스핀라자주(뉴시너센나트륨)

건강보험

건강보험 급여 대상 · 상한금액 92,359,131원 (보험코드 058000011)

효능·효과

5q 척수성 근위축증의 치료

용법·용량

이 약은 척수성 근위축증 치료 경험이 있는 의사에 의해서만 투여하여야 한다. 요추천자로 경막내 투여한다.

투여 요법

이 약의 권장용량은 1회 12 mg (5 mL)이다. 척수성 근위축증으로 진단 후 가능한 빨리 0일, 14일, 28일, 63일에 4회 도입 용량(loading dose)으로 투여를 시작하며, 이후에는 4개월마다 유지용량(maintenance dose)으로 투여한다.

투여 기간

이 약의 장기간 유효성에 대한 정보는 없다. 치료의 지속에 대한 필요성은 환자의 임상 증상 및 치료에 대한 반응에 따라 정기적으로 검토되어야 하며 개별적으로 고려되어야 한다.

투여 지연

도입용량 혹은 유지용량의 투여가 지연되거나 누락된 경우에는 아래 표 1의 일정에 따라 이 약을 투여한다.

표 1. 투여 지연 또는 누락 시 투여 지침

투여 지연 또는 누락

도입용량투여 일정

• 투여 간 최소 14일의 간격을 두고 최대한 신속하게 지연 혹은 누락된 도입용량을 투여한다. 후속 투여 용량은 마지막 투여 후 지정된 간격으로 계속 투여한다. 예를 들어, 세 번째 도입용량을 원래 예정된 투여일인 ‘28일(Day 28)’로부터 30일이 지연된 ‘58일(Day 58)’에 투여하게 된 경우, 이후 네 번째 도입용량은 세 번째 도입용량의 실제 투여일(‘58일(Day 58)’)로부터 35일이 경과된 ‘93일(Day 93)’에 투여하고 (원래 예정된 투여일인 ‘63일(Day 63)’이 아님), 이후 4개월마다 유지용량을 투여한다.

유지용량투여 일정

마지막 투여일로부터 경과 기간: 4개월 초과~ 8개월 미만• 지연된 유지용량을 최대한 신속하게 투여한다; 이후에는 • 원래 예정된 투여 일정에 따라 다음 유지용량을 투여하되, 지연된 유지용량과 원래 예정된 일정에 따른 다음 유지용량 사이에 최소 14일 간격을 두고 투여한다. • 마지막 투여 후 4개월에 유지용량을 투여하고 4개월마다 반복 투여한다.

마지막 투여일로부터 경과 기간: 8개월 이상~ 16개월 미만• 누락된 용량은 최대한 신속하게 투여하고, 14일 후 다음 용량을 투여한다 (0일, 14일); 이후에는 • 마지막 투여 후 4개월에 유지용량을 투여하고 4개월마다 반복 투여한다.

마지막 투여일로부터 경과 기간: 16개월 이상~ 40개월 미만• 누락된 용량을 최대한 신속하게 투여하고, 14일 후 다음 용량을 투여한 후, 그로부터 14일 후 세 번째 용량을 투여한다 (0일, 14일, 28일); 이후에는 • 마지막 투여 후 4개월에 유지용량을 투여하고 4개월마다 반복 투여한다.

마지막 투여일로부터 경과 기간: 40개월 이상• 전체 도입 용량을 지정된 간격으로 투여한다 (0일, 14일, 28일, 63일); 이후에는 마지막 투여 후 4개월에 유지 용량을 투여하고 4개월마다 반복 투여한다.

사용상 주의사항

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

이 약의 주성분 또는 구성성분에 과민반응이 있는 환자

2. 이상반응

임상시험

척수성 근위축증의 영아 및 소아에서의 이 약의 안전성은 3건의 무작위배정, 이중눈가림, sham-대조군 시험(3상 임상시험 2건(Study CS3B 및 CS4) 및 2상 임상시험 1건(Study SM202)), 증상이 있는 영아에서의 공개 라벨 2상 임상시험(Study CS3A), 유전적으로 척수성 근위축증이 진단된 증상 발현 전 영아에서의 공개 라벨 임상시험(Study SM201) 및 2~15세(첫 투여 시 연령)인 환자들에서의 공개 라벨 임상시험 4건(Study CS2, CS12, CS1, CS10)의 통합 분석으로 평가되었다. Study CS11에는 Study CS3B, CS4 및 CS12를 완료한 영아기 및 후기 발현 환자들이 등록되었다. 총 352명의 척수성 근위축증 환자가 이 약을 투여 받았고, 임상시험의 총 시험 기간은 6 ~ 3940일(중간값 2445일)이었다.

