화이자보르테조밉주3.5밀리그램(보르테조밉일수화물)

건강보험

급여목록에서 확인되지 않음

효능·효과

1. 다발골수종

1) 조혈모세포이식이 적합하지 않고, 이전 치료경험이 없는 다발골수종 환자에 대한 멜파란 및 프레드니솔론과 병용요법

2) 조혈모세포이식이 적합하고, 이전 치료경험이 없는 다발골수종 환자에 대한 덱사메타손 또는 덱사메타손 및 탈리도마이드 병용의 유도요법

3) 한 가지 이상의 치료를 받은 다발골수종 환자

2. 외투세포림프종(Mantle Cell Lymphoma)

1) 조혈모세포이식이 적합하지 않고, 이전 치료경험이 없는 외투세포림프종

2) 한가지 이상의 치료를 받은 외투세포림프종

용법·용량

이 약은 반드시 정맥 또는 피하로만 투여되어야 한다. 척수강내로의 투여는 사망을 초래하였다.

1. 조혈모세포이식이 적합하지 않고, 이전 치료경험이 없는 다발 골수종환자에 대한 멜파란 및 프레드니솔론과 병용요법

이 약의 권장 용량은 표 1과 같은 경구 멜파란 및 경구 프레드니솔론과 병용요법으로, 총 6주를 1 치료주기로 하여 9주기 동안 투여한다. 이 약은 1-4주기에는 주 2회(1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 및 32일째), 5-9주기에 는 주 1회(1, 8, 22 및 29일째) 투여한다. 이 약의 투여 간격은 적어도 72시간 이상이 되도록 한다. 멜파란 및 프레드니솔론은 경구로 이 약의 매 치료주기의 첫째 주 1, 2, 3, 4일에 투여한다.

[표 1] 이전 치료 경험이 없는 다발 골수종 환자에서의 멜파란 및 프레드니솔론 병용 투여 계획

이 약 주 2회 투여 (1-4주기)

주123456

보르테조밉 (1.3 mg/m2)1일--4일8일11일휴약기22일25일29일32일휴약기

멜파란 (9 mg/m2) 프레드니솔론 (60 mg/m2)1일2일3일4일--휴약기----휴약기

이 약 주 1회 투여 (5-9주기)

주123456

보르테조밉 (1.3 mg/m2)1일---8일휴약기22일29일휴약기

멜파란(9 mg/m2) 프레드니솔론 (60 mg/m2)1일2일3일4일-휴약기--휴약기

<멜파란 및 프레드니솔론 병용요법의 용량조절과 투여 재개>

새로운 주기를 시작하기 전 환자는 다음 조건을 만족해야 한다:

- 혈소판 수가 70 x 10 9 /L 이상이어야 하고, ANC(Absolute neutrophil count: 절대 호중구수)는 1.0 x 10 9 /L 이상이어야 한다.

- 비혈액학적 독성은 Grade 1 또는 베이스라인 수준으로 회복되어야 한다.

[표 2] 보르테조밉, 멜파란, 프레드니솔론 병용 요법 동안의 용량 조절

독성용법·용량 조절

주기 중 관찰된 혈액학적 독성:

• 이전 주기에서 Grade 4 호중구감소증, 혈소판감소증 또는 출혈을 동반한 혈소판감소증의 회복이 지연된 경우다음 주기에서 멜파란의 25% 감량을 고려

• 이 약 투약일(1일째는 제외)에 혈소판 수가 30 x 109/L 이하이거나 ANC가 0.75 x 109/L 이하인 경우이 약 투여를 보류

• 주기 중 이 약의 투약이 여러 차례 보류되는 경우 (주 2회 투여 일정에서 3회 이상 보류되거나 주 1회 투여 일정에서 2회 이상 보류되는 경우)이 약을 1 용량 수준 감량 (1.3 mg/m2 에서 1 mg/m2 또는 1 mg/m2 에서 0.7 mg/m2 으로 감량)

Grade 3 이상의 비혈액학적 독성독성 증상이 Grade 1이나 베이스라인 수준으로 회복될 때까지 이 약 투여를 보류하고, 이후 이 약을 1 용량 수준으로 감량하여 투여 재개 (1.3 mg/m2 에서 1 mg/m2 또는 1 mg/m2 에서 0.7 mg/m2 으로 감량) 이 약과 관련된 신경병성 통증 및/또는 말초 신경병증이 있는 경우는 표 4에 제시된 것처럼 이 약의 용량을 유지 및/또는 조절

* 멜파란과 프레드니솔론에 관한 용법용량 조절은 해당 제품의 허가사항을 참고한다.

