레파넘엠정2/500mg(수출용)

건강보험

급여목록에서 확인되지 않음

효능·효과

이 약은 제2형 당뇨병 환자의 혈당조절을 향상시키기 위해 식사요법 및 운동요법의 보조제로 투여한다.

- 메트포르민 단독요법으로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 경우

- 레파글리니드와 메트포르민 병용요법의 대체

용법·용량

- 권장용량

투여 용량은 개인별로 약물 효과와 내약성을 근거로 결정되어야 하며, 이 약은 1일 최대 레파글리니드 10mg/메트포르민 2500mg까지 2～3회로 나누어 투약한다. 1회 투여량은 레파글리니드 4mg/메트포르민 1000mg을 초과하지 않아야 한다.

이 약으로 병용요법을 개시, 유지하는 것은 각 환자들에게 맞게 의사가 결정해야 한다. 이 약에 대한 치료 반응을 측정하기 위해 혈당을 모니터링 해야 한다.

식전 15분 내에 복용하는 것이 좋으며, 식전 30분에서 식사 직전까지 복용시간을 조절할 수 있다. 식사를 거를 경우 해당 식사에 대한 이 약의 복용을 하지 말아야 한다.

- 메트포르민 단독요법으로 혈당조절 효과가 불충분한 경우

메트포르민 단독 요법으로 혈당조절 효과가 불충분한 제2형 당뇨병 환자에게 레파글리니드와 메트포르민 복합제를 처방하는 것이 고려될 수 있다. 권장 초기 용량은 레파글리니드/메트포르민 1mg/500mg으로 식전에 1일 2회 투여하며, 레파글리니드로 인한 저혈당 위험을 감소시키기 위해 혈당 반응을 근거로 용량 증가는 점진적으로 이루어져야 한다.

- 레파글리니드와 메트포르민을 병용 투여하고 있는 경우

레파글리니드와 메트포르민 단일제 병용 투여에서 이 약으로 전환할 경우 이 약의 용량은 레파글리니드와 메트포르민의 기존 투여 용량으로 개시될 수 있다. 목표로 하는 혈당 조절 필요에 따라 일일 최대 용량까지 적정될 수 있다.

기존에 다른 경구용 혈당강하제 투여 중 이 약으로 전환한 환자에서 이 약의 안전성과 유효성에 대한 연구는 이루어지지 않았다. 제2형 당뇨병 치료요법의 어떠한 변화도 혈당조절에 변화를 일으킬 수 있으므로 주의하여야 하며 적절한 모니터링이 이루어져야 한다.

사용상 주의사항

1. 경고

1) 레파글리니드

레파글리니드는 다른 인슐린 분비 촉진제와 마찬가지로 저혈당증을 유발할 수 있다. 메트포르민과의 병용투여는 저혈당증의 위험을 증가시킨다.

2) 메트포르민염산염

심한 유산산증 또는 저혈당증을 일으킬 수 있다. 유산산증으로 인한 사망사례가 보고된 바 있다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 중등도(stage3b) 및 중증의 신장애 환자(크레아티닌 청소율 <45ml/min 또는 사구체 여과율 <45ml/min/1.73m 2 ) 심혈관계 허탈(쇽), 급성심근경색과 패혈증과 같은 상태로부터 야기될 수 있는 신장질환이나 신장 장애(혈청 크레아티닌 ≥1.5 mg/dL [남성], ≥1.4 mg/dL [여성] 또는 비정상적 크레아티닌 청소율) 환자

2) 제1형 당뇨병, 유산산증, 혼수를 동반하거나 동반하지 않는 당뇨병성 케톤산증을 포함하는 급성 또는 만성 대사성 산증 환자 및 케톤산증의 병력이 있는 환자 (제1형 당뇨병과 당뇨병케톤산증은 인슐린으로 치료한다.)

