스테글라트로정5밀리그램(에르투글리플로진L-피로글루탐산)

건강보험

급여목록에서 확인되지 않음

효능·효과

이 약은 성인 제2형 당뇨병 환자의 혈당조절을 향상시키기 위해 식사요법 및 운동요법의 보조제로 투여한다.

- 단독요법

- 병용요법

혈당이 충분히 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자 중 심혈관계 질환이 확인된 환자에서 심혈관계 사건 발생에 대한 영향은 ‘사용상의 주의사항, 13. 전문가를 위한 정보, 3) 임상시험 정보’ 항을 참고한다.

용법·용량

이 약의 권장 시작용량은 단독요법 및 메트포르민 등 다른 혈당 강하제와의 병용요법에 대하여 1일 1회 5 mg이다. 이 약은 식사와 관계없이 1일 1회 아침에 경구투여 한다. 이 약 5 mg에 내약성이 우수하면서 추가적인 혈당조절이 필요한 경우, 이 약 용량을 1일 1회 15 mg으로 증량할 수 있다.

혈량 저하가 있는 환자는 이 약을 복용하기 전에 체액량을 교정하여야 한다. [사용상의 주의사항, 2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것, 1) 혈량 저하 항 및 3. 이상반응, 2) 특정 이상반응, ① 혈량 저하 항 참조].

이 약과 설포닐우레아 또는 인슐린을 병용투여시에는 저혈당증 발생의 위험을 감소시키기 위해 설포닐우레아 또는 인슐린의 용량감소를 고려할 수 있다[사용상의 주의사항, 3. 이상반응, 2) 특정 이상반응, ⑤ 저혈당 항 참조].

특수집단

•신장애환자

이 약의 유효성은 신기능에 따라 다르다. 이 약 투여를 시작하기 전 및 투여 중 정기적으로 신장기능 평가를 실시한다[사용상의 주의사항 2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것, 1)혈량 저하 항 참조].

추정 사구체 여과율(eGFR)이 45mL/min/1.73 m 2 미만인 환자에게 혈당조절 개선 목적으로 이 약을 투여하는 것은 권장되지 않는다.

eGFR이 지속적으로 30mL/min/1.73 m 2 미만인 경우, 이 약의 투여를 중단해야 한다.

•간장애환자

경증 또는 중등도의 간장애 환자에 대한 용량 조절은 필요하지 않다. 중증의 간장애 환자에 대하여 연구되지 않았으므로, 이 약의 사용이 권장되지 않는다.

•고령자

연령에 따른 이 약의 용량조절은 권장되지 않는다. 혈량 저하 위험을 고려해야 한다. 75세 이상의 환자에 대한 치료 경험이 제한적이므로 이 약의 투여를 시작하는 것은 권장되지 않는다 [사용상의 주의사항, 8. 고령자에 대한 투여 항 참조].

사용상 주의사항

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약의 주성분 또는 첨가제에 대한 심각한 과민반응 병력이 있는 환자

2) 제1형 당뇨병 또는 당뇨병성 케톤산증 환자

3) 추정 사구체 여과율(eGFR)이 30 mL/min/1.73 m 2 미만인 환자, 말기 신장 질환(end stage renal disease) 또는 투석 중인 환자

4) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안된다.

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 혈량 저하

이 약은 때때로 증상 있는 저혈압이나 크레아티닌의 급격한 일시적 변화로 나타날 수 있는 혈관 내 용적 감소를 유발할 수 있다[사용상의 주의사항, 3. 이상반응, 2) 특정 이상반응, ① 혈량 저하 항 및 ③ 신기능에 대한 영향 항 참조].

외국의 시판 후 조사에서 이 약을 포함한 SGLT2 저해제를 투여한 뒤 급성 신장손상이 보고되었으며 일부는 입원과 투석을 필요로 하였다.

신기능 장애 환자(eGFR 60 mL/min/1.73 m 2 미만), 고령 환자(≥65세), 또는 이뇨제를 투여 받고 있는 환자의 경우, 혈량 저하 또는 저혈압의 위험이 증가할 수 있다[사용상의 주의사항, 8. 고령자에 대한 투여 항 참조].