2. 조혈모세포이식이 적합하고, 이전 치료경험이 없는 다발 골수종 환자에 대한 덱사메타손 또는 덱사메타손 및 탈리도마이드 병용의 유도요법

1) 이 약과 덱사메타손의 병용

이 약의 권장용량은 체표면적 당 1.3 mg/m 2 를 2주 동안 주 2회(1, 4, 8, 11일) 투여하고, 다음 10일간(12-21일) 휴약하는 것으로 총 3주를 1치료주기로 하여 4주기까지 투여한다. 이 약의 투여 간격은 적어도 72시간 이상이 되도록 한다. 덱사메타손은 40 mg을 경구로 이 약 치료주기의 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11일에 투여한다.

2) 이 약과 덱사메타손 및 탈리도마이드의 병용

이 약의 권장용량은 체표면적 당 1.3 mg/m 2 를 2주 동안 주 2회(1, 4, 8, 11일) 투여하고, 다음 17일간(12-28일) 휴약하는 것으로 총 4주를 1치료주기로 하여 4주기까지 투여한다. 부분관해 이상의 반응을 보이는 환자에게는 2주기를 추가로 투여하는 것이 권고된다. 이 약의 투여간격은 적어도 72시간 이상이 되도록 한다. 덱사메타손은 40 mg을 경구로 이 약의 치료주기의 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, 11일에 투여한다. 탈리도마이드는 1-14일까지 매일 50 mg을 경구투여하고, 이 용량에 내약성을 보이면 15-28일까지 100 mg으로 증량한 뒤, 2주기부터 매일 200 mg으로 증량할 수 있다.

[표 3] 조혈모세포이식이 적합하고, 이전 치료경험이 없는 다발 골수종 환자에 대한 덱사메타손 또는 덱사메타손 및 탈리도마이드의 병용 투여 계획

보르테조밉 + 덱사메타손1-4주기

주123

보르테조밉 (1.3 mg/m2)1, 4일8, 11일휴약기

덱사메타손 40 mg1, 2, 3, 4 일8, 9, 10, 11일-

보르테조밉 + 덱사메타손 + 탈리도마이드1주기

주1234

보르테조밉 (1.3 mg/m2)1, 4일8, 11일휴약기휴약기

탈리도마이드 50 mg매일매일--

탈리도마이드 100 mg--매일매일

덱사메타손 40 mg1, 2, 3, 4일8, 9, 10, 11일--

2-4주기b

보르테조밉 (1.3 mg/m2)1, 4일8, 11일휴약기휴약기

탈리도마이드 200 mga매일매일매일매일

덱사메타손 40 mg1, 2, 3, 4일8, 9, 10, 11일--

a 탈리도마이드 용량은 50 mg에 내약성이 있는 경우에만 1주기의 3주부터 100 mg까지 증량한다. 마찬 가지로 100 mg에 내약성이 있는 경우에만 2주기부터 200 mg으로 증량한다.

b 4주기 이후에 최소한 부분반응을 보이는 환자에게는 6주기까지 시행한다.

3) 이식이 가능한 환자에서의 용량조절

신경병증에 대한 이 약의 용량조절은 표 4를 참고한다. 또한 이 약과 다른 화학요법제의 병용시 독성이 발생할 경우 제품설명서의 권장사항에 따라 적절한 용량 감소가 고려되어야 한다.

