아이클루시그정15밀리그램(포나티닙염산염)

건강보험

건강보험 급여 대상 · 상한금액 60,400원 (보험코드 649900450)

효능·효과

1. 새로 진단된 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병 (Ph+ ALL) 성인 환자의 치료로서 화학요법과의 병용 요법.

이 약의 유효성은 유도단계 종료 시점에 미세잔존질환 (MRD) 음성 완전 관해율(CR)을 근거로 하고 있다.

2. 다른 티로신 키나제 억제제 (TKI)로 치료되지 않는 만성기, 가속기, 급성기 만성 골수성 백혈병 (CML) 또는 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병 (Ph+ ALL) 성인 환자의 치료.

3. T315I 양성 만성기, 가속기, 급성기 만성 골수성 백혈병(CML) 또는 T315I 양성 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병 (Ph+ ALL) 성인 환자의 치료.

용법·용량

1. 권장 용량

새로 진단된 Ph+ ALL

이 약의 권장 시작 용량은 1일 1회 30mg이며, 유도 종료 시 미세 잔존 질환 (MRD)-음성 (≤0.01% BCR::ABL1/ABL1) 완전 관해 (CR)에 도달하면 1일 1회 경구 15 mg까지 감량한다. 반응의 소실 또는 용인할 수 없는 독성이 발생할 때까지 최대 20주기(각 주기는 28일) 동안 화학요법과 병용으로 이 약을 계속 투여한다.

이 약과 병용 약물의 투여에 대한 설명은 사용상의 주의사항 중 ‘13. 전문가를 위한 정보’ 항을 참조한다.

만성기-CML(CP-CML)

권장 시작 용량은 1일 1회 경구 45mg이며, ≤1% BCR::ABL1 IS 에 도달하면 1일 1회 경구 15 mg 까지 감량한다. 반응이 소실된 환자는 이전에 내약한 용량인 1일 1회 경구 30mg 또는 45mg으로 이 약의 용량을 다시 증량할 수 있다. 다시 증량된 용량에서 반응의 소실 또는 용인할 수 없는 독성이 발생할 때까지 이 약을 계속 투여한다.

3개월까지 혈액학적 반응이 나타나지 않으면 이 약의 중단을 고려한다.

가속기-CML(AP-CML), 급성기-CML(BP-CML) 및 Ph+ ALL

이 약의 최적 용량은 확인되지 않았다.

이 약의 권장 시작 용량은 1일 1회 45mg이다. 주요 세포유전학적 반응에 도달한 가속기 CML 환자에 대해 이 약의 감량을 고려해야 한다. 반응의 소실 또는 용인할 수 없는 독성이 발생할 때까지 이 약을 계속 투여한다.

3개월 까지 반응이 없다면, 이 약의 중단을 고려해야 한다.

이 약은 음식물에 상관없이 복용할 수 있다. 정제는 통째로 삼켜야 하며, 정제를 으깨거나, 부수거나, 자르거나, 씹지 않는다.

투여가 누락된 경우, 해당 용량을 건너뛰고 다음날 정기적으로 예정된 시간에 처방된 용량을 복용한다.

2. 이상반응에 대한 용량 조절

이상반응에 대한 이 약의 권장 용량 조절은 표 1에 제시하고 이상반응에 대한 이 약의 권장 용량 감량은 표 2에 제시한다.

표 1: 이상반응에 대한 이 약의 권장 용량 조절

이상반응중증도이 약의 용량 조절

동맥 폐색성 사례(AOE): 심혈관 또는 뇌혈관1등급해소될 때까지 이 약을 일시 중지한 후, 동일한 용량에서 재개한다.

2등급0등급이나 1등급이 될 때까지 이 약을 일시 중지한 후, 다음 낮은 용량에서 재개한다. 재발한 경우에는 이 약을 중단한다.

3 또는 4등급이 약을 중단한다.

동맥 폐색성 사례(AOE): 말초혈관 및 기타 또는 정맥 혈전색전성 사례(VTE)1등급해소될 때까지 이 약을 일시 중지한 후, 동일한 용량에서 재개한다.

