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건강보험

건강보험 급여 대상 · 상한금액 10,979,000원 (보험코드 648903421)

효능·효과

재발 또는 불응성 전구 B세포 급성 림프모구성 백혈병(ALL) 성인 환자의 치료

필라델피아 염색체 양성인 재발 또는 불응성 전구 B세포 급성 림프모구성 백혈병 환자는 1가지 이상의 티로신 키나제 억제제(TKI)에 실패한 적이 있어야 한다.

용법·용량

1. 권장 용량

1) 매 용량투여 전 예비투약한다 (‘2. 권장 예비투약 및 세포수 감소’ 참조)

2) 주기1에서, 이 약의 총 권장용량은 모든 환자에서 주기당 1.8 mg/m 2 이며 총 3회로 나누어 제1일에 0.8 mg/m 2 , 제8일에 0.5 mg/m 2 , 제15일에 0.5 mg/m 2 를 투여한다. 주기1의 투여 기간은 3주이지만, 환자가 CR(완전관해) 또는 CRi(불완전한 혈액학적 회복을 동반한 완전관해)를 달성한 경우 및/또는 독성을 회복할 수 있도록 4주로 연장될 수 있다.

3) 이후 주기에서,

▪ CR 또는 CRi를 달성한 환자의 경우, 이 약의 총 권장용량은 주기 당 1.5 mg/m 2 으로써, 3회로 나누어 제1일, 제8일, 제15일에 각각 0.5 mg/m 2 씩 투여한다. 이후 주기의 투여 기간은 4주이다.

또는

▪ CR 또는 CRi를 달성하지 않은 환자의 경우, 이 약의 총 권장용량은 주기 당 1.8 mg/m 2 으로서, 3회로 나누어 제1일에 0.8 mg/m 2 , 제8일에 0.5 mg/m 2 , 제15일에 0.5 mg/m 2 를 투여한다. 이후 주기의 투여 기간은 4주이다. 3주기 안에 CR 또는 CRi를 달성하지 못한 환자에서는 투여가 중단되어야 한다.

4) 조혈 모세포 이식(HSCT)을 시행하는 환자의 경우, 이 약의 권장 투여기간은 2주기이다. 2주기 투여 후 CR 또는 CRi를 달성하지 못하거나, MRD(미세잔존질환) 음성을 달성하지 못한 환자에서 세번째 주기가 고려될 수 있다.

5) HSCT를 시행하지 않는 환자의 경우, 추가적으로 최대 6주기까지 투여될 수 있다.

표 1에 권장 투여 요법이 제시되어 있다.

[표 1] 주기1 및 치료 반응에 따른 이후 주기의 투여 요법

제1일제8일a제15일a

주기1의 투여 요법

모든 환자

투여량b0.8 mg/m20.5 mg/m20.5 mg/m2

주기 기간21일c

치료 반응에 따른 이후 주기의 투여 요법

CRd 또는 CRie를 달성한 환자:

투여량b0.5 mg/m20.5 mg/m20.5 mg/m2

주기 기간28일f

CRd 또는 CRie를 달성하지 못한 환자:

투여량b0.8 mg/m20.5 mg/m20.5 mg/m2

주기 기간28 일f

a +/- 2 일 (투여간격 최소 6일 유지). b 투여량은 환자의 체표면적(m2)에 기반한다. c CR 또는 CRi를 달성한 환자의 경우 및/또는 독성을 회복할 수 있도록, 주기 기간은 최대 28일까지로 연장될 수 있다(즉, 제21일에 7일간의 무투약 기간 시작). d CR은 골수 내 5% 미만의 모세포 및 말초 혈액 백혈병 모세포의 부재, 말초 혈액 수치 완전 회복(혈소판 100 x 109/L 이상 및 절대호중구수[ANC] 1 x 109/L 이상) 및 골수외 질병의 소실로 정의된다. e CRi는 골수 내 5% 미만의 모세포 및 말초 혈액 백혈병 모세포의 부재, 말초 혈액 수치의 불완전 회복(혈소판 100 x 109 /L 미만 및/또는 ANC 1 x 109 /L 미만) 및 골수외 질병의 소실로 정의된다. f 제21일에 7일간의 무투약 기간 시작함.

2. 권장 예비투약 및 세포수감소

1) 투여 전 코르티코스테로이드, 해열제 및 항히스타민제로 예비투약하는 것이 권장된다. 주입 중 및 주입 후 최소 1시간동안, 환자에서 주입관련 반응의 증상을 관찰해야 한다.