3. 한 가지 이상의 치료를 받은 다발 골수종 및 한 가지 이상의 치료를 받은 외투세포 림프종(Mantle Cell Lymphoma)

이 약의 권장 용량은 1회 1.3 mg/m 2 를 2주 동안 주 2회 (1, 4, 8, 11일)투여하고, 10일간(12-21일) 휴약하는 것으로 총 3주가 1 치료주기가 된다. 재발한 다발골수종의 경우, 8주기 투여 이후에는 표준 스케줄로 투여하거나 또는 4주 동안 주 1회 (1, 8, 15, 22일) 투여하고 13일간 휴약 (23-35일)하는 스케줄로 유지할 수 있다. 이 약의 투여 간격은 적어도 72시간 이상이 되도록 한다.

이전에 이 약으로 치료하여 반응을 보였던 다발골수종 환자에서 이 약으로의 재치료를 고려할 수 있다. 이전에 이 약의 단독 혹은 병용요법으로 치료 시 반응이 있었고 이전 이 약의 치료 이후 최소 6개월 이후 재발한 다발골수종 환자에서의 재치료는 이전의 내약용량으로 시작하여야 하며 최대 8주기 동안 3주를 1주기로 하여 주 2회(1, 4, 8, 11일) 투여한다. 이 약의 치료에서 반응을 보였던 환자(완전 또는 부분 관해)가 재치료에 적합하다. 이 약의 치료에서 불응하였던 환자는 부적합하다. 이 약의 투여 간격은 적어도 72시간 이상이 되도록 한다.

<용량조절과 투여 재개>

신경병증을 제외한 Grade 3 이상의 비혈액학적 독성 또는 Grade 4의 혈액학적 독성이 나타난 경우 이 약의 투여를 보류하여야 한다. 일단 독성 증상이 해결되면, 이 약의 용량을 25% 감량하여 (1.3 mg/m 2 은 1.0 mg/m 2 으로, 1.0 mg/m 2 은 0.7 mg/m 2 으로 감량) 재투여 할 수 있다.

만약 독성이 해결되지 않거나 최저 용량에서 재발하는 경우, 치료의 유익성이 위험성을 명백히 상회하지 않는 한 이 약의 중단을 고려해야 한다.

<신경병성 통증 그리고/또는 말초 신경병증>

보르테조밉 관련 신경병성 통증 그리고/또는 말초 신경병증을 경험한 환자는 표 4에 따라 적절히 관리되어야 한다. 심각한 자율신경계 신경병적인 결과로 인해 치료를 방해했거나 중단되었음이 보고되었다. 기저 중증 신경병증이 있는 환자는 면밀한 위험성/유익성 평가를 한 후에 이 약으로 치료할 수 있다.

[표 4] 이 약과 관련된 신경병증에 대한 권장 * 용량 조절

신경병증의 중증도용법·용량 조절

통증 또는 기능 소실 없는 Grade 1 (무증상; 깊은 힘줄반사 소실 또는 감각이상)없음

통증이 있는 Grade 1 또는 Grade 2 (중등도의 증상; 제한적인 기능적 일상생활 능력**)1.0 mg/m2 으로 감량 또는 이 약의 투여계획을 주 1회 1.3 mg/m2 으로 변경

통증이 있는 Grade 2 또는 Grade 3 (중증 증상 ; 일상생활 능력*** 장애)독성 증상이 해결될 때까지 투여 보류. 독성이 해결되면 0.7 mg/m2 으로 감량하여 투여 재개하고, 투여 계획을 주 1회 로 변경

Grade 4 (생명을 위협하거나 긴급한 개입 을 요함) 그리고/또는 중증의 자율 신경병증투여 중단

* 다발 골수종 제 2상, 제 3상 임상시험의 용량 조절 및 시판후 경험에 근거함. Grade는 NCI Common Toxicity Criteria CTCAE v 4.0.에 따름

** 기능적 일상생활 능력 : 식사 준비, 식료품 또는 의류 구매, 전화기 사용, 재정 관리 등;

*** 일상생활 능력 : 목욕, 착의 및 탈의, 스스로 먹음, 화장실 이용, 의약품 복용, 누워만 있지 않음 등;

4. 조혈모세포이식이 적합하지 않고 이전 치료경험이 없는 외투세포림프종(Mantle cell Lymphoma)