2등급0등급이나 1등급이 될 때까지 이 약을 일시 중지한 후, 동일한 용량에서 재개한다. 재발한 경우에는 0등급이나 1등급이 될 때까지 이 약을 일시 중지한 후, 다음 낮은 용량에서 재개한다.

3등급0등급이나 1등급이 될 때까지 이 약을 일시 중지한 후, 다음 낮은 용량에서 재개한다. 재발한 경우에는 이 약을 중단한다.

4등급이 약을 중단한다.

심장 부전2 또는 3등급0등급이나 1등급이 될 때까지 이 약을 일시 중지한 후, 다음 낮은 용량에서 재개한다. 재발한 경우에는 이 약을 중단한다.

4등급이 약을 중단한다.

간독성AST 또는 ALT가 ULN의 3배 초과0등급이나 1등급이 될 때까지 이 약을 일시 중지한 후, 다음 낮은 용량에서 재개한다.

AST 또는 ALT가 적어도 ULN의 3배 초과이며 동시에 빌리루빈이 ULN의 2배 초과이고 알칼리 인산분해효소가 ULN의 2배 미만이 약을 중단한다.

췌장염 및 리파아제 상승혈청 리파아제가 ULN의 1 - 1.5배해소될 때까지 이 약의 일시 중지를 고려한 후, 동일한 용량에서 재개한다.

혈청 리파아제가 ULN의 1.5 - 2배이거나, 무증상으로 ULN의 2 - 5배인 경우, 또는 방사선 소견이 있는 무증상 췌장염0등급이나 1등급 (ULN의 1.5배 미만)이 될 때까지 이 약을 일시 중지한 후, 다음 낮은 용량에서 재개한다.

유증상이며 혈청 리파아제가 ULN의 2 - 5배인 경우, 유증상의 3등급 췌장염, 또는 무증상이며 혈청 리파아제가 ULN의 5배 초과인 경우증상이 완전히 해소될 때까지 이 약을 일시 중지하고 리파아제 상승이 0등급이나 1 등급으로 회복된 후, 다음 낮은 용량에서 재개한다.

무증상 췌장염 및 혈청 리파아제가 ULN의 5배 초과이 약을 중단한다.

골수 억제ANC가 1 x 109/L 미만 또는 혈소판이 50 x 109/L 미만ANC가 적어도 1.5 x 109/L이고 혈소판이 적어도 75 x 109/L가 될 때까지 이 약을 일시 중지한 후, 동일한 용량에서 재개한다. 재발한 경우에는 해소될 때까지 이 약을 일시 중지한 후, 다음 낮은 용량에서 재개한다.

기타 비-혈액학적 이상반응1등급해소될 때까지 이 약을 일시 중지한 후, 동일한 용량에서 재개한다.

2등급0등급이나 1등급이 될 때까지 이 약을 일시 중지한 후, 동일한 용량에서 재개한다. 재발한 경우에는 0등급이나 1등급이 될 때까지 이 약을 일시 중지한 후, 다음 낮은 용량에서 재개한다.

3 또는 4등급0등급이나 1등급이 될 때까지 이 약을 일시 중지한 후, 다음 낮은 용량에서 재개한다. 재발한 경우에는 이 약을 중단한다.

CTCAE v5.0 기준: 1등급 경증, 2등급 중등증, 3등급 중증, 4등급 생명을 위협

ULN = Upper Limit of Normal for lab; AOE = Arterial Occlusive Event; VTE = Venous Thromboembolic Event; ANC = absolute neutrophil count

표 2: 이상반응에 대한 이 약의 권장 용량 감량

용량 감량AP-CML, BP-CML, CP-CML 및 단독요법을 받고 있는 Ph+ ALL 환자에 대한 용량새로 진단된 Ph+ ALL 환자에 대한 용량

1차1일 1회 경구 30mg1일 1회 경구 15mg

2차1일 1회 경구 15mg1일 1회 경구 15mg을 내약할 수 없는 환자는 이 약을 영구 중단한다.