이러한 특성 중 하나 이상을 가진 환자에서 이 약 투여를 시작하기 전에 혈량 상태를 평가하고 교정해야 한다. 이 약으로 치료를 시작한 이후 혈량 저하 징후 및 증상에 대한 모니터링을 해야 한다.

신기능 모니터링

이 약의 유효성은 작용기전 때문에 신기능에 의존적이다. 또한 이 약은 혈중 크레아티닌을 증가시키고 사구체여과율(eGFR)을 감소시킨다. 그러므로 신기능 평가는 다음과 같이 권장된다:

- 이 약 투여를 시작하기 전 및 투여 중 정기적으로.

- 신기능을 감소시킬 수 있는 의약품 병용투여 전 및 그 이후 정기적으로.

- eGFR 60 mL/min/1.73 m 2 미만의 환자는 보다 빈번하게 한다.

2) 심부전

NYHA class IV에 대한 에르투글리플로진의 임상시험경험이 없기 때문에 이 약의 사용은 권장되지 않는다.

3) 케톤산증

신속한 입원을 필요로 하고 생명을 위협하는 중대한 케톤산증이 SGLT2 저해제를 복용한 제1형 및 2형 당뇨환자의 임상시험과 시판후 조사에서 증례가 확인되었으며, 이 약에 대해서도 보고되었다[사용상의 주의사항, 3. 이상반응, 2)특정 이상반응, ② 케톤산증 항 참조].

혈당수치가 250 mg/dL 보다(14 mmol/L) 낮더라도 이 약으로 인해 케톤산증이 발생할 수 있으므로 이 약을 투약한 환자에서 심각한 대사성 산증의 징후 및 증상이 있으면 혈당 수치와 관계없이 케톤산증 검사를 실시해야 한다. 만약 케톤산증으로 의심되는 경우, 즉시 이 약의 투여를 중단하고 환자의 상태를 평가하고 적절한 조치를 신속하게 취해야 한다. 케톤산증의 치료는 인슐린과 체액 및 탄수화물의 보충이 필요할 수 있다.

케톤산증의 징후 및 증상은 탈수 및 중증의 대사성 산증과 일치하고 오심, 구토, 상복부 통증, 전신권태 및 호흡곤란을 포함한다. 일부의 보고에서 케톤산증을 유발한 요인으로 인슐린 용량 감소, 급성 열성질환, 질병이나 수술로 인한 열량섭취 제한, 인슐린 결핍을 일으키는 췌장장애(예: 제1형 및 2형 당뇨병, 췌장염 또는 췌장 수술 병력) 및 알코올 남용 등이 확인되었다.

이 약의 투여를 시작하기 전 인슐린 분비 감소, 열량 섭취 제한, 알코올 남용 등을 포함한 케톤산증을 유발할 수 있는 환자의 병력 및 요인이 있는지 고려하여야 한다. 이 약으로 치료받는 환자에서 케톤산증이 발생하는지 모니터링 하고, 케톤산증을 유발하기 쉬운 임상적 상황(예: 급성 질환 및 수술로 인한 장기간의 금식)이 발생할 경우 이 약의 투여를 일시적으로 중단하여야 한다.

4) 생식기 진균 감염

이 약은 생식기 진균 감염의 위험을 높인다. SGLT2 저해제 임상시험에서 생식기 진균 감염의 병력이 있는 환자와 포경수술을 받지 않은 남성에서 생식기 진균 감염이 더 발생하기 쉽다 [3. 이상반응, ⑥ 생식기 진균 감염 항 참조]. 적절히 모니터링하고 치료해야 한다.