<리툭시맙, 사이클로포스파마이드, 독소루비신 그리고 프레드니솔론과의 병용요법>

이 약의 권장 용량은 1회 1.3 mg/m 2 를 2주 동안 주 2회 (1, 4, 8, 11일)투여하고, 10일간(12-21일) 휴약하는 것으로 총 3주가 1 치료주기가 된다. 표5와 같이 이 약을 투여하는 치료주기의 첫날, 이 약 투여 후, 리툭시맙, 사이클로포스파마이드, 독소루비신을 정맥주입하고, 프레드니솔론을 경구로 1, 2, 3, 4, 5일째 투여한다. 6주기 투여하며, 6주기 투여 후 반응을 보이는 환자에게는 2주기를 추가로 투여하는 것이 권장된다. 이 약의 투여 간격은 적어도 72시간 이상이 되도록 한다.

[표 5] 조혈모세포이식이 적합하지 않고 이전 치료경험이 없는 외투세포림프종의 투여계획

이 약 주 2회 투여 (3주요법 6주기)

주123

보르테조밉(1.3 mg/m2)1, 4일8, 11일휴약기

리툭시맙(375 mg/m2) 사이클로포스파마이드(750 mg/m2) 독소루비신(50 mg/m2)1일-휴약기

프레드니솔론(100 mg/m2)1, 2, 3, 4, 5일-휴약기

<조혈모세포이식이 적합하지 않고 이전 치료경험이 없는 외투세포림프종의 용량조절>

1주기를 제외한 각 주기의 첫 투여날 이전에,

▪ 혈소판 수가 100 x 10 9 /L이상이고 절대호중구수(ANC)가 1.5 x 10 9 /L이상이어야 한다.

▪ 헤모글로빈이 8 g/dL(≥4.96 mmol/L) 이상이어야 한다.

▪ 비혈액학적 독성이 1등급 혹은 베이스라인으로 회복되어야 한다.

이 약의 치료는 신경학적인 독성을 제외한 Grade 3 이상의 비혈액학적 혹은 혈액학적 독성 나타날 경우 투여를 보류해야 한다. 용량조절은 표6과 같다.

사용경험에 따라, 과립구조혈성장인자를 혈액학적 독성에 투여할 수 있다. 투여주기의 지연이 예상되는 경우 예방목적으로 과립구조혈성장인자를 투여 하는 것이 적절하다.

[표 6] 조혈모세포이식이 적합하지 않고 이전 치료경험이 없는 외투세포 림프종 환자 치료 중의 용량조절

독성용법용량 조절

혈액학적 독성 ▪ Grade 3 이상의 호중구감소증, Grade 4의 호중구감소증이 7일 이상 지속될 경우, 혈소판 수가 10 x 109/L미만일 경우▪이 약의 치료는 환자의 상태가 절대호중구수가 0.75 x 109/L이상, 그리고 혈소판수가 25 x 109/L이상이 될 때까지 최대 2주까지 보류한다. ▪만약, 이 약의 투여를 보류한 후에도 독성이 회복되지 않으면 투여를 중단한다. ▪독성이 회복되었을 경우(절대호중구수가 0.75 x 109/L이상, 그리고 혈소판수가 25 x 109/L이상), 이 약의 용량을 25% 감량하여 투여한다. (1.3 mg/m2부터 1 g/m2으로 혹은 1 mg/m2부터 0.7 mg/m2으로).

1일째를 제외한 이 약 투여일에 혈소판수가 25 x 109/L미만 또는 절대호중구수가 0.75 x 109/L미만 인 경우이 약의 투여는 보류되어야 한다.

Grade 3 이상의 비혈액학적 독성이 약의 치료는 독성의 증상이 Grade 2 이하로 회복될 때까지 보류. 그리고 이 약의 용량을 25% 감량하여 투여를 재개한다 (1.3 mg/m2부터 1 mg/m2으로, 또는 1.0 mg/m2부터 0.7 mg/m2으로 감량). 이 약과 관련된 신경병성 통증 및/또는 말초신경병증이 있는 경우는 표4에 제시된 것처럼 이 약의 용량을 보류 및/또는 조절한다.