후속 감량1일 1회 경구 15mg을 내약할 수 없는 환자는 이 약을 영구 중단한다.

3. 강력한 CYP3A 억제제와 병용 투여 시의 용량 조절

이 약과 강력한 CYP3A 억제제의 병용 투여는 피한다. 강력한 CYP3A 억제제와의 병용 투여를 피할 수 없는 경우에는 이 약의 용량을 표 3에서 권장하는 대로 감량해야 한다.

제거 반감기의 3 – 5배 동안 강력한 CYP3A 억제제를 중단한 후, 강력한 CYP3A 억제제를 개시하기 전에 내약했던 이 약의 용량으로 재개한다.

표 3: 강력한 CYP3A 억제제와 병용 시 이 약의 권장 용량

이 약의 현재 용량강력한 CYP3A 억제제와 병용 시 이 약의 권장 용량

1일 1회 경구 45mg1일 1회 경구 30mg

1일 1회 경구 30mg1일 1회 경구 15mg

1일 1회 경구 15mg강력한 CYP3A 억제제와 이 약의 병용 투여를 피한다

4. 간장애 환자에서의 용량 조절

CP-CML, AP-CML, BP-CML 및 단독요법을 받고 있는 Ph+ ALL 환자의 경우, 기존 간장애 (Child-Pugh A, B, 또는 C)환자에서는 이 약의 시작 용량을 1일 1회 경구 45mg에서 1일 1회 경구 30 mg으로 감량한다.

새로 진단된 Ph+ ALL 환자의 경우, 경증 간장애 (Child-Pugh A) 환자에게 이 약을 투여할 때 용량 조절은 권장되지 않는다. 중등증 또는 중증 간장애 (Child-Pugh B 또는 C) 환자는 면밀히 모니터링하고 이상반응이 발생할 경우에는 이 약의 용량을 조절한다.

사용상 주의사항

1. 경고

1) 동맥 폐색성 사례

이 약을 투여 받은 환자에게 사망을 포함한 동맥 폐색성 사례가 발생했다.

PhALLCON 연구에서는 163명의 환자 중 6%가 동맥 폐색성 사례를 경험했고, 그 중 3.1%, 1.8% 및 1.2%가 각각 심혈관, 뇌혈관 및 말초혈관 동맥 폐색성 사례를 경험하였다. 첫 번째 동맥 폐색성 사례 발생까지 시간의 중앙값은 11.3개월 (범위: 8일 - 2.8년)이었다. 3 또는 4등급 동맥 폐색성 사례는 3.7%의 환자에서 발생했다; 가장 빈번한 3 또는 4등급 동맥 폐색성 사례는 심근 경색 (1.2%), 말초 동맥 폐색성 질환 (1.2%), 협심증 및 뇌혈관 사고 (각 0.6%)였다. 치명적인 동맥 폐색성 사례인 급사는 1명의 환자 (0.6%)에서 발생했다. 동맥 폐색성 사례는 연령이 높아질수록 빈도가 증가했다.

PhALLCON 연구에서는 조절되지 않는 고혈압, 고중성지방 혈증 또는 당뇨병이 있는 환자는 제외되었다. 임상적으로 유의하거나, 조절되지 않거나, 활성인 심혈관 질환 (이 약의 최초 투여 전 6개월 이내에 심근 경색, 말초혈관경색, 혈관 재형성 시술, 정맥 혈전색전증, 임상적으로 유의한 심방/심실 부정 빈맥, 불안정 협심증 또는 울혈성 심부전의 병력 포함)이 있는 환자도 제외되었다.