2) 순환 림프모세포가 있는 환자의 경우, 첫 번째 투여 전 말초 모세포 수를 10,000/mm 3 이하로 줄이기 위해 히드록시유레아, 스테로이드 및/또는 빈크리스틴 병용투여와 더불어 종양감축술을 실시하는 것이 권장된다.

3) 종양 부하가 높은 환자에서는 이 약 투여 전에 요산 수치의 감소를 위한 예비 투약 및 수액요법이 권고된다.

3. 용량 조절

독성에 따라 이 약 투여용량을 조절한다(표 2-4참조). 치료 주기 동안(즉, 제8일 및/또는 제15일) 호중구감소증 또는 혈소판감소증으로 인해 이 약의 투여를 일시중단 할 필요는 없지만 비혈액학적 독성의 경우 주기 내 투여의 일시 중단이 권장된다. 이 약 관련 독성으로 인해 투여용량을 감소하는 경우, 이 투여용량을 다시 증량해서는 안된다.

[표 2] 혈액학적 독성에 따른 이 약의 투여용량 조절

기준이 약의 투여용량 조절

이 약의 투여 전, ANC가 1 x 109/L 이상인 경우ANC가 감소하는 경우, ANC가 1 x 109/L 이상으로 회복될 때까지 다음 투여 주기를 일시 중단한다. 낮은 ANC가 28일 이상 지속되고, 이 약과 관련이 있다고 의심되는 경우, 이 약 투여를 중단한다.

이 약의 투여 전, 혈소판 수가 50 x 109/L 이상인 경우a혈소판 수가 감소하는 경우, 혈소판 수가 50 x 109/La 이상으로 회복될 때까지 다음 투여 주기를 일시 중단한다. 낮은 혈소판수가 28일 이상 지속되고, 이 약과 관련이 있다고 의심되는 경우, 이 약 투여를 중단한다.

이 약 투여 전, ANC가 1 x 109/L 미만 및/또는 혈소판 수가 50 x 109/L 미만인 경우aANC 또는 혈소판 수가 감소하는 경우, 다음 중 최소 한가지가 발생할 때까지 다음 투여 주기를 일시 중단한다. - ANC 및 혈소판 수가 적어도 이전 주기의 베이스라인 수준까지 회복, 또는 - ANC가 1 x 109/L 이상으로 회복하고 혈소판 수가 50 x 109/La 이상으로 회복, 또는 - 안정적 또는 개선된 질환(가장 최근 골수 평가를 기반으로 함) 및 ANC와 혈소판 수 감소가 기저질환으로 인한 것이라 간주된다(이 약과의 관련 독성으로 간주되지 않음).

ANC=절대호중구수 a 용량조절을 위해 측정된 혈소판 수치는 수혈과 별개이다.

[표 3] 비혈액학적 독성에 따른 이 약의 투여용량 조절

비혈액학적 독성투여용량 조절

VOD 또는 기타 중증 간 독성투여의 영구 중단 (사용상의 주의사항 중 '1. 경고' 항 참조)

총빌리루빈이 1.5 x ULN 초과 및 AST/ALT가 2.5 x ULN 초과길버트 증후군 또는 용혈로 인한 경우를 제외하고, 각 용량 투여 전에 총빌리루빈치가 정상상한치의 1.5배 이하 및 AST/ALT가 정상상한치의 2.5배 이하로 회복될 때까지 투여를 일시 중단한다. 총빌리루빈이 정상상한치의 1.5배 이하로 회복되지 않거나 AST/ALT가 정상상한치의 2.5배 이하로 회복되지 않는 경우 투여를 영구 중단한다 (사용상의 주의사항 중 '1. 경고' 항 참조).

주입 관련 반응주입을 일시 중단하고 적절한 의료적 처치를 시작한다. 주입 관련 반응의 중증도에 따라, 스테로이드 및 항히스타민제의 주입 또는 투여중단을 고려한다. 중증 또는 생명을 위협하는 주입 관련 반응의 경우, 투여를 영구 중단한다 (사용상의 주의사항 중 '3. 일반적 주의' 항 참조).

2a 등급 이상의 비혈액학적 독성각 용량 투여 전 1 등급 또는 치료 전 등급 수준으로 회복될 때까지 투여를 일시 중단한다.