리툭시맙, 사이클로포스파마이드, 독소루비신, 프레드니솔론의 용량 조절은 각 약물의 제품설명서를 참조한다.

[간장애 환자]

경증의 간장애 환자는 초회 투여시 용량 조절이 필요하지 않으며, 권장용량에 따라 투여하여야 한다. 중등증 또는 중증의 간장애 환자는 이 약을 0.7 mg/m 2 로 감량하여 1주기 동안 투여해야 하며, 이 후 환자의 내약성을 고려하여 1.0 mg/m 2 으로 증량하거나 0.5 mg/m 2 으로 더 감량하여 투여한다(표 7 참조)(사용상의 주의사항 ‘3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것’ 및 ‘7. 간장애 환자에 대한 투여’ 항 참조).

[표 7] 간장애 환자에 대한 이 약의 초회 투여 권장 용량 조절

빌리루빈 수치SGOT(AST)수치초회투여용량 조절

경증≤1.0x ULN> ULN없음

>1.0x - 1.5x ULN무관없음

중등증>1.5x - 3x ULN무관1주기에 이 약의 용량을 0.7 mg/m2까지 감량한다. 이후 환자의 내약성을 고려하여 1.0 mg/m2까지 증량하거나, 0.5 mg/m2로 더 감량하여 투여한다.

중증>3x ULN무관

약어: SGOT=serum glutamic oxaloacetic transaminase; AST=aspartate aminotransferase; ULN=upper limit of the normal range(정상상한치)

[투여 시 주의사항]

이 약은 정맥 혹은 피하로 투여한다.

정맥으로 투여할 경우, 주사용 0.9% 염화나트륨액을 흘려보낸 말초정맥카테터 혹은 중심정맥카테터를 통해 3-5초간 볼루스로 정맥 투여 한다.

피하로 투여하는 경우, 조제액은 허벅지(오른쪽이나 왼쪽) 또는 복부(오른쪽이나 왼쪽)에 투여한다. 다음 주사 시 이전 주사부위에서 적어도 1인치 이상 떨어져 있는 부위에 주사하고, 피부가 약하거나, 멍이 들었거나, 홍반이 있거나 굳은 부위에는 주사하지 않도록 한다.

피하투여에 따른 국소 주사투여부위 반응이 일어나는 경우, 더 낮은 농도(2.5 mg/mL 대신 1.0 mg/mL)로 희석하여 피하투여하거나, 정맥투여로 변경하여 투여할 수 있다.

[정맥 및 피하투여 용액 조제 방법]

각 바이알은 아래와 같이 투여경로 별 조제방법에 따라 0.9% 생리식염수만을 사용하여 조제한다.

[표 8]

정맥 투여용피하 투여용

1 바이알에 가하는 희석액의 양 (0.9% 생리식염수)3.5 mL1.4 mL

조제된 용액의 최종 농도(mg/mL)1.0 mg/mL2.5 mg/mL

조제된 용액은 투명한 무색 용액이며, 투여 전에 육안으로 관찰해서 변색이나 이물이 관찰된 경우에는 사용해서는 안 된다

사용상 주의사항

1. 경고

1) 이 약은 항암제 사용경험이 풍부한 의사의 감독 하에 투여하여야 한다.

2) 임신 가능성이 있는 여성은 이 약 투여 중에는 임신을 피하여야 한다.

3) 의도하지 않은 이 약의 척수강내 투여로 인한 사망 사례가 있었다. 이 약은 오직 정맥 또는 피하로만 투여되어야하며 절대 척수강내로 투여되어서는 안된다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약 성분(보르테조밉, 붕소, 만니톨)에 대해 과민반응의 병력이 있는 환자

2) 급성 미만성 침윤성 폐질환 환자 및 심장막병 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 간장애 환자(‘용법·용량’ 및 ‘7. 간장애 환자에 대한 투여’ 항 참조)

2) 신장애 환자(‘8. 신장애 환자에 대한 투여’ 항 참조)