OPTIC 연구에서 45mg (45mg → 15mg)의 시작 용량으로 투여 받은 94명의 환자 중, 14%가 동맥 폐색성 사례를 경험하였고, 그 중 7%, 4.3% 및 2.1%가 각각 심혈관, 뇌혈관 또는 말초혈관 동맥 폐색성 사례를 경험하였다. 최초 심혈관, 뇌혈관 또는 말초혈관 사례의 발생 시까지의 기간 중앙값은 각각 4.7개월 (범위: 12일-2.1년), 11.7개월 (범위: 15일-1.6년) 및 3.6개월 (범위: 23일-6.3개월)이었다. 3 또는 4등급 동맥 폐색성 사례가 6%의 환자에서 발생하였고, 가장 흔한 3 또는 4등급 동맥 폐색성 사례는 심근 경색, 급성 관상동맥 증후군, 동맥 혈전증, 허혈성 뇌졸중, 허혈성 뇌경색 및 불안정 협심증 (각 1.1%)이었다. 치명적인 동맥 폐색성 사례가 2명의 환자 (2.1%)에게 발생하였으며, 두 사례 모두 급사였다. 동맥 폐색성 사례는 연령이 증가할수록 더 흔하게 나타났다.

OPTIC 연구에서는 조절되지 않는 고혈압 또는 당뇨병 환자와 임상적으로 유의하거나 조절되지 않거나 활성인 심혈관 질환 (심근 경색, 말초혈관경색, 혈관 재형성 시술, 울혈성 심부전, 정맥 혈전색전증 또는 임상적으로 유의한 심방/심실 부정맥의 병력 포함) 환자가 제외되었다. PACE 연구에서는 조절되지 않는 고중성지방 혈증 환자와 임상적으로 유의하거나 활성인 심혈관 질환 (임상적으로 유의한 심방/심실 부정맥의 병력 또는 이 약의 최초 투여 전 3개월 이내에 심근 경색, 불안정 협심증 또는 울혈성 심부전의 병력 포함) 환자가 제외되었다. 이 약의 유익성이 위해성을 초과할 것으로 예상되는지 여부를 고려한다.

PACE 연구에서 449명의 환자 중 26%가 동맥 폐색성 사례를 경험하였으며, 그 중 15%, 7% 및 11%가 각각 심혈관, 뇌혈관 및 말초혈관 동맥 폐색성 사례를 경험하였다. 일부 환자는 재발성 또는 다병소성 혈관 폐색을 경험하였다. 최초 심혈관, 뇌혈관 및 말초혈관 동맥 폐색성 사례의 발생 시까지의 기간 중앙값은 각각 1년 (범위: 1일-4.1년), 1.4년 (범위: 2일-4.5년) 및 2년 (범위: 10일-4.9년)이었다. 3 또는 4등급 동맥 폐색성 사례가 14%의 환자에서 발생하였고, 가장 흔한 3 또는 4등급 동맥 폐색성 사례는 말초 동맥 폐색성 질환 (3.1%), 심근 경색 (2%), 관상동맥질환 (1.6%) 및 뇌경색 (1.6%)이었다. 치명적인 동맥 폐색성 사례가 9명의 환자 (2%)에게 발생하였으며, 가장 흔한 치명적 동맥 폐색성 사례는 심정지 (0.9%)였다.

PACE 연구에서 45mg으로 치료 시작 후 2주 이내 및 하루 15mg 정도의 낮은 용량에도 치명적이고 생명을 위협하는 동맥 폐색성 사례가 발생하였다.

심혈관 위험인자가 있었던 환자와 없었던 환자 모두에서 동맥 폐색성 사례를 경험하였으며, 여기에는 50세 이하 환자도 포함되어 있었다. 동맥 폐색성 사례는 연령이 증가할수록, 그리고 허혈, 고혈압, 당뇨병 또는 고콜레스테롤혈증의 과거력이 있는 환자일수록 더 흔하게 나타났다. 동맥 폐색성 사례 환자에서 가장 흔한 위험인자는 고혈압 (67%; 77/115), 고콜레스테롤혈증 (59%; 68/115) 및 비허혈성 심장 질환 (43%; 49/115)의 병력이었다.