Study CS3B에서 약물을 투여 받은 121명의 환자 중 80명은 이 약을 투여 받았고(노출 중간값 280일), 41명은 sham-대조약을 투여 받았다(노출 중간값 187일).

Study CS4에서 약물을 투여 받은 126명의 환자 중 84명은 이 약을 투여 받았고(노출 중간값 451일), 42명은 sham-대조약을 투여 받았다(노출 중간값 450일).

Study CS3B 및 CS4에서 sham-대조군 대비 이 약을 투여한 환자에서 발생률이 5% 이상 높게 보고된 이상반응은 각각 표 2 및 표 3에 요약하였다.

이상반응은 MedDRA 기관계 분류에 따라 MedDRA 우선용어를 사용하여 나타내었다. 기관계 분류 및 다음의 빈도기준에 따라 기재하였다 : 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100 ~ <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000 ~ <1/100), 드물게(≥1/10,000 ~ <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000). 각 동일 빈도 그룹 내에서 중증도가 높은 이상반응부터 순서대로 기재하였다.

표 2. Study CS3B에서 sham-대조군 대비 이 약 투여군에서 발생률이 5% 이상 높게 보고된 이상반응

기관계 분류이상반응이 약 n=80Sham-대조군 n=41빈도

매우 흔하게 (≥1/10)흔하게 (≥1/100 ~ <1/10)

감염 및 기생충 감염상기도감염24 (30%)9 (22%)매우 흔하게

폐렴23 (29%)7 (17%)매우 흔하게

비인두염15 (19%)4 (10%)매우 흔하게

기도감염9 (11%)2 (5%)매우 흔하게

요로감염7 (9%)0 (0%)흔하게

기관지염6 (8%)1 (2%)흔하게

상기도 울혈6 (8%)1 (2%)흔하게

바이러스 기관지염5 (6%)0 (0%)흔하게

인플루엔자5 (6%)0 (0%)흔하게

각종 위장관 장애변비28 (35%)9 (22%)매우 흔하게

생치14 (18%)3 (7%)매우 흔하게

*시험대상자가 영아이기 때문에 요추천자 시술 시 흔히 발생하는 두통, 등허리 통증 등의 이상반응은 구두로 보고되기 때문에 평가할 수 없었다.

표 3. Study CS4에서 sham-대조군 대비 이 약을 투여한 환자에서 발생률이 5% 이상 높게 보고된 이상반응

기관계 분류이상반응이 약 n=84Sham-대조군 n=42빈도

매우 흔하게 (≥1/10)흔하게 (≥1/100 ~ <1/10)

전신 장애 및 투여 부위 병태발열36 (43%)15 (36%)매우 흔하게

각종 신경계 장애두통*24 (29%)3 (7%)매우 흔하게

각종 위장관 장애구토*24 (29%)5 (12%)매우 흔하게

호흡기, 흉곽 및 종격 장애비출혈6 (7%)0흔하게

근골격 및 결합 조직 장애등허리 통증*21 (25%)0매우 흔하게

* 요추천자 시술과 관련된 것으로 판단되는 이상반응.

요추천자 관련 이상반응

요추천자로 이 약을 투여 시 두통, 등허리 통증, 구토 등의 이상반응들이 관찰되었다. 이러한 이상반응 발생률과 중증도는 요추천자에 의해 발생할 것으로 예상되는 이상반응과 일치하였다. 요추천자로 인한 중대한 감염과 같은 중대한 합병증은 임상시험에서 관찰되지 않았다.

면역원성

이 약에 대한 면역원성 반응은 항약물항체(ADA)에 대한 베이스라인 이후 혈장 샘플이 있는 환자 342명을 대상으로 평가되었다. 전체적으로 이 약을 투여받은 환자 36명(11%)에서 치료 유발 ADA가 발생했으며, 이 중 14명(4%)은 일시적이었고 22명(6%)은 지속적이었다. ADA 양성 및 음성 참가자 간 과민반응, 아나필락시스 반응, 혈관부종 등의 이상사례 발생률을 비교한 결과, 유의한 차이는 관찰되지 않았다.

시판 후 경험

이 약과 관련된 이상반응이 시판 후 경험에서 보고되었다. 중대한 이상반응으로는 무균 수막염, 요추천자와 연관된 중대한 감염(예, 수막염, 거미막염)이 포함된다. 반복적인 요추천자는 거미막염의 위험인자이며 교란변수이다.