3) 손발의 무감각, 통증 또는 타는 듯한 느낌 등의 증상이 있고/ 또는 말초 신경병증 증후가 있는 환자

4) 실신의 경험이 있는 환자

5) 저혈압과 관련성이 있는 약물을 투여받는 환자

6) 탈수 환자

4. 이상반응

1) 이전 치료경험이 없는 다발골수종 환자에 대한 임상시험 결과

이전 치료경험이 없는 다발골수종 환자를 대상으로 진행한 전향적인 제 3상 임상연구[MMY-3002(VISTA)]에서 멜파란(9 mg/m 2 )및 프레드니솔론(60 mg/m 2 )과 병용하여 보르테조밉(1.3 mg/m 2 )을 투여 받은 환자 340명에 대한 안전성 데이터는 다음 표 9와 같다.

보르테조밉의 멜파란/프레드니솔론과의 병용시의 안전성 프로파일은 보르테조밉과 멜파란/프레드니솔론 각각의 알려진 안전성 프로파일과 유사하였다.

[표 9] 이전 치료 경험이 없는 환자에서의 멜파란 및 프레드니솔론과 병용하여 보르테조밉을 투약 후 발생한 가장 빈번하게 보고된 Grade 3 및 4 이상의 약물 관련 이상반응(보르테조밉, 멜파란 및 프레드니솔론 군에서 10% 이상 발현한 이상반응)

보르테조밉, 멜파란 및 프레드니솔론멜파란 및 프레드니솔론

(n=340)(n=337)

신체기관계총 n수독성 Grade, n(%)총 n수독성 Grade, n(%)

(%)3≥4(%)3≥4

혈액 및 림프계 장애

혈소판감소증164 (48)60 (18)57 (17)140 (42)48 (14)39 (12)

호중구감소증160 (47)101 (30)33 (10)143 (42)77 (23)42 (12)

빈혈109 (32)41 (12)4 (1)156 (46)61 (18)18 (5)

백혈구감소증108 (32)64 (19)8 (2)93 (28)53 (16)11 (3)

림프구감소증78 (23)46 (14)17 (5)51 (15)26 (8)7 (2)

위장관계 장애

오심134 (39)10 (3)070 (21)1 (<1)0

설사119 (35)19 (6)2 (1)20 (6)1 (<1)0

구토87 (26)13 (4)041 (12)2 (1)0

변비77 (23)2 (1)014 (4)00

상복부 복통34 (10)1 (<1)020 (6)00

신경계 장애

말초신경병증156 (46)42 (12)2 (1)4 (1)00

신경통117 (34)27 (8)2 (1)1 (<1)00

지각이상42 (12)6 (2)04 (1)00

전신 장애 및 투여부위 상태

피로85 (25)19 (6)2 (1)48 (14)4 (1)0

무력증54 (16)18 (5)023 (7)3 (1)0

발열53 (16)4 (1)019 (6)1 (<1)1 (<1)

감염 및 기생충 침입

대상포진39 (11)11 (3)09 (3)4 (1)0

대사 및 영양 장애

식욕부진64 (19)6 (2)019 (6)00

피부 및 피하조직 장애

발진38 (11)2 (1)07 (2)00

정신계 장애

불면증35 (10)1 (<1)021 (6)00

<대상포진 바이러스 재활성화>

의사는 보르테조밉으로 치료중인 환자에게 항바이러스 예방요법의 사용을 고려해야 한다. 이전 치료경험이 없는 다발골수종 환자에 대한 제 3상 임상연구에서 대상포진 바이러스 재활성화의 전반적인 발생빈도는 보르테조밉, 멜파란 및 프레드니솔론 군(14%)이 멜파란 및 프레드니솔론 군(4%)보다 흔하게 발생했다. 보르테조밉, 멜파란 및 프레드니솔론 군의 26% 환자는 항바이러스 예방법을 투여 받았다. 보르테조밉, 멜파란 및 프레드니솔론 군에서 대상포진 발생빈도는 항바이러스 예방법을 투여받은 환자에서 3%인 것에 비해 항바이러스 예방법을 투여받지 않은 환자에서 17%였다.