PACE 연구에서 환자들에게 심근 경색과 함께 또는 그 뒤에 심장 부전이 발생하였다. 환자들은 혈관 재형성 시술 (관상동맥, 뇌혈관 및 말초동맥)을 받아야 했다. 이 약은 뇌로 혈액을 공급하는 주요 동맥 (예: 경동맥, 추골동맥, 중대뇌 동맥)의 여러 분절에서 협착을 유발하였다.

환자들은 수지 또는 원위 사지 괴사가 발생하여 절단술을 받아야 했다. 몇몇 환자들에서 고혈압의 악화, 불안정 또는 저항성 고혈압과 관련된 신장 동맥 협착이 발생하였다.

이 약은 심근 경색, 사전 혈관 재형성, 뇌졸중의 병력이 있는 환자에서 잠재적인 치료의 유익성이 위해성을 상회하지 않는 경우 사용되어서는 안 된다. 이 환자들에서 다른 치료 방법이 없는지 먼저 고려되어야 한다.

이 약의 투여를 시작하기 전에, 환자의 병력, 신체검사 등을 포함한 심혈관계 상태를 평가해야 하며 심혈관계 위험인자를 적극적으로 관리해야 한다. 심혈관계 상태는 지속적으로 모니터링 되어야 하고 이 약을 투여하는 동안 심혈관계 위험과 관계된 질환들에 대한 의학 및 보조요법이 적절하게 이뤄져야 한다.

고혈압은 동맥 혈전성 사례의 위해성에 영향을 끼칠 수 있다. 고혈압이 의학적으로 관리되지 않을 경우 이 약의 투여를 일시적으로 중단한다.

동맥 폐색성 사례의 증거를 모니터링 한다. 재발/중증도를 토대로 이 약을 일시 중지한 다음 동일한 용량 또는 감량한 용량으로 재개하거나 중단한다 (용법용량 참고). 유익성-위해성을 고려하여 이 약의 재개 여부를 결정한다.

2) 정맥 혈전색전성 사례

이 약을 투여 받은 환자에서 중대한 또는 중증 정맥 혈전색전성 사례가 발생하였다.

PhALLCON 연구에서는 163명의 환자 중 12%에서 정맥 혈전색전성 사례가 발생하였으며, 여기에는 3.1%에서 발생한 중대한 또는 중증 (3 또는 4등급) 정맥 혈전색전성 사례도 포함되었다. 정맥 혈전색전성 사례에는 심부 정맥 혈전증 (6%), 표재성 정맥 혈전증 (2.5%), 색전증 (1.8%), 폐 색전증과 혈전증 (각 1.2%) 및 경정맥 혈전증과 망막 정맥 폐색 (각 0.6%)이 포함되었다. 첫 번째 정맥 혈전색전성 사례 발생까지 시간의 중앙값은 2.5개월 (범위: 6일 – 1.8년)이었다. 화학요법과 병용하여 포나티닙을 투여받은 Ph+ ALL 환자에서 기기 관련 혈전증 사례가 보고되었다.

OPTIC 연구에서 45mg의 시작 용량으로 투여 받은 94명의 환자 중 1명의 환자가 정맥 혈전색전성 사례 (1등급 망막 정맥 폐색)를 경험하였다.

PACE 연구에서 449명의 환자 중 6%에서 정맥 혈전색전성 사례가 발생하였으며, 여기에는 5.8%에서 발생한 중대한 또는 중증 (3 또는 4등급) 정맥 혈전색전성 사례도 포함되었다. 정맥 혈전색전성 사례에는 심부 정맥 혈전증 (2.2%), 폐색전증 (1.8%), 표재 혈전 정맥염 (0.7%), 망막 정맥 폐색 (0.7%) 및 시야 상실을 동반한 망막 정맥 혈전증 (0.4%)이 포함되었다. 정맥 혈전색전성 사례는 BP-CML환자 62명 중 10%, Ph+ ALL 환자 32명 중 9%, CP-CML 환자 270명 중 6% 그리고 AP-CML 환자 85명 중 3.5%에서 발생하였다.

