP+NRTIs (148명)연구자가 선택한 단백분해효소 억제제+NVP+NRTIs (140명)이 약 BID+NNRTI+NRTIs (127명)이 약 800/200mg Once Daily+NRTIs (N=300)이 약 400/100mg Twice Daily+NRTIs (N=299)

임상 화학높음

포도당>250mg/dL1%2%5%2%2%

총빌리루빈>3.48mg/dL1%3%1%1%1%

SGOT/AST>180U/L5%11%8%3%2%

SGPT/ALT>215U/L6%13%10%2%2%

GGT>300U/LN/AN/A29%N/AN/A

총콜레스테롤>300mg/dL20%21%39%6%7%

중성지방>750mg/dL25%21%36%5%6%

아밀라제>2×ULN4%8%8%4%4%

리파아제>2×ULNN/AN/AN/A4%1%

CPK>4×ULNN/AN/AN/A4%5%

임상 화학낮음

크레아티닌 소실율<50mL/minN/AN/AN/A3%3%

무기인산<1.5 mg/dL1%0%2%1%<1%

혈액학낮음

호중구0.75×109/L1%2%4%3%4%

헤모글로빈<80g/L1%1%1%1%2%

1.ULN = 정상 범위의 상한; N/A = 해당사항 없음

2. 84주간 400/100mg BID (29명) 또는 533/133mg BID (28명)을 투여한 환자로부터의 임상검사치 포함. 이 약과 NRTIs 및 에파비렌즈를 병용 투여한 환자

3. 144주간 400/100mg …

보관·유효기간

보관: 기밀용기, 15~30℃ 보관 / 유효기간: 제조일로부터 36 개월