2) 조혈모세포이식이 적합하고, 이전 치료경험이 없는 다발골수종 환자에 대한 임상시험 결과 보르테조밉 (1.3 mg/m 2 )을 투여 받은 조혈모세포이식이 적합하고 이전 치료경험이 없는 다발골수종 환자로부터 보르테조밉과 최소한 인과 관계 가능성이 있을 것으로 판단되는 이상약물반응을 아래 표 10에 나타내었다. MMY-3003 연구에서 410명의 환자는 보르테조밉, 독소루비신 및 덱사메타손을 병용투여 했고, 411명의 환자는 빈크리스틴, 독소루비신 및 덱사메타손을 병용투여 했다. IFM 2005-01 연구에서 239명의 환자는 보르테조밉과 덱사메타손을 병용투여 했으며, 239명의 환자는 빈크리스틴, 독소루비신 및 덱사메타손을 병용투여 했다. MMY-3010 연구에서 130명의 환자는 보르테조밉, 탈리도마이드 및 덱사메타손을 병용투여 했으며, 126명의 환자는 탈리도마이드 및 덱사메타손을 병용투여 했다. 이렇게 이식 환자군에 대해 수행된 3가지 임상연구(MMY3003, IFM2005, MMY3010)에서, 치료의 유도단계 동안 발생한 이상약물반응에 대해서만 표 10에 나타내었다.

[표 10] 조혈모세포이식이 적합하고 이전 치료경험이 없는 다발골수종 환자에서 유도단계 동안 10% 이상으로 보고된 이상약물반응 (보르테조밉의 조혈모세포이식 관련 안전성 통합 분석)

보르테조밉 포함 군보르테조밉 비 포함 군

(n=779)(n=776)

신체기관계총 n수독성 Grade, n(%)총 n수독성 Grade, n(%)

(%)2≥3(%)2≥3

이상약물반응이 보고된 총 n수715 (92)679 (88)

위장관계 장애

변비242 (31)89 (11)10 (1)214 (28)67 (9)8 (1)

오심215 (28)71 (9)22 (3)206 (27)77 (10)9 (1)

설사133 (17)29 (4)23 (3)110 (14)26 (3)6 (1)

구토95 (12)30 (4)18 (2)87 (11)35 (5)6 (1)

신경계 장애

말초신경병증147 (19)53 (7)20 (3)54 (7)11 (1)4 (1)

지각이상101 (13)24 (3)11 (1)80 (10)15 (2)2 (<1)

말초감각신경병증101 (13)41 (5)19 (2)55 (7)13 (2)1 (<1)

두통64 (8)23 (3)4 (1)76 (10)23 (3)1 (<1)

전신장애 및 투여부위 상태

피로158 (20)50 (6)21 (3)161 (21)68 (9)21 (3)

발열153 (20)56 (7)25 (3)159 (20)40 (5)36 (5)

무력증110 (14)33 (4)16 (2)91 (12)33 (4)10 (1)

혈액 및 림프계 장애

혈소판감소증239 (31)54 (7)63 (8)171 (22)27 (3)27 (3)

빈혈211 (27)95 (12)55 (7)222 (29)108 (14)77 (10)

백혈구감소증196 (25)51 (7)109 (14)206 (27)53 (7)120 (15)

감염 및 기생충 침입

대상포진86 (11)50 (6)24 (3)18 (2)9 (1)5 (1)

대사 및 영양 장애

고혈당증122 (16)46 (6)26 (3)138 (18)46 (6)31 (4)

저나트륨혈증100 (13)2 (<1)29 (4)82 (11)6 (1)12 (2)

정신계 장애

불면증96 (12)32 (4)6 (1)82 (11)30 (4)6 (1)

발생빈도는 1회 이상 이상약물반응을 경험한 환자 수를 근거로 기재됨

3) 재발/불응성 다발골수종 환자에 대한 임상시험 결과

보르테조밉 1.3 mg/m 2 을 투여 한 세 가지 임상연구(1-3 가지 이전 치료경험이 있는 재발/불응성 다발골수종 환자 669명을 대상으로 진행한 제 3상, 무작위, 덱사메타손 대조임상(M34101-039); 2가지 이상 이전 치료 경험이 있고, 최근 치료에서 질병의 진행이 입증된 환자 202명을 대상으로 진행한 제 2상 단일군, 공개라벨, 다기관 임상(M34100-25); 이전 치료경험이 없는 보르테조밉 1.0 mg/m 2 또는 1.3 mg/m 2 치료 이후에 진행 또는 재발한 다발골수종 환자를 대상으로 한 제 2상 용량-반응 임상시험(M34100-024))로부터 보르테조밉의 안전성 및 유효성을 평가하였다.