3) 당뇨병성 전혼수

4) 레파글리니드와 메트포르민염산염 또는 이 약에 포함된 성분에 과민증이 있는 환자

5) 간 기능 장애 환자(손상된 간 기능은 유산산증의 몇몇 경우와 관련이 있기 때문에, 일반적으로 임상적 또는 실험실적으로 간 질환의 증거가 있는 환자에게는 이 약의 투여를 피해야 한다.), 폐 경색, 중증의 폐 기능 장애 환자 및 기타 저산소혈증을 수반하기 쉬운 상태, 과도한 알코올 섭취자, 탈수증, 설사, 구토 등의 위장 장애 환자

6) 약물치료가 필요한 울혈성 심부전 환자

7) 방사선 요오드 조영물질을 정맥 내 투여하는 검사(예 : 정맥요로조영술, 정맥담관조영술, 혈관조영술, 조영제를 사용한 컴퓨터단층촬영술 등)를 받는 환자(급성신부전을 일으킬 수 있고, 이 약을 투여 받는 환자에서는 유산산증과 관련이 있다. 따라서 이러한 검사가 계획된 환자에서는 이 약을 적어도 투여 48시간 전에 중지해야 하고, 48시간 이후에 신기능을 재평가하고 정상으로 판명된 이후에만 치료를 재개한다.)

8) 중증감염증 또는 중증 외상성 전신장애 환자에서는 이 약의 치료는 일시적으로 중지되어야 하고 환자의 경구적 섭취가 회복되고 신기능이 정상으로 판명될 때 치료를 다시 시작해야 한다.

9) 수술 과정의 경우에(음식과 수액의 섭취에 제한이 없는 가벼운 수술은 제외) 이 약은 수술 48시간 전에 일시적으로 중지되어야 하고, 최소 48시간이 지난 후 신기능이 정상이라고 판명된 후에 치료를 다시 시작해야 한다.

10) 영양불량상태, 기아상태, 쇠약상태, 뇌하수체기능부전 또는 부신기능부전 환자

11) 겜피브로질을 투여 받고 있는 환자

11) 임부, 임신하고 있을 가능성이 있는 여성, 수유부

3. 다음 환자에게는 신중히 투여할 것

(유산산증과 저혈당의 가능성이 있다).

1) 불규칙한 식사, 식사 섭취량 부족

2) 격렬한 근육운동

3) 상호작용이 있는 약물을 투여하는 환자

4. 이상반응

1) 가장 빈번하게 관찰된 이상반응 :

[레파글리니드]

레파글리니드에 대한 임상시험에서 가장 흔하게 보고되는 이상반응(> 5%)은 저혈당증이며, 이는 레파글리니드로 치료한 환자의 중단을 일으킨다.

[메트포르민염산염]

메트포르민염산염의 치료한 경우 가장 흔하게 보고되는 이상반응(> 5%)은 위장관계 증상(예: 설사, 오심, 구토)이며, 메트포르민염산염의 투여량이 높을수록 더 빈번하게 나타난다.

2) 임상시험 사례 경험

※ 임상시험이 다양한 조건 하에서 수행되었기 때문에, 한 시험약에 대한 임상시험에서 관찰된 이상반응 발병률은 다른 시험약의 임상시험에서의 이상반응 발병률과 직접적으로 비교될 수 없고, 실제 관찰된 비율을 반영할 수 없다.

① 메트포르민 단독요법으로 혈당이 적절하게 조절되지 않는 환자 : 메트포르민 단독투여로 혈당조절이 되지 않은 제 2형 당뇨병 환자를 대상으로 메트포르민과 레파글리니드를 6개월간 병용투여한 무작위 임상시험에서 관찰된 가장 흔한 이상반응은 다음 표 1과 같다.

표 1. 메트포르민 단독투여로 혈당조절이 되지 않은 제 2형 당뇨병 환자를 대상으로 레파글리니드를 메트포르민에 추가 병용투여한 임상시험에서 병용투여한 환자의 10% 이상 * 에서 보고된 이상반응 (연구자의 인과관계 평가와 무관)

이상반응레파글리니드 및 메트포르민 병용투여메트포르민 단독투여레파글리니드 단독투여

명수(%)명수(%)명수(%)

노출된 환자수272728

위장관계 장애9 (33)13 (48)10 (36)

설사5 (19)8 (30)2 (7)

오심4 (15)2 (7)1 (4)

저혈당증 †9 (33)0 (0)3 (11)

두통6 (22)4 (15)3 (11)

상기도감염3 (11)3 (11)3 (11)

* Intent to treat population †중증의 저혈당증(다른 사람의 도움이 필요할만한 저혈당증)의 사례는 없었음.