시판 후 경험에서 수두증과 같은 중대한 이상반응도 보고되었다.

중대하지 않은 이상반응으로는 발열 및 과민반응이 포함된다.

이러한 반응들은 불특정 규모의 인구에서 자발적으로 보고된 것으로, 그 빈도를 항상 추정할 수 있는 것은 아니다.

3. 일반적 주의

1) 이 약의 운전과 기계사용 능력에 미치는 영향에 대한 연구는 실시되지 않았다.

2) 요추천자시술: 요추천자시술로 인한 이상반응(예, 거미막염, 두통, 등허리 통증, 구토; ‘2. 이상반응’ 항 참조)이 보고되어 있다. 이러한 투여방법은 매우 어린 환자 및 척추 측만증 환자에게 잠재적 어려움이 있을 것으로 보인다. 의사의 판단 하에 이 약의 경막 내 투여를 보조하기 위한 초음파 또는 다른 영상기법의 사용을 고려할 수 있다. 거미막염이 의심될 경우 거미막염 확진 및 염증 정도 확인을 위해 MRI 검사를 실시해야 한다. 거미막염이 확인되면 국소 염증이 사라지는 것이 확인될 때까지 해당 주사 부위를 사용하지 않아야 한다.

3) 혈소판감소증 및 응고장애: 급성 중증 혈소판감소증을 포함한 혈소판감소증 및 응고장애가 기타 안티센스 올리고뉴클레오티드의 피하주사 또는 정맥주사 후에 관찰되었다. 임상적으로 필요한 경우, 이 약의 투여 전에 혈소판 및 응고 검사가 권고된다.

4) 신장독성: 신장독성이 기타 안티센스 올리고뉴클레오티드의 피하주사 및 정맥주사 후에 관찰되었다. 임상적으로 필요한 경우, 요단백 검사(기상 후 첫 소변을 이용하는 것이 좋음)가 권고된다. 요단백이 지속적으로 증가하는 경우 추가적인 평가를 고려하여야 한다.

5) 수두증: 이 약을 투여한 환자의 시판 후 조사에서 수막염 또는 출혈과 관련 없는 교통성 수두증이 보고되었다. 일부 환자는 뇌실-복강션트를 시행 받았다. 의식이 저하된 환자는 수두증에 대한 평가를 하여야 한다. 뇌실-복강션트를 시행한 환자에서 이 약의 투여에 대한 위해성-유익성은 현재 알려지지 않았으며, 투여 유지는 신중히 고려되어야 한다.

4. 상호작용

in vitro 연구 결과에 따르면 이 약은 CYP450 매개 대사의 유도제 또는 저해제가 아니다.

in vitro 연구 결과에 따르면 이 약은 혈장 단백질의 결합에 대한 경쟁 또는 운반체와의 경쟁 또는 저해로 인한 상호작용 가능성이 낮다.

5. 임부, 수유부에 대한 투여

1) 임부 및 가임여성 : 이 약을 임부에게 사용한 임상시험 자료는 없다.

2) 수유부 : 이 약이 사람의 모유로 분비되는지 여부는 알려지지 않았다. 마우스에서 뉴시너센을 피하주사로 투여시 뉴시너센이 모유에 검출되었다. 이 약은 이 약으로 인한 잠재적 유익성이 유아에 대한 잠재적 위험성을 상회할 때에 한하여 수유부에 사용해야 한다.

3) 수태능 : 임신 및 수유기간 동안 마우스에게 뉴시너센을 피하주사로 투여 시 모든 시험 용량에서 발달독성(장기 신경행동장애)이 관찰되었다. 뉴시너센(1.4, 5.8 또는 17.2 mg/kg)을 임신한 마우스에게 기관형성 기간 동안 격일로 1번 그리고 수유기간 동안 6일에 1번씩 피하투여한 경우, 젖땐 후 또는 성체가 된 자손 마우스 시험 시 신경행동 유해효과(운동능력 변화, 학습 및 기억 결함)가 관찰되었다. 신경행동장애에 대한 무해용량(no-effect level)은 확립되지 않았다.

6. 소아에 대한 투여

이 약은 신생아에서 17세 까지의 환자에서 연구되었다.

7. 성인에 대한 투여

실제 임상 상황(real world clinical findings)에서 이 약의 치료를 추적 관찰한 문헌들의 결과는 일부 제2형 및 제3형 척수성 근위축증 성인 환자에서 운동기능을 개선 또는 안정화 시키는 것으로 확인되었다. 치료 14개월 동안 기준선보다 임상적으로 의미있는 개선을 보인 환자의 수는 HFMSE(3점≥기준선 점수)에서 129명 중 53명, RULM(2점≥기준선 점수)에서 70명 중 28명, 6MWT(30미터≥기준선 미터)에서 49명 중 25명이었다.