3. 이상반응

1) 임상시험

이 약 5 mg 및 15 mg을 평가한 위약 대조 연구의 통합 분석

26주간 진행된 3건의 위약 대조 임상시험으로부터 얻은 자료를 표1에 나타내었다. 이 약은 이 중 1건의 연구에서 단독요법으로 사용되었고, 2건의 연구에서 병용요법으로 사용되었다[13. 전문가를 위한 정보, 3) 임상시험 정보 항 참조]. 이 자료에서 1,029명의 환자가 이 약을 투여하였고 평균 투여기간은 약 25주였다. 환자는 이 약 5 mg(n=519), 이 약 15 mg(n=510), 또는 위약(n=515)을 1일 1회 투여 받았다. 환자 평균 연령은 57세였고 75세 이상은 전체의 2%였다. 53%가 남자였으며 백인 73%, 아시아인 15%, 흑인 또는 아프리카계 미국인 7%였다. 연구 시작시점에 평균 당뇨 유병기간은 7.5년이었으며 평균 HbA1c는 8.1%였고, 19.4%에서 당뇨병성 미세혈관 합병증이 확인되었다. 기저치에서 신장 기능은 모든 군에서 평균 eGFR 88.9 mL/min/1.73 m 2 로 정상 또는 경증의 신기능 이상자가 97%였고 중등증 신기능 이상자는 환자의 3%였다.

표1은 이 약의 사용과 관련된 일반적인 이상사례를 보여준다. 이러한 이상사례는 베이스라인에서 나타나지 않았고 위약보다는 이 약에서 더 흔하게 나타났으며 이 약을 투여한 환자에서 적어도 2% 이상으로 나타났다.

표1. 3개의 26주 위약 대조연구 1 로부터 이 약 투여군에서 2% 이상 보고된 이상사례

이상사례위약 N = 515 (%)이 약 5 mg N = 519 (%)이 약 15 mg N = 510 (%)

여성 생식기 진균감염23.0%9.1%12.2%

남성 생식기 진균감염30.4%3.7%4.2%

요로 감염43.9%4.0%4.1%

두통2.3%3.5%2.9%

질 소양증50.4%2.8%2.4%

증가된 배뇨61.0%2.7%2.4%

비인두염2.3%2.5%2.0%

등 통증2.3%1.7%2.5%

체중 감소1.0%1.2%2.4%

목마름70.6%2.7%1.4%

1 3개의 위약 대조 연구는 1개의 단독요법 연구와 2개의 병용요법 연구(메트포르민, 메트포르민 및 시타글립틴)을 포함한다.

2 여성 생식기 진균감염은 다음의 이상사례를 포함한다; 생식기칸디다증, 생식기진균감염, 질감염, 외음염, 외음질칸디다증, 외음질진균감염, 외음질염. 백분율은 각 그룹의 여성 피험자의 수를 분모로 하여 계산되었으며, 각각 위약(N=235), 이 약 5 mg(N=252), 이 약 15 mg(N=245)이었다.

3 남성 생식기 진균감염은 다음의 이상사례를 포함한다; 칸디다성귀두염, 귀두포피염, 생식기감염 및 생식기진균감염. 백분율은 각 그룹의 남성 피험자의 수를 분모로 하여 계산되었으며, 각각 위약(N=280), 이 약 5 mg(N=267), 이 약 15 mg(N=265)이었다.

4 요로감염은 다음의 이상사례를 포함한다; 방광염, 배뇨통, 연쇄상구균성 요로감염, 요도염, 요로감염

5 질 소양증은 다음의 이상사례를 포함한다; 외음질 소양증, 생식기 소양증. 백분율은 각 그룹의 여성 피험자의 수를 분모로 하여 계산되었으며, 각각 위약(N=235), 이 약 5 mg(N=252), 이 약 15 mg(N=245)이었다.

6 증가된 배뇨는 다음의 이상사례를 포함한다; 빈뇨증, 절박뇨, 다뇨증, 뇨량 증가 및 야뇨증

7 목마름은 다음의 이상사례를 포함한다; 목마름(thirst), 입마름(dry mouth), 조갈증 및 마른 목(dry throat).