② 레파글리니드 단독투여 임상시험에서의 심혈관계 이상반응 :

레파글리니드와 설포닐우레아계 약물을 비교하는 1년간의 시험에서 협심증의 발병은 두 치료군 모두 1.8%이었고, 흉통의 발병은 레파글리니드군의 1.8%에서, 설포닐우레아계군의 1.0%에서 발생하였다. 다른 심혈관계 이상반응(고혈압, 비정상적 EKG, 심근경색, 부정맥, 심계항진)은 1% 이하였고, 레파글리니드와 대조약 간의 차이가 없었다.

통제된 대조임상시험에서 허혈을 포함하는 중증의 심혈관계 이상반응의 전체 발생율은 설포닐우레아계 약물(13/498, 3%)보다 레파글리니드(51/1228, 4%)에서 더 높았다. 1년간의 대조시험에서 레파글리니드와 다른 경구용 혈당강하제(예 : 글리부라이드, 글리피짓)에서 관찰된 비율과 비교하였을 때, 레파글리니드는 과도한 치사율과 연관성이 없었다.

7개의 대조임상시험에서는 NPH-인슐린(431명)과 레파글리니드의 병용투여군, 인슐린 단독군(388명) 또는 다른 병용군(설포닐우레아계와 NPH-인슐린 병용 또는 레파글리니드와 메트포르민의 병용)(120명)을 포함하였다. 2개의 임상시험에서 NPH-인슐린과 레파글리니드의 병용투여군에서 심근허혈의 중증의 이상반응이 6건(1.4%)이 있었고, 다른 시험에서 인슐린 단독투여군에서는 1건(0.3%)이 있었다.

3) 시판 후 조사

다음의 추가적 이상반응은 레파글리니드 시판 후 사용되는 동안에 확인되었으며 이러한 반응은 불확실한 규모의 집단으로부터 자발적으로 보고된 것이므로, 이 약에 대한 노출과의 인과관계 또는 빈도는 일반적으로 신뢰할 정도로 평가할 수는 없다.

레파글리니드에 대한 시판 후 조사에서 다음의 이상반응이 드물게 보고되었다 : 탈모, 용혈성 빈혈, 췌장염, 스티븐스존슨 증후군, 황달과 간염을 포함하는 중증의 간기능 장애가 있다.

5. 일반적 주의

1) 유산산증 : 유산산증은 매우 드물지만 이 약을 투여하는 중에 메트포르민이 축적되어 발생할 수 있는 심각한 대사성 합병증이다. 유산산증이 발생하는 경우 대략 50%가 치명적이다. 유산산증은 급성신기능 악화, 심폐질환 및 패혈증 상태에서 빈번하게 발생한다. 유산산증은 당뇨병을 포함한 여러 병태생리학적 상태와 연관되어 유의한 조직 관류저하 및 저산소혈증이 있을 때 또한 발생할 수 있다. 유산산증은 혈중 유산 수치(5mmol/L 초과)의 증가, 혈중 pH 감소, 음이온 차이가 증가하는 전해질 불균형, 유산/피루브산염 비가 증가하는 것을 특징으로 한다. 메트포르민이 유산산증의 원인일 경우 일반적으로 혈중 메트포르민 농도가 5μg/mL을 초과하는 것으로 나타난다.

메트포르민 투여 받는 환자에서 보고된 유산산증 발생률은 매우 낮다(연간 환자 1,000명당 약 0.03건, 치명적인 경우는 연간 환자 1,000명당 약 0.015건). 임상시험을 통해 메트포르민염산염에 노출된 연간 20,000명 이상의 환자에서 유산산증이 보고된 바 없다. 보고된 사례는 내인성 신질환 및 신장 관류저하를 포함한 유의한 신장애가 있거나, 종종 여러 병존하는 의학적/수술적 문제가 있고 여러 병용 약물이 있는 당뇨 환자에서 일차적으로 발생하였다. 약물치료를 필요로 하는 울혈성 심부전이 있는 환자, 특히 불안정 또는 급성 울혈성 심부전이 있고 관류저하 및 저산소혈증의 위험이 있는 환자들에서는 유산산증의 위험이 증가한다. 저산소증, 탈수 또는 패혈증이 있는 경우 이 약의 투여를 신속하게 중단해야 한다. 간 기능 손상이 있을 경우 유산 제거 능력이 현저하게 제한되기 때문에 간질환의 임상적 또는 실험실적 소견이 있는 환자의 경우이 약의 투여를 피해야 한다. 알코올이 유산 대사에서 메트포르민의 효과를 증강시키므로 이 약을 복용하는 환자들은 급성 또는 만성적으로 과도한 알코올 섭취를 하지 않도록 주의해야 한다. 혈관내 조영 검사와 수술 절차 이전에 이 약의 투여를 일시적으로 중단해야 한다.