ALT=알라닌 아미노전달효소, AST=아스파르테이트 아미노전달효소, ULN=정상상한치, VOD (Venoocclusive liver disease)=정맥 폐색성 간 질환 a NCI CTCAE(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) 버전 3.0 에 따른 중증도 등급.

[표 4] 독성으로 인한 투여 일시 중단 기간에 따른 이 약의 투여용량 조절

독성으로 인한 투여의 일시 중단 기간투여용량 조절

7일 미만 (주기 내)일시적으로 다음 투여를 중단한다(투여 간격 최소 6일 유지).

7 일 이상해당 주기 내 다음 투여를 생략한다.

14 일 이상충분한 회복 후, 이후 주기에 대한 총 투여량은 25% 감량한다. 추가로 용량조절이 필요한 경우, 이후 주기의 투여 횟수를 주기 당 2회로 줄인다. 총 투여량을 25% 감량하고 주기 당 투여 횟수를 2회로 줄였을 때에도 내약성이 없는 경우, 투여를 영구 중단한다.

28 일 초과투여의 영구 중단을 고려한다.

사용상 주의사항

1. 경고

1) 간독성(정맥 폐색성 간 질환/굴맥 폐색 증후군(VOD/SOS) 포함)

이 약을 투여받은 재발성 또는 불응성 전구 B세포 급성 림프모구성 백혈병(ALL) 환자에서 치명적이고 생명을 위협하는 정맥 폐색성 간 질환/굴맥 폐색 증후군(VOD/SOS)을 포함하는 간독성이 발생하였다.

이 약 투여 후 HSCT를 받은 환자에서 VOD 위험성이 더 높았다; 2개의 알킬화 약물을 포함한 HSCT 전처치(conditioning) 요법의 사용 및 HSCT 이전의 마지막 총빌리루빈 수치가 정상상한치 이상인 환자가 VOD 위험성 증가와 유의한 관련이 있었다. 이 약을 투여받은 환자에서 VOD의 기타 위험요인은 진행중인 간질환 또는 간질환병력, 이전에 HSCT를 받은 경험, 연령 증가, 후기 구제요법 및 더 많은 이 약 투여 주기횟수를 포함했다.

간 수치 평가결과 이 약의 일시 중단, 감량, 영구적인 중단이 필요할 수 있다. VOD가 발생하였다면 이 약의 투여를 영구 중단해야 한다. 중증 VOD가 발생하였다면 표준의료행위에 따라 치료해야 한다.

2) 조혈 모세포 이식(HSCT) 후 비재발성 사망률의 위험 증가

이 약을 투여받은 환자가 조혈 모세포 이식 후 100일째 사망률을 평가했을 때 비재발성 사망률이 더 높았다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약의 주성분 또는 이 약의 구성성분에 과민증 인 환자

2) 이전에 중증의 정맥 폐색성 간 질환/굴맥 폐색 증후군(VOD/SOS)를 경험했거나 진행 중인 환자

3) 심각한 간질환이 진행중인 환자(예, 간경변, 결절 재생 과다형성, 활성 간염)

3. 약물이상반응

1) 임상시험 경험

임상시험은 다양한 조건에서 수행되므로, 특정 약물의 임상시험에서 관찰된 이상사례율은 다른 약의 임상시험에서 관찰된 이상사례율과 직접적으로 비교될 수 없고 실제 임상에서 관찰되는 비율을 반영하지 않을 수 있다.

아래에 기술된 이상사례는 이 약 대비 연구자 선택 화학요법 (플루다라빈+시타라빈+과립구집락자극인자 [FLAG], 미톡산트론 + 시타라빈 [MXN/Ara-C] 또는 고용량 시타라빈 [HIDAC])의 무작위 배정 임상시험(INO-VATE ALL 임상시험[NCT01564784])에 참여한 재발 또는 불응성 ALL 환자 164명에서 이 약에 대한 노출을 반영한다.

이 약을 투여받은 환자 164명의 연령 중앙값은 만 47세(범위 : 만 18-78세)였고, 56%가 남성이었으며, 68%가 ALL에 대해 이전에 1가지 치료요법을 받았으며, 31%가 ALL에 대해 이전에 2가지 치료요법을 받았고, 68%는 백인, 19%는 아시아인, 2%는 흑인이었다.