2) 특정 이상반응

① 혈량 저하

이 약은 삼투성 이뇨를 일으키고, 이로 인해 특히 신장 기능이 저하된(eGFR 60 mL/min/1.73 m 2 미만) 환자에서 혈관 내 용적 감소 및 혈량 저하 관련 이상반응을 유발할 수 있다. 중등도 신기능 장애 환자 대상의 임상시험에서 혈량 저하 관련 약물이상반응(예: 탈수, 체위성 어지러움증, 실신전상태, 실신, 저혈압 및 기립성 저혈압) 발생율은 이 약 5 mg군, 이 약 15 mg군, 위약군에서 각각 4.4%, 1.9%, 0%였다. 이 약은 용적 감소의 위험이 높은 환자에서 저혈압의 위험을 높일 수 있다.

② 케톤산증

VERTIS CV 연구에서 케톤산증은 에르투글리플로진 투여 환자 중 19명(0.3%)과 위약 투여 환자 중 2명(0.1%)에서 관찰되었다.

단독 투여 연구와 다른 혈당강하제와 병용 연구 임상 3상 시험 7개에서 케톤산증은 이 약 투여 환자 중 3명(0.1%), 대조약 투여 환자 0명(0.0%)에서 관찰되었다.

③ 신기능에 대한 영향

이 약의 사용은 이 약 투여 후 몇 주간의 혈청 크레아티닌의 증가 및 eGFR 감소를 일으키며, 이러한 변화는 안정화된다. 중등도 신기능 장애를 가진 환자에게서 평균값이 더 크게 변화하는 것이 관찰되었다.

장기 심혈관계 연구(VERTIS CV 연구)에서 초기 혈청 크레아티닌 증가 및 eGFR 감소가 이 약을 투여하기 시작한 몇 주 동안 관찰되었다(6주 시점 베이스라인 대비 eGFR 변화량: 5 mg, 15 mg 및 위약군 각각 –2.7, -3.8, 및 –0.4 mL/min/1.73 m 2 ). 초기 감소는 이후 52주까지 베이스라인으로 회복되는 양상을 보였다(52주 시점 베이스라인 대비 eGFR 변화량: 5 mg, 15 mg 및 위약군 각각 –0.4, -1.1, 및 –0.2 mL/min/1.73 m 2 ).

이 약에서 관찰된 초기 신장 기능의 변화는 치료 중단 후 다시 역전되기 때문에 급성 혈류역학적 변화로 인한 것일 수 있다.

VERTIS CV 연구에서, 신장 관련 이상 반응(예: 급성 신장 손상, 신기능 장애, 급성 전신장성 부전)의 발생률은 전체 시험대상자의 경우 위약군, 이 약 5 mg군, 이 약 15 mg군에서 각각 4.7%, 4.2%, 4.3%였으며, 중등도 신기능 장애 환자에서는 위약군, 이 약 5 mg군, 이 약 15 mg군에서 각각 10.2%, 9.7%, 10.0%였다.

④ 하지절단

확립된 심혈관 질환을 동반한 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 장기 심혈관계 결과 연구인 VERTIS CV 연구에서 비 외상성 하지 절단(주로 발가락 부분)의 사건 발생률은 추적 관찰 100명-년 당 에르투글리플로진 투여군 및 위약군에서 각각 0.6, 0.5로, 두 군간의 차이는 0.1(95% CI -0.1 – 0.3)이었다.

단독 투여 연구와 다른 혈당강하제와 병용 연구 임상 3상시험 7개에서 비 외상성 하지절단이 보고되었으며 대조군 1,450명 중 1명(0.1%), 이 약 5 mg 투여군 1,716명 중 3명(0.2%) 및 이 약 15 mg 투여군 1,693명에서 8명(0.5%)이 보고되었다.

⑤ 저혈당

저혈당의 발생률을 임상시험 별로 표2에 나타내었다.