유산산증의 시작은 감지하기 어려우며 권태, 근육통, 호흡 곤란, 무력증, 복부 통증과 같은 비특이적 증상들을 수반한다. 산증이 더 심해지면 체온저하, 저혈압, 저항성 서맥부정맥이 나타날 수 있다. 환자와 의사는 이러한 증상들의 중요성에 대해 알고 있어야 하며 환자는 만약 이러한 증상이 나타나는 경우 의사에게 즉시 알려야한다. 환자의 상태가 명확히 규명되기 전까지 이 약의 투여를 중지해야 한다. 혈청 전해질, 케톤, 혈당, 필요한 경우에는 혈액 pH(<7.35), 유산 농도, 혈중 메트포르민 농도가 유용한 지표로 이용될 수 있다. 또한, 유산산증의 의심이 큰 경우에는 유산의 측정결과를 기대할 것 없이 필요한 처치를 한다. 특히, 투여 개시 초기 투여량을 증가한 경우에는 유산산증이 발생하기 쉬우므로 주의한다. 이 약의 특정 용량으로 환자가 안정화되면 치료의 초기에 일반적으로 나타나는 위장관계 증상들은 이 약과 관련이 없다고 할 수 있다. 차후에 나타나는 위장관계 증상들은 유산산증이나 다른 심각한 질환과 관련될 수 있다.

이 약을 투여 받은 환자의 공복 정맥 혈장 유산 농도가 정상 상한치 이상이지만 5mmol/L 이하인 경우 반드시 유산산증이 임박함을 의미하지 않으며 잘 조절되지 않은 당뇨병 또는 비만, 과도한 신체제 활동 또는 검체 취급에 기술적 문제가 있는 것과 같은 다른 원인에 의한 것으로 설명될 수 있다.

케톤산증(케톤뇨증과 케톤혈증)의 증거가 없는 대사성 산증이 나타나는 당뇨병 환자에서 유산산증을 의심해봐야 한다.

유산산증은 입원 치료를 요하는 내과적 응급 상황에 해당된다. 이 약을 투여한 환자에서 유산산증이 일어난 경우 이 약의 투여를 즉시 중단하고 즉각 일반적인 보조요법을 실시해야 한다. 메트포르민은 투석이 가능(혈행동태가 양호한 조건에서 170mL/분에 이르는 청소율)하므로 산증을 교정하고 축적된 메트포르민을 제거하기 위해 신속한 혈액 투석이 권장된다. 이러한 처치는 때때로 즉각적인 증상 호전과 회복을 가져온다.

2) 신기능에 대한 모니터링 : 메트포르민은 대부분 신장으로 배설되고, 메트포르민 축적과 유산산증의 위험은 신기능의 장애 정도에 따라 증가된다. 따라서 신장애 환자에게 이 약을 투여하면 안 된다. 이 약은 치료 시작 전과 그 후 적어도 1년에 1회는 신기능 검사를 하여 정상인지 확인하여야 한다. 정상치보다 낮은 크레아티닌 청소율의 환자 및고령자는 적어도 1년에 2~4회는 신기능 검사를 확인하여야 한다. 크레 아티닌 청소율<45ml/min 또는 사구체 여과율 <45ml/min/1.73m 2 )인 경우 이 약 투여를 중지한다. 탈수증상(심각하거나 지속적인 구토 또는 설사)이 있거나 신기능에 영향을 주는 약물투여를 시작하는 경우 (고 혈압 치료제 또는 이뇨제 및 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs) 와같은) 등 급격한 신기능 손상을 초래할 수 있는 상황에서는 특별한 주의가 필요하다. 이러한 급성 상황에서는 즉시 그리고 일시적으로 메트 포르민 투여를 중단해야 한다.