혈전 색전증과 혈관 폐색에 대한 모니터링을 실시해야하며 시야 감소와 시야 흐림이 나타나면 안저 검안경 검사를 포함한 안과 검사를 실시해야 한다. 혈관 폐색이 나타나면 바로 투여를 일시 중지해야 한다. 이 약의 재개 여부는 유익성-위해성을 고려하여 이뤄져야 한다.

정맥 혈전색전성 사례의 증거를 모니터링 한다. 재발/중증도를 토대로 이 약을 일시 중지한 다음 동일한 용량 또는 감량한 용량으로 재개하거나 중단한다 (용법용량 참고).

3) 심장 부전

이 약을 투여 받은 환자에서 치명적, 중대한 또는 중증 심장 부전 사례가 발생하였다.

PhALLCON 연구에서는 163명의 환자 중 6%에서 심장 부전이 발생하였고, 1.2%는 중대한 또는 중증 (3 또는 4등급) 심장 부전을 경험하였다. 가장 빈번하게 보고된 심장 부전 사례 (>1명의 환자)는 뇌 나트륨 이뇨 펩타이드 (BNP) 증가였다 (2.5%).

OPTIC 연구에서 45mg의 시작 용량으로 투여 받은 94명의 환자 중 13%에서 심장 부전 사례가 발생하였고, 1.1%는 중대한 또는 중증 (3 또는 4등급) 심장 부전을 경험하였다. 가장 흔하게 보고된 심장 부전 사례들 (각각 >1명)은 좌심실 비대증 (3.2%) 및 BNP 증가 (3.2%)였다.

PACE 연구에서 치명적 또는 중대한 심장 부전이 발생하였다. 심장 부전 사례는 449명의 환자 중 9%에서 발생하였으며, 7%가 중대한 또는 중증 (3등급 이상) 심장 부전을 경험하였다. 가장 흔하게 보고된 심장 부전 사례들 (≥2%)은 울혈성 심부전 (3.1%) 및 박출률 감소 (2.9%), 그리고 심부전 (2%)이었다.

심장 부전 징후 또는 증상에 대해 모니터링하고, 임상적 필요에 따라 심장 부전을 관리한다. 새로운 또는 악화되는 심장 부전에 대해 이 약을 일시 중지한 다음 감량한 용량으로 재개하거나 중단한다 (용법용량 참고).

4) 간 독성

이 약은 간부전 및 사망을 포함한 간 독성을 유발할 수 있다. 3명의 환자에서 사망을 야기한 전격성 간부전이 발생하였으며, 이들 중 1명의 환자는 이 약을 시작한 후 1주 이내에 간부전이 발생하였다. 이러한 치명적인 사례는 급성기(Blast Phase, BP) CML 또는 Ph+ ALL 단독요법 환자에서 발생하였다.

PhALLCON 연구에서는 163명의 환자 중 66%에서 간 독성이 발생하였고, 30%는 3 또는 4등급 간 독성을 경험하였다. 간 독성 발생까지 시간의 중앙값은 15일 (범위: 1일 - 10개월)이었다. 가장 빈번한 간 독성 사례는 알라닌 아미노 전이 효소 (ALT), 아스파르트산 아미노 전이 효소 (AST), 감마-글루타밀 전이 효소 (GGT), 빌리루빈 및 알칼리 인산 분해 효소 상승, 알부민 감소 및 혈액 섬유소원 감소였다. ALT 또는 AST 상승을 보고한 73명의 환자 중 6%에서는 최종 추적조사일까지 상승이 해소되지 않았다.

OPTIC 연구에서 45mg의 시작 용량으로 투여 받은 94명의 환자 중 28%의 환자에서 간독성이 발생하였으며, 6%가 3 또는 4등급 간독성을 경험하였다. 간독성 발생 시점까지의 기간 중앙값은 1.9개월(범위: 3일에서 4.1년)이었다. 가장 흔한 간독성 사례들은 ALT, AST, 알칼리 인산 분해 효소 및 GGT의 상승이었다. ALT 또는 AST 상승을 보고한 21명의 환자 중 29%는 최종 추적조사일까지 사례가 회복되지 않았다.