이 약을 투여받은 환자에서, 각 환자에서 투여 주기 중앙값은 3이었고, 투여기간의 중앙값은 8.9주(범위 : 0.1-26.4주)였다. 연구자 선택 화학요법을 받은 각 환자에서 투여 주기 중앙값은 1이었고, 투여기간의 중앙값은 0.9주(범위 : 0.1-15.6주)였다.

이 약을 투여받은 환자에서 가장 흔한(20% 이상) 이상사례는 혈소판감소증, 호중구감소증, 감염, 빈혈, 백혈구감소증, 피로, 출혈, 발열, 구역, 두통, 발열성 호중구감소증, 트랜스아미나제 증가, 복통, 감마-글루타밀전달효소 증가 및 고빌리루빈혈증이 있었다.

이 약을 투여받은 환자에서 가장 흔한(2% 이상) 중대한 이상사례는 감염, 발열성 호중구감소증, 출혈, 복통, 발열, VOD 및 피로였다.

이 약을 투여받은 환자에서 영구 투여 중단의 이유로 보고된 가장 흔한(2% 이상) 이상사례는 감염(6%), 혈소판감소증(2%), 고빌리루빈혈증(2%), 트랜스아미나제 증가(2%) 및 출혈(2%)이었으며, 투여 일시 투여 중단의 이유로 보고된 가장 흔한(5% 이상) 이상사례는 호중구감소증(17%), 감염(10%), 혈소판감소증(10%), 트랜스아미나제 증가(6%) 및 발열성 호중구감소증 (5%)이었고, 투여용량 감소의 이유로 보고된 가장 흔한(1% 이상) 이상사례는 호중구감소증(1%), 혈소판감소증(1%) 및 트랜스아미나제 증가(1%)가 있었다.

이 약 투여 중이거나 투여 후 또는 투여 완료 후 HSCT를 받은 환자 23/164명(14%)에서 VOD가 보고되었다.

표 5는 이 약 또는 연구자 선택 화학요법을 받은 재발 또는 불응성 ALL 환자에서 10% 이상 보고된 이상사례를 보여준다.

[표 5] 이 약 또는 연구자 선택 화학요법(FLAG, MXN/Ara-C 또는 HIDAC)을 받은 재발 또는 불응성 전구 B세포 ALL 환자에서 10% 이상 발생한 이상사례 a

기관계 이상사례이 약 (N=164)FLAG, MXN/Ara-C 또는 HIDAC (N=143b)