3) 간 기능 장애 : 간 기능 장애는 유산산증과 연관성이 있다. 간 기능 장애가 있는 환자는 이 약의 복용을 피하도록 한다.

4) 알코올 섭취 : 알코올은 유산 대사에 대해 메트포르민이 미치는 영향을 증대시키고 유산산증의 위험도를 증가시킨다고 알려져 있다. 따라서 이 약을 투여하는 동안 급성 또는 만성적인 알코올의 과량섭취는 피해야 한다.

5) NPH 인슐린과의 병용 : 레파글리니드와 NPH 인슐린과의 병용은 권장되지 않는다.(4. 이상반응항 참조)

6) 약물상호작용 : 레파글리니드는 CYP2C8와 CYP3A4에 의해 부분적으로 대사되어 능동적인 간 섭취(uptake)의 수송체(유기 음이온 수송 단백 OATP1B1)의 기질이 된다. CYP2C8, CYP3A4, OATP1B1을 억제하는 약물(사이클로스포린)은 혈장 레파글리니드의 농도를 상승시킬 수 있기 때문에 레파글리니드의 용량 저하가 필요할 수 있다.

겜피브로질은 레파글리니드 노출을 유의적으로 증가시키므로, 겜피브로질은 이 약과 병용해서는 안 된다.

7) 저혈당증 : 레파글리니드를 포함하는 대부분의 혈당 강하 약물들은 저혈당을 일으킬 수 있다. 이전에 메글리티니드계 약물로 치료받지 않았던 환자는 저혈당의 위험을 감소시키기 위해 가능한 레파글리니드의 최소 용량으로 치료를 시작해야 한다. 특히, 고령자, 쇠약하거나 영양불균형인 환자, 부신이나 뇌하수체 부전 환자 또는 알코올 중독자인 경우 저혈당이 나타나기 쉽다. 저혈당은 고령자, β-아드레날린 차단 약물을 투여하는 사람에서는 식별하기 어려울 수 있다.

8) 비타민 B 12 치 : 29주 동안 지속된 임상시험에서 메트포르민을 투여 받은 환자의 약 7%에서, 임상적 증후 없이, 시험 전에 정상 혈청 비타민 B 12 수치가 정상이하로 감소하는 것으로 관찰되었다. 그러나 이러한 감소는 B 12 -내부인자 복합체로부터 B 12 흡수를 방해하기 때문에 가능하고, 빈혈과의 연관성은 거의 없으며, 메트포르민의 투여 중지나 비타민 B 12 를 보충함으로써 빠르게 회복된다. 이 약을 투여 받은 환자는 매년 혈액학적 수치들을 검사해야 하며, 명백한 비정상치는 적절히 평가되고 관리되어야 한다. 특정 개인(비타민 B 12 나 칼슘 섭취 또는 흡수가 부적절한 사람들)은 정상 이하로 비타민 B 12 값이 감소할 소인이 있다. 이러한 환자는 2~3년 간격으로 정기적인 혈청 비타민 B 12 측정을 하는 것이 유용할 수 있다.

9) 수술절차 : 음식이나 음료의 섭취 제한과 관련이 없는 경미한 절차를 제외한 어떠한 수술절차가 있는 경우 이 약의 사용을 일시적으로 중단해야 하며 환자의 경구 섭취가 정상으로 회복되고 신장 기능이 정상으로 평가될 때까지 이 약의 치료가 재개되어서는 안 된다.

10) 혈당조절의 실패 : 어떤 당뇨 치료법으로 안정화된 환자가 발열, 경련, 감염 또는 수술과 같은 스트레스에 노출되면 일시적으로 혈당조절에 실패할 수 있다. 이러한 시기에는 이 약을 투여 중지하고, 일시적인 인슐린 투여가 요구될 수 있다. 이 약은 급성 위기 상태가 소실된 후 투여를 재개할 수 있다.

11) 신장 기능 또는 메트포르민 대사에 영향을 미치는 약물과의 병용 : 신장 기능에 영향을 미치거나 혈행동태 변화를 야기하거나 신세뇨관 분비에 의해 배설되는 양이온성 약물과 같이 메트포르민 분포에 영향을 주는 약물과의 병용은 주의하여야 한다.