PACE 연구에서 449명의 환자 중 32%에서 간독성이 발생하였고, 13%가 3 또는 4등급 간독성을 경험하였다. 간독성 발생 시점까지의 기간 중앙값은 3.1개월(범위: 1일 - 4.9년)이었다. 가장 흔한 간독성 사례들은 ALT, AST, GGT, 빌리루빈 및 알칼리 인산 분해 효소의 상승이었다. ALT 또는 AST 상승을 보고한 88명의 환자 중 9%는 최종 추적조사일까지 사례가 회복되지 않았다.

베이스라인 및 그 이후 월 1회 이상 또는 임상적 필요에 따라 간 기능을 모니터링 한다. 재발/중증도를 토대로 이 약을 일시 중지한 다음 감량한 용량으로 재개하거나 중단한다 (용법용량 참고).

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민증이 있는 환자

2) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하지 않아야 한다.

3. 이상사례

임상시험은 매우 다양한 조건 하에서 수행되기 때문에, 특정 약물의 임상시험에서 관찰된 이상반응의 발생률을 다른 약물의 임상시험에서 관찰된 발생률과 직접적으로 비교할 수 없으며, 실제 임상에서 관찰되는 발생률을 반영하지 않을 수 있다.

1) 임상시험

주요 처방 정보에 확인된 가장 흔한 이상반응은 두 안전성 분석군을 기반으로 하였다. 첫 번째는 1일 1회 경구 45 mg의 시작 용량에서 이 약을 단일 제제로 투여 받은 543명의 CML 또는 저항성이거나 불내성인 Ph+ ALL 환자의 통합 안전성 분석군 (OPTIC 및 PACE 연구)에서 비롯되었다.

이 통합 안전성 분석군에서 가장 흔한 (>20%) 이상반응은 발진 및 관련 병태, 관절통, 복통, 두통, 변비, 건성 피부, 고혈압, 피로, 체액저류 및 부종, 발열, 오심, 췌장염/리파아제 상승, 출혈, 빈혈, 간 기능부전 및 동맥 폐색성 사례였다. 가장 흔한 3 또는 4등급 임상검사치 비정상 (>20%)은 혈소판 수 감소, 중성구 수 감소 및 백혈구 감소였다.

두 번째 안전성 분석군은 1일 1회 경구 30 mg의 시작 용량에서 화학요법과 병용으로 이 약을 투여 받은 163명 새로 진단된 Ph+ ALL 환자 (PhALLCON 연구)에서 비롯되었다. 가장 흔한 이상반응 (>20%)은 간 기능 장애, 관절통, 발진 및 관련 병태, 두통, 발열, 복통, 변비, 피로, 오심, 구강 점막염, 고혈압, 췌장염/리파아제 상승, 말초 신경 병증, 출혈, 발열성 중성구 감소증, 체액 저류 및 부종, 구토, 지각 이상 및 심부정맥이 포함되었다. 가장 흔한 3 또는 4등급 임상검사치 비정상 (>20%)에는 백혈구 수 감소, 중성구 수 감소, 혈소판 수 감소, 림프구 수 감소, 헤모글로빈 감소, 리파아제 증가 및 ALT 증가가 포함되었다.

새로 진단된 Ph+ ALL

새로 진단된 Ph+ ALL 환자에서 수행한 무작위 배정, 활성 대조, 다기관 시험인 PhALLCON 연구에서 이 약의 안전성을 평가하였다. 환자들은 저강도 화학요법과 병용으로 이 약 (n=163) 또는 이매티닙(Imatinib) 600 mg (n=81)을 투여 받은 다음 이 약 또는 이매티닙을 단일 제제로 계속 투여 받았다 (이매티닙과 화학요법 병용은 성인 환자에서 승인된 요법이 아니다). 이 약을 투여한 군의 환자는 이 약의 시작 용량인 1일 1회 경구 30 mg을 화학요법과 병용으로 투여 받고, 유도 종료 시 MRD-음성 CR에 도달하면 1일 1회 경구 15 mg까지 감량했다. 노출 기간의 중앙값은 이 약을 투여한 군에서 9.0개월 (범위: <1개월 - 4.2년) 및 이매티닙군에서 5.2개월 (범위: <1개월 - 4.4년)이었다.