모든 등급3등급 이상모든 등급3등급 이상

%%%%

감염

감염c48287654

혈액 및 림프계

혈소판감소증d51426159

호중구감소증e49484543

빈혈f36245947

백혈구감소증g35334342

발열성 호중구감소증26265353

림프구감소증h18162726

대사 및 영양

식욕 감소121132

신경계

두통i282271

혈관계

출혈j335285

위장관

구역312460

복통k233231

설사171381

변비160240

구토151240

구내염l132263

간∙담도

고빌리루빈혈증215176

전신 및 투여부위

피로m355253

발열323426

오한110110

검사

트랜스아미나제 증가n267135

감마-글루타밀전달효소 증가211084

알칼리성 인산분해효소 증가13270

이상사례에는 이 약 주기1의 1일차부터 이 약 최종 용량투여 후 42일 이내에 발생한 (그러나, 새로운 항암 치료(HSCT 포함)를 시작하기 전), 인과관계와 관계없이 투여후 발생한 모든 사례가 포함되었다. 선호용어(PT)는 Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) 18.1를 사용하여 검색되었다. 이상사례의 중증도 등급은 NCI CTCAE 3.0에 따른다. a 이 약 투여군에서 10% 이상 발생한 이상사례만을 포함한다. b FLAG, MXN/Ara-C 또는 HIDAC에 무작위 배정된 19명의 환자는 약물을 투여받지 않았다. c 감염에는 기관계 감염 및 감염증에서 검색된 이 약에서 보고된 모든 PT를 포함한다. d 혈소판감소증은 다음의 보고된 PT를 포함한다: 혈소판 수 감소, 혈소판감소증. e 호중구감소증은 다음의 보고된 PT를 포함한다: 호중구감소증, 호중구 수 감소. f 빈혈은 다음의 보고된 PT를 포함한다: 빈혈, 헤모글로빈 감소. g 백혈구감소증은 다음의 보고된 PT를 포함한다: 백혈구감소증, 단핵구감소증, 백혈구 수 감소. h 림프구 감소증은 다음의 보고된 PT를 포함한다: B 림프구 수 감소, 림프구 수 감소, 림프구감소증. i 두통은 다음의 보고된 PT를 포함한다: 두통, 편두통, 부비강 두통. j 출혈은 출혈 용어(실험실 용어 제외)에 대한 Standard MedDRA Query (narrow)를 적용하여 검색된 이 약에 대해 보고된 모든 PT를 포함하며 다음과 같다: 결막 출혈, 타박상, 반상출혈, 코피, 눈꺼풀 출혈, 위장관 출혈, 출혈성 위염, 잇몸 출혈, 토혈, 혈변, 혈액고실, 혈뇨, 두개내출혈, 피하 출혈, 출혈성 치질, 복강내 출혈, 입술 출혈, 하부 위장관 출혈, 장간막 출혈, 자궁출혈, 구강 출혈, 근육 출혈, 구강 점막 혈종, 점상출혈, 시술 후 혈종, 직장 출혈, 쇼크성 출혈, 피하 출혈, 경막하혈종, 상부 위장관 출혈, 질 출혈. k 복통은 다음의 보고된 PT를 포함한다: 복통, 하복부 통증, 상복부 통증, 복부 압통, 식도 통증, 간 통증. l 구내염은 다음의 보고된 PT를 포함한다: 아프타성 궤양, 점막 염증, 구강 궤양, 구강 통증, 인두 통증, 구내염. m 피로는 다음의 보고된 PT를 포함한다: 무력증, 피로. n 트랜스아미나제 증가는 다음의 보고된 PT를 포함한다: 아스파르테이트 아미노전달효소 증가, 알라닌 아미노전달효소 증가, 간세포 손상, 고아미노전달효소혈증.

이 약을 투여한 환자 10% 미만에서 보고되었던 추가 이상사례(모든 등급)에는 다음이 포함된다: 지질분해효소 증가(9%), 복부 팽창(6%), 아밀라아제 증가(5%), 고요산혈증(4%), 복수(4%), 주입관련 반응(2%; 과민증 및 주입관련 반응 포함), 범혈구감소증(2%; 골수 부전, 발열성 골수 무형성증, 범혈구감소증 포함), 종양 용해 증후군(2%) 및 심전도 QT 연장(1%).

표 6은 이 약 또는 연구자 선택 화학요법을 받은 재발 또는 불응성 ALL 환자에서 보고된 임상적으로 중요한 실험실 검사 이상을 보여준다.

[표 6] 이 약 또는 연구자 선택 화학요법(FLAG, MXN/Ara-C 또는 HIDAC)을 받은 재발 또는 불응성 전구 B세포 ALL 환자의 실험실 검사 이상

실험실 검사 이상aN이 약NFLAG, MXN/Ara-C 또는 HIDAC

모든 등급3등급/4등급모든 등급3등급/4등급

%%%%

혈액학

혈소판 수 감소161987614210099

헤모글로빈 감소161944014210070

백혈구 감소16195821429998

호중구 수 감소16094861309388

림프구 (절대) 감소16093711279791

화학

GGT 증가14867181116817

AST 증가160714134384

ALP 증가158571133523

ALT 증가161494137464

혈중 빌리루빈 증가161365138356

지질분해효소 증가139321390202

고요산혈증158163122110

아밀라아제 증가14315210291

실험실 검사 이상의 중증도 등급은 NCI CTCAE 3.0에 따름 ALP=알칼리성 인산분해효소, GGT=감마-글루타밀전달효소 a 실험실검사 이상은 투여 종료후 +42일까지, 그러나 새로운 항암치료 시작 전까지만 요약되었다.

※ 재심사에 따른 국내 시판 후 조사 결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 107 명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 92.5% (99/107 명, 845 건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 예상하지 못한 약물이상반응을 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

빈도기관계중대한 약물이상반응 3.74% (4/107명, 5건)예상하지 못한 약물이상반응 14.02%(15/107명, 26건)