표2. 위약 또는 활성약 대조 임상시험에서 관찰된 전체 * 저혈당 및 중증 † 저혈당의 발생률

단독요법 (26 주)이 약 5 mg (N =156)이 약 15 mg (N = 152)위약 (N = 153)

전체 [N (%)]4 (2.6)4 (2.6)1 (0.7)

중증 [N (%)]0 (0.0)2 (1.3)0 (0.0)

메트포르민과 병용 (26 주)이 약 5 mg (N = 207)이 약 15 mg (N = 205)위약 (N = 209)

전체 [N (%)]15 (7.2)16 (7.8)9 (4.3)

중증 [N (%)]1 (0.5)0 (0.0)1 (0.5)

메트포르민 및 시타글립틴과 병용 (26 주)이 약 5 mg (N = 156)이 약 15 mg (N = 153)위약 (N = 153)

전체 [N (%)]7 (4.5)3 (2.0)5 (3.3)

중증 [N (%)]1 (0.6)0 (0.0)1 (0.7)

중등도 신기능 장애 환자에서 인슐린 및/또는 인슐린 분비 촉진제 병용 (26 주)이 약 5 mg (N = 148)이 약 15 mg (N = 143)위약 (N = 133)

전체 [N (%)]53 (35.8)39 (27.3)48 (36.1)

중증 [N (%)]5 (3.4)3 (2.1)3 (2.3)

인슐린과 병용 (+/-메트포르민) (18주)이 약 5 mg (N = 348)이 약 15 mg (N = 370)위약 (N = 347)

전체 [N (%)]137 (39.4)144 (38.9)130 (37.5)

중증 [N (%)]13 (3.7)19 (5.1)12 (3.5)

설포닐우레아와 병용 (18주)이 약 5 mg (N = 55)이 약 15 mg (N = 54)위약 (N = 48)

전체 [N (%)]4 (7.3)5 (9.3)2 (4.2)

중증 [N (%)]0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)

메트포르민 및 설포닐우레아와 병용 (18주)이 약 5 mg (N = 100)이 약 15 mg (N = 113)위약 (N = 117)

전체 [N (%)]20 (20.0)30 (26.5)17 (14.5)

중증 [N (%)]2 (2.0)2 (1.8)1 (0.9)

* 전체 저혈당 사건: 혈장 또는 모세혈관 포도당 70 mg/dL(3.9 mmol/L) 이하

† 중증 저혈당 사건: 혈중 포도당과 상관없이 발작을 경험하거나 의식을 잃거나 타인의 도움이 필요한 사건

⑥ 생식기 진균 감염

3건의 위약 대조 임상시험의 통합 분석에서 여성 생식기 진균 감염(예: 생식기칸디다증, 생식기진균감염, 질감염, 외음염, 외음질칸디다증, 외음질진균감염, 외음질염)은 이 약 5 mg군, 이 약 15 mg군, 위약군에서 각각 9.1%, 12.2%, 3.0% 발생하였다. 여성에서 생식기 진균 감염 때문에 투여를 중단한 환자는 이 약 투여 환자 및 위약 투여 환자의 각각 0.6% 및 0%였다.

동일한 3건의 위약 대조 임상시험의 통합 분석에서 남성 생식기 진균 감염(예, 칸디다성귀두염, 귀두포피염, 생식기감염 및 생식기진균감염)의 발생률은 이 약 5 mg군, 이 약 15 mg군, 위약군에서 각각 3.7%, 4.2%, 0.4%였다. 남성 생식기 진균 감염은 포경수술을 받지 않은 남성들에서 더 흔했다. 남성에서 생식기 진균 감염 때문에 투여를 중단한 환자는 이 약 투여 환자 및 위약 투여 환자의 각각 0.2%와 0%였다. 이 약을 투여받은 남성 환자 1,729명 중 8명(0.5%)에서 포경이 보고되었다.

⑦ 요로 감염

VERTIS CV 연구에서 요로 감염(예: 요로감염, 방광염, 배뇨곤란)은 이 약 5 mg군, 이 약 15 mg군, 위약군에서 각각 12.2%, 12.0%, 10.2% 발생하였다. 중대한 요로 감염의 발생률은 이 약 5 mg군, 이 약 15 mg군, 위약군에서 각각 0.9%, 0.4%, 0.8%였다.