조절되지 않은 고혈압, 고중성지방 혈증 또는 당뇨병이 있는 환자 및 임상적으로 유의하거나, 조절되지 않거나, 활성인 심혈관 질환 (이 약의 최초 투여 전 6개월 이내에 심근 경색, 말초혈관경색, 혈관 재형성 시술, 정맥 혈전색전증, 임상적으로 유의한 심방/심실 부정 빈맥의 병력, 심근 경색, 불안정 협심증 또는 울혈성 심부전의 병력 포함)이 있는 환자는 제외되었다.

중대한 이상반응은 화학요법과 병용으로 이 약을 투여 받은 환자의 63%에서 발생했다. >2%의 환자에서 발생한 중대한 이상반응에는 발열성 중성구 감소증 (18%), 발열 (6%), 혈소판 감소증 (4.3%), 패혈증 (3.7%), 패혈성 쇼크 (3.7%), 빈혈 (2.5%), 출혈 (2.5%), 중성구 감소증 (2.5%), 췌장염 (2.5%), 말초 신경 병증 (2.5%), 폐렴 (2.5%) 및 급성 신 손상 (2.5%)이 포함되었다. 치명적인 이상반응은 화학요법과 병용으로 이 약을 투여 받은 환자의 6%에서 발생하였으며, 패혈증 (3.7%), 급사, 폐염증 (pneumonitis) 및 호흡 부전 (각 0.6%)이 포함되었다.

이상반응으로 인한 이 약의 영구 중단은 13%의 환자에서 발생하였다. >2%의 환자에서 이 약의 영구 중단을 초래한 이상반응에는 동맥 폐색성 사례와 패혈증이 포함되었다.

이상반응으로 인한 이 약의 용량 조절 (투여 일시 중지 또는 용량 감량)은 71%의 환자에서 발생하였다. >5%의 환자에서 이 약의 투여 일시 중지 또는 용량 감량을 초래한 이상반응에는 ALT 증가, 중성구 감소증, 리파아제 증가, 혈소판 감소증, AST 증가, 발열성 중성구 감소증 및 복통이 포함되었다.

PhALLCON 연구에서 화학요법과 병용으로 이 약 또는 이매티닙을 투여 받은 환자의 이상반응은 표 4에서 요약한다.

표 4: PhALLCON 연구에서 새로 진단된 Ph+ ALL 환자에서 나타난 이상반응 (>10%)

이상반응아이클루시그 30 mg → 15 mg + 화학요법 (n=163)이매티닙(Imatinib) 600 mg + 화학요법 (n=81)

모든 등급 (%)3 또는 4등급 (%)모든 등급 (%)3 또는 4등급 (%)

간담도 장애

간독성66305714

근골격 및 연결조직 장애

관절통(a)474.3351.2

근육통131.2101.2

신경계 장애

두통451.8431.2

말초 신경 병증331.2241.2

지각 이상220100

말초 감각 신경 병증120120

피부 및 피하조직 장애

발진 및 관련 병태471.2331.2

위장관계 장애

복통(b)434.9280

변비410.6211.2

오심373.1527

구강 점막염354.93010

췌장염/리파아제 상승34153720

구토241.2402.5

설사200352.5

전신 장애

발열444.3262.5

피로 또는 무력증402.5383.7

체액 저류 및 부종240.6483.7

각종 혈관 장애

고혈압3414157

출혈311.8307

정맥 혈전색전성 사례123.1102.5

혈액 및 림프계 장애

발열성 중성구 감소증28252220

대사 및 영양 …

보관·유효기간

보관: 기밀용기, 실온(1~30°C) 보관 / 유효기간: 제조일로부터 36 개월