흔하게(1~10% 미만)각종 신경계 장애-어지러움

각종 위장관 장애-소화 불량

대사 및 영양 장애-저칼륨 혈증

임상 검사-체중 감소

흔하지 않게(0.1~1% 미만)각종 위장관 장애구내염직장 통증

간담도 장애간 부전간 부전

감염 및 기생충 감염패혈성 쇼크클로스트리듐 디피실레 결장염

근골격 및 결합 조직 장애-관절통, 근육통, 등허리 통증, 사지 통증

대사 및 영양 장애-고인산 혈증, 저인산 혈증

신장 및 요로 장애혈뇨-

임상 검사-혈액 젖산 탈수소 효소 증가

전신 장애 및 투여 부위 병태-부종, 통증

피부 및 피하 조직 장애-두드러기

혈액 및 림프계 장애혈구 감소증-

호흡기, 흉곽 및 종격 장애-호흡 곤란

2) 면역원성

모든 치료용 단백질과 마찬가지로, 면역원성 가능성이 있다. 항체 형성 검출은 분석법의 민감도와 특이성에 크게 의존적이다. 또한, 분석법에서 항체 양성 발생률(중화항체 포함)은 분석방법, 샘플취급, 샘플채취 시기, 병용약물 및 기저 질환 등의 여러가지 요인에 의해 영향을 받을 수 있다. 이러한 이유로, 아래에 기술된 시험에서 이노투주맙 오조가마이신에 대한 항체 발생률을 다른 시험 또는 다른 약물의 항체 발생률과 비교하는 것은 적절치않다.

재발 또는 불응성 ALL 환자를 대상으로 한 이 약의 임상시험에서, 이 약의 면역원성은 전기화학발광(ECL) 기반 면역분석법을 이용한 항-이노투주맙 오조가마이신 항체(ADA)검사로 평가되었다. 혈청 ADA 양성인 환자에서, 중화항체(NAb)를 검출하기 위해 세포 기반 발광분석법이 수행되었다.

재발 또는 불응성 성인 ALL 환자를 대상으로 한 이 약의 임상시험에서, 환자 7/236명(3%)이 ADA 양성이었다. NAb 양성인 환자는 없었다. ADA 양성인 환자에서, ADA 양성은 이 약 투여 후 청소율에 영향을 주지 않았다. ADA 양성인 환자의 수가 너무 적어, 유효성 및 안전성에 대한 ADA의 영향을 평가할 수 없었다.

4. 일반적 주의

1) 정맥 폐색성 간 질환(VOD)을 포함한 간독성(굴맥 폐색 증후군(SOS)으로도 알려져 있음)

재발 또는 불응성 ALL 환자를 대상으로 한 이 약의 무작위배정 임상시험(INO-VATE ALL)에서, 중증의, 생명을 위협하는, 때로는 치명적인 간 VOD를 포함한 간독성이 약물투여 중이거나 투여 후 또는 투여 완료 후 HSCT를 받은 이 약 투여군 23/164명(14%)에서 관찰되었다. HSCT 없이 투여 중 또는 추적관찰 중에서 최종 투여 후 최대 56일까지 VOD가 보고되었다. 후속 HSCT로부터 VOD 발생까지의 기간 중앙값은 15일이었다(범위 : 3-57일). 이 약 투여군에서, 후속 HSCT를 진행한 환자 79명 중, 18/79명(23%)에서 VOD가 보고되었고, 이 약을 투여받은 전체 164명 중, HSCT없이 투여 중 또는 추적관찰 시점의 환자 5/164명(3%)에서 VOD가 보고되었다.

이 약 투여 후 HSCT를 받은 환자에서 VOD 위험성이 더 높았다; 2개의 알킬화 약물(예, 다른 알킬화약물과 부설판의 병용)을 포함한 HSCT 전처치(conditioning) 요법의 사용 및 HSCT 이전의 마지막 총빌리루빈 수치가 정상상한치 이상인 환자가 VOD 위험성 증가와 유의한 관련이 있다. 이 약을 투여받은 환자에서 VOD의 기타 위험요인은 진행중인 간질환 또는 간질환병력, 이전에 HSCT를 받은 경험, 연령 증가, 후기 구제요법 및 더 많은 이 약 투여 주기횟수를 포함한다.

VOD의 징후와 증상을 면밀히 모니터링하며, 여기에는 총빌리루빈 증가, 간 비대(통증이 있을 수 있다), 급격한 체중증가 및 복수가 포함될 수 있다. VOD 위험성으로 인해, HSCT를 진행하는 환자에서 권장되는 이 약 투여기간은 2주기이다. 2주기 투여 후 CR 또는 CRi와 MRD-음성을 달성하지 못한 환자에서 세번째 주기가 고려될 수 있다. HSCT를 진행하는 환자에서, 표준의료행위에 따라 HSCT 후 첫 한달 동안은 간 검사를 면밀히 모니터링하고 그 이후에는 더 적은 빈도로 모니터링한다.