12) 저산소증 상태 : 어떤 원인에 의한 심혈관계 허탈(쇽), 급성 울혈성심부전, 급성 심근경색과 저산소증으로 특징지을 수 있는 다른 조건은 유산산증과 연관되어 있으며 신전 질소혈증을 일으킬 수 있다. 이 약의 치료를 받는 환자에서 이러한 일이 일어난다면, 이 약의 투여를 즉시 중지해야 한다.

13) 조절되던 당뇨환자의 변화 : 전에 이 약으로 제 2형 당뇨병이 잘 조절되었던 환자에서 실험실적 비정상 소견이나 임상적 질환(특히 모호하며 잘 정의되지 않는 질환)이 발현되면 즉시 케톤산증이나 유산산증의 발현에 대해 평가해야 한다. 혈청 전해질, 케톤, 혈당에 대해 검사하고, 필요하다면 혈중 pH, 유산, 피루브산염과 메트포르민의 농도에 대해서도 검사한다. 만약 어떠한 형태라도 산증이 나타났다면, 이 약의 투여를 즉시 중지하고, 다른 적절하고 올바른 조치를 취한다.

14) 특정 직업의 환자 : 드물게 심한 유산산증, 중증의 지연성 저혈당을 일으킬 수 있으므로 고소작업, 자동차 운전 등에 종사하고 있는 환자에 투여할 경우에는 주의한다. 또한, 유산산증 및 저혈당에 대한 주의에 대하여 환자 및 그 가족에게 충분하고 철저하게 주의시킨다.

15) 환자들에게 이 약과 다른 치료방법의 잠재적 유익성과 위험성에 대해 알려야 한다. 또한, 식사요법의 지속, 규칙적인 운동 계획, 정기적인 혈당검사, 당화 혈색소, 신기능과 혈액학적 수치에 대한 검사의 중요성에 대해 알려야 한다. 유산산증의 위험, 그것의 증상과 발현될 수 있는 소인에 대해 환자에게 설명하여야 한다. 만약 설명할 수 없는 과호흡증, 근육통, 피로, 비정상적인 의식혼미, 또는 다른 불특정적인 증상이 나타나면, 즉시 이 약을 중지하고 의료진에게 알리도록 하여야 한다. 환자에게 이 약을 투여하는 동안 급성이든 만성이든 과다한 알코올 섭취의 위험에 대해 조언해야 한다.

6. 상호작용

1) 양이온성 약물 : 이론적으로 신세뇨관 분비에 의해 배설되는 양이온성 약물들(아밀로리드, 디곡신, 모르핀, 프로카인아미드, 퀴니딘, 퀴닌, 라니티딘, 트리암테렌, 트리메토프림과 반코마이신)은 공통 신세뇨관 수송계를 두고 경쟁함으로써 메트포르민과 상호작용을 할 가능성이 있다. 근위 신세뇨관 배설계를 통해 배설되는 양이온성 약물을 복용하는 환자에서 주의 깊은 환자 모니터링과 이 약과/또는 경쟁 약물의 용량 조절이 권장된다.

2) CYP2C8와 CYP3A4 억제제/유도제 : 레파글리니드는 주로 CYP2C8에 의해 대사되며 CYP3A4에 의해서는 더 적은 범위에서 대사된다. 2C8을 억제하는 약물(겜피브로질, 트리암테렌, 데페라시록스), 3A4를 억제하는 약물(이트라코나졸, 케토코나졸), 또는 CYP2C8/3A4 유도 약물(리팜핀)은 레파글리니드의 약동학과 약력학에 영향을 미칠 수 있다. 건강한 피험자에게 겜피브로질과 레파글리니드의 병용 투여를 평가하는 생체 내 시험 자료에서 혈중 레파글리니드 농도가 유의하게 상승하는 것으로 나타났다. 겜피브로질은 레파글리니드 노출을 현저하게 증가시키므로 이 약과 함께 복용하지 말아야 한다. 겜피브로질과 이트라코나졸을 동시에 투여 중인 환자에게서 레파글리니드 노출은 20배 이상 증가된다.

[레파글리니드]

1) 다음 약물들은 레파글리니드의 혈당 …

보관·유효기간

보관: 기밀용기, 실온보관(1~30℃) / 유효기간: 제조일로부터 36 개월