⑧ 실험실적 검사

저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C) 상승

3건의 위약 대조 임상시험의 통합 분석에서 이 약 투여 환자에서 LDL-C값이 용량 의존적으로 증가하는 것이 관찰되었다. 위약 군과 비교한 LDL-C의 기저상태 대비 변화 백분율 평균은 이 약 5 mg군과 이 약 15 mg군에서 각각 2.6%와 5.4%였다. 기저상태 LDL-C 평균 범위는 모든 치료군에서 96.6 - 97.7 mg/dL였다.

헤모글로빈 상승

3건의 위약 대조 임상시험의 통합 분석에서 헤모글로빈 수치의 기저상태 대비 평균변화량(백분율변화량)은 이 약 5 mg군, 이 약 15 mg군, 위약군에서 각각 0.46 g/dL(3.5%), 0.48 g/dL(3.5%), -0.21 g/dL(-1.4%)였다. 기저상태 헤모글로빈 평균 범위는 모든 치료군에서 13.90 - 14.00 g/dL였다. 치료 종료 시점에 헤모글로빈 수치가 2 g/dL 넘게 상승하고, 정상 상한치를 넘은 환자는 이 약 5 mg군, 이 약 15 mg군, 위약군에서 각각 0.2%, 0.4%, 0.0%였다.

혈청 인산염 상승

3건의 위약 대조 임상시험의 통합 분석에서 혈청 인산염 수치의 기저상태 대비 평균변화량(백분율변화량)은 이 약 5 mg군, 이 약 15 mg군, 위약군 각각 0.21 mg/dL(6.8%), 0.26 mg/dL(8.5%), 0.04 mg/dL(1.9%)였다. 기저상태의 혈청 헤모글로빈 평균 범위는 모든 치료군에서 3.53 - 3.54 mg/dL였다. 1건의 중등도 신기능 장애 환자 대상의 임상시험에서 26주 후 혈청 인산염 수치의 기저상태 대비 평균변화량(백분율변화량)은 이 약 5 mg군, 이 약 15 mg군, 위약군에서 각각 0.29 mg/dL(9.7%), 0.24 mg/dL(7.8%), -0.01 mg/dL(0.8%)였다.

3) 시판 후 이상반응

다음은 이 약의 시판 후 사용 중 확인된 이상반응이다. 이 이상반응은 불특정 다수의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것이기 때문에, 발생빈도를 신뢰성 있게 예측하거나 약물노출과의 인과관계를 확립하는 것은 일반적으로 가능하지 않다.

∙ 회음 괴사성 근막염(푸니에 괴저) [4. 일반적 주의, 7) 회음 괴사성 근막염(푸니에 괴저) 항 참조]

∙ 발진

4. 일반적 주의

1) 요로성 패혈증 및 신우신염

SGLT2 저해제를 투여받은 환자에서 요로성 패혈증 및 신우신염을 포함한 심각한 요로 감염이 시판 후 조사에서 보고되었다. 신우신염은 이 약의 임상시험에서도 보고되었다. SGLT2 저해제는 요로 감염의 위험을 증가시킨다. 요로 감염의 징후 및 증상이 확인된 환자는 즉시 적절한 치료를 하여야 한다.

2) 하지절단

이 약을 포함하는 SGLT2 저해제의 임상연구에서 하지절단 사례의 증가가 관찰되었다[사용상의 주의사항, 3. 이상반응, 2) 특정 이상반응, ④ 하지절단 항 참조]. 이 약과 하지절단간의 명확한 관련성은 확립되지 않았다. 이 약 치료를 시작하기 전에 절단의 필요성을 유발할 수 있는 환자의 병력(예: 절단 병력, 말초혈관 질환, 신경병증 또는 당뇨병성 족부궤양)을 고려하여야 한다.

환자에게 일상적인 예방적 발관리의 중요성을 알려야 한다. 이 약을 투여 받는 환자에 대해 감염의 징후 및 증상(예: 골수염), 새로운 통증 또는 압통, 하지 궤양 등을 모니터링하고 이러한 합병증이 발생하는 …

보관·유효기간

보관: 밀폐용기, 실온(1-30℃)보관 / 유효기간: 제조일로부터 24 개월