INO-VATE ALL 임상시험에서, 간 검사치의 증가가 보고되었다. 3등급/4등급의 AST, ALT 및 총빌리루빈 이상이 환자 7/160명(4%), 7/161명(4%) 및 8/161명(5%)에서 각각 발생하였다.

모든 환자에서, 이 약 각용량의 투여 전과 후에 ALT, AST, 총빌리루빈 및 ALP를 포함한 간검사치를 모니터링한다. 간 검사치 증가로 이 약 투여의 일시중단, 투여용량 감소 또는 영구 중단이 필요할 수 있다. (‘용법용량 중 3. 용량 조절’ 항 참조)

2) 이식 후 비재발성 사망률의 위험 증가

INO-VATE ALL 임상시험에서, 연구자선택 화학요법군보다 이 약 투여군에서 HSCT 후 비재발성 사망률이 더 높게 관찰되었으며, 이는 더 높은 HSCT 후 100일 시점 사망률을 야기했다.

전반적으로 이 약 투여군 79/164명(48%) 및 연구자선택 화학요법군 35/162명(22%)은 후속 HSCT를 받았다. HSCT 후 비재발성 사망률은 연구자 선택 화학요법군과 이 약 투여군에서 각각 8/35명(23%) 및 31/79명(39%)이었다.

이 약 투여군에서 HSCT 후 비재발성 사망의 가장 흔한 원인은 VOD와 감염을 포함한다. HSCT 후 발생한 18건의 VOD 사례 중 5건은 치명적이었다. 이 약 투여군에서 사망 시 VOD가 진행 중이었던 환자 중 6명이 다발성 장기 부전(MOF) 또는 감염으로 인해 사망했다. (3명의 환자가 MOF로 사망, 2명은 감염으로 사망, 1명은 MOF와 감염으로 사망)

감염과 VOD의 징후 및 증상을 포함한 HSCT 이후 독성을 면밀히 모니터링하도록 한다.

3) 골수억제

INO-VATE ALL 임상시험의 이 약 투여군에서 골수억제가 관찰되었다.

혈소판감소증 및 호중구감소증이 환자 83/164명(51%) 및 81/164명(49%)에서 각각 보고되었다. 3등급의 혈소판감소증 및 호중구감소증이 환자 23/164명(14%) 및 33/164명(20%)에서 각각 보고되었다. 4등급의 혈소판감소증 및 호중구감소증이 환자 46/164명(28%) 및 45/164명(27%)에서 각각 보고되었다. 생명을 위협할 수도 있는 발열성 호중구감소증은 환자 43/164명(26%)에서 보고되었다. 투여종료 시점에 CR 또는 CRi에 도달한 환자의 경우, 50,000/mm 3 초과로의 혈소판수 회복은 이 약 투여군 15/164명(9%) 및 연구자선택 화학요법 투여군 3/162명(2%)에서 최종 투여로부터 45일 이후에 나타났다.

골수억제와 관련된 합병증(감염 및 출혈사례 포함)이 이 약을 투여받은 환자에서 관찰되었다.

중대한 감염을 포함한 감염은 환자 79/164명(48%)에서 보고되었으며, 이 중 일부는 생명에 위협적이거나 치명적이었다. 폐렴, 호중구감소성 패혈증, 패혈증, 패혈성 쇼크 및 녹농균성 패혈증을 포함한 치명적인 감염이 환자 8/164명(5%)에서 보고되었다. 세균, 바이러스, 진균 감염이 보고되었다.

출혈 사례는 환자 54/164명(33%)에서 보고되었다. 3등급 또는 4등급의 출혈 사례는 환자 8/164명(5%)에서 보고되었다. 5등급(치명적) 출혈 사례 (복강내 출혈)가 환자 1/164명(1%)에서 보고되었다. 가장 흔한 출혈 사례는 코피였으며, 환자 24/164명(15%)에서 보고되었다.

이 약 각 용량의 투여 전 전혈구 수를 모니터링하고 투여 중 및 HSCT 이후에 …

보관·유효기간

보관: 밀봉용기, 차광하여 냉장(2-8℃) 보관 / 유효기간: 제조일로부터 60 개월