성인 집단의 안전성 자료는 이 약의 알려진 안전성 프로파일 및 척수성 근위축증의 기저 질환과 관련된 동반이환과 일치한다.

8. 고령자에 대한 투여

65세 이상 고령 환자에서의 이 약 사용에 대한 자료는 없다.

9. 신장애 환자에 대한 투여

신장애 환자에서 이 약에 대한 연구는 수행되지 않았다.

10. 간장애 환자에 대한 투여

간장애 환자에서 이 약에 대한 연구는 수행되지 않았다. 이 약은 간에서 CYP450 효소 시스템을 통해 대사되지 않으므로, 간장애 환자에 대한 용량조절은 필요하지 않다.

11. 과량투여시의 처치

과량투여와 관련된 이상사례는 임상시험에서 보고되지 않았다. 이 약을 과량 투여한 경우 이상 징후나 이상반응이 나타난다면 적절한 치료를 받아야 한다.

12. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 이 약은 2~8℃에서 냉장보관 하여야 하며 얼리지 않아야 한다. 이 약은 차광하여 원래의 포장 상태로 보관한다. 만약 냉장보관이 어렵다면 차광하여 원래의 포장 상태로 30℃ 이하에서 최대 14일간 보관 가능하다.

2) 투여 전 냉장고에서 꺼낸 바이알은 개봉하지 않았다면 열지 않은 상태에서 다시 냉장 보관할 수 있다. 냉장고에서 꺼내어 포장을 제거한 상태에서는 25℃를 초과하지 않는 온도에서 총 30시간까지 보관 가능하다.

13. 적용상의 주의

치료는 치료상의 유익성과 잠재적인 위험성을 고려한 전문가의 평가에 근거해서 결정되어야 한다. 심한 저산소증과 출생 시 호흡 부전이 있는 환자는 연구되지 않았으나, 중증의 SMN 단백질 결핍으로 인해 임상적으로 의미 있는 효과를 경험하지 못할 수 있다.

이 약은 경막 내 투여로만 사용한다.

무균 기법을 이용하여 다음 단계에 따라 이 약을 준비하여 사용한다. 각 바이알은 일회 투여용이다.

주사 준비

① 투여 전 바이알의 입자 검사를 실시한다. 만약 입자가 관찰되거나 바이알 내 용액이 무색투명하지 않다면 해당 바이알은 사용하지 않는다.

② 경막 내 투여를 위한 이 약의 용액 준비 시에 무균기법을 이용하여야 한다.

③ 투여 전 바이알을 냉장고에서 꺼내어 외부 열 장치를 이용하지 않고 실온(25℃/77℉)에서 온열한다.

④ 바이알을 개봉하지 않고 용액을 사용하지 않은 경우에는 다시 냉장보관 하여야 한다.

⑤ 투여 직전 주사바늘을 바이알의 오버-씰 중앙에 삽입하여 적정 용량을 시린지로 옮긴다. 이 약은 희석해서 사용하면 안 된다.

⑥ 용액을 시린지로 옮긴 후 6시간 내에 사용하지 못할 경우에는 이 약을 버려야 한다.

⑦ 시간 내에 사용하지 못한 제품이나 사용하고 남은 잔액은 폐기 처리한다.

투여

⑧ 투여 전 이 약의 용액을 육안으로 검사한다. 무색투명하고 이물이 없는 경우에만 사용한다. 외부 필터의 사용은 필요하지 않다.

⑨ 이 약의 준비 및 투여 시 무균기법을 이용한다.

⑩ 환자의 임상상태에 따라 이 약의 투여를 위해 진정제 투여가 필요할 수 있다.

⑪ 특히 어린 환자와 척추 측만증 환자의 경우에는 이 약을 경막 내 투여하기 위하여 초음파 또는 다른 영상기법이 고려될 수 있다.

⑫ 이 약 투여 전에 이 약과 동일한 용량의 뇌척수액 제거를 권장한다.

⑬ 이 약은 척수 마취 바늘을 이용하여 1~3분에 걸쳐 경막 내 투여한다. 감염 또는 염증이 있는 피부 부위에는 투여하지 않는다.

⑭ 바이알 내에 사용하지 않은 잔액은 버린다.

보관·유효기간

보관: 밀봉용기, 2~8 ℃, 차광보관 / 유효기간: 제조일로부터 60 개월