[표 11] 제 2상 및 제 3상 재발/불응성 다발골수종 임상시험

신체기관계M34101-039 (N=331)M34100-024/ M34100-025 (N=228a)

혈액 및 림프계 장애

혈소판감소증115 (35%)97 (43%)

빈혈87 (26%)74 (32%)

호중구감소증62 (19%)55 (24%)

백혈구감소증24 (7%)15 (7%)

림프구감소증15 (5%)11 (5%)

범혈구감소증2 (<1%)6 (3%)

발열성호중구감소증1 (<1%)1 (<1%)

심장 장애

부정맥4 (1%)2 (<1%)

빈맥9 (3%)17 (7%)

심방세동6 (2%)2 (<1%)

두근거림5 (2%)4 (2%)

급성 발현 또는 악화된 심부전(CHF 포함)7 (2%)8 (4%)

폐부종6 (2%)3 (1%)

심장성쇼크b1 (<1%)-

좌심실구혈률 감소의 새로운 발생1 (<1%)-

심방조동1 (<1%)-

서맥3 (<1%)1 (<1%)

귀 및 미로 장애

청력장애1 (<1%)1 (<1%)

눈 장애

시야 흐림9 (3%)25 (11%)

결막 감염 및 자극14 (4%)7 (3%)

위장관 장애

변비140 (42%)97 (43%)

설사190 (57%)116 (51%)

오심190 (57%)145 (64%)

구토117 (35%)82 (36%)

위장관 및 복부 통증(구강 및 인후 제외)80 (24%)48 (21%)

소화불량32 (10%)30 (13%)

인후두 통증25 (8%)19 (8%)

위식도역류10 (3%)1 (<1%)

트림2 (<1%)4 (2%)

복부팽만14 (4%)13 (6%)

구내염 및 구강 궤양24 (7%)10 (4%)

연하곤란4 (1%)5 (2%)

위장관 출혈(상부 및 하부 위장관)b7 (2%)3 (1%)

직장 출혈(출혈성 설사 포함)7 (2%)3 (1%)

혀 궤양2 (<1%)1 (<1%)

구역질3 (<1%)2 (<1%)

상부 위장관 출혈1 (<1%)-

토혈1 (<1%)-

구강점막 점상출혈3 (<1%)-

마비성장폐색증1 (<1%)2 (<1%)

전신장애 및 투여부위 상태

무력증201 (61%)149 (65%)

쇠약40 (12%)44 (19%)

피로140 (42%)118 (52%)

기면12 (4%)9 (4%)

권태감13 (4%)22 (10%)

발열116 (35%)82 (36%)

오한으로 인한 떨림37 (11%)27 (12%)

하지 부종35 (11%)27 (12%)

신경통21 (6%)5 (2%)

흉통26 (8%)16 (7%)

주사부위 통증 및 자극1 (<1%)1 (<1%)

주사부위 정맥염1 (<1%)1 (<1%)

간담도계 장애

고빌리루빈혈증1 (<1%)-

간기능 이상 검사3 (<1%)2 (<1%)

간염2 (<1%) (M34101-040c에서)-

면역계 장애

약물 과민반응1 (<1%)1 (<1%)

감염 및 기생충 침입

상기도 감염26 (8%)41 (18%)

코인두염45 (14%)17 (7%)

하기도 및 폐 감염48 (15%)29 (13%)

폐렴b21 (6%)23 (10%)

대상포진 (범발성 또는 파종성 포함)42 (13%)26 (11%)

단순헤르페스25 (8%)13 (6%)

기관지염26 (8%)6 (3%)

대상포진후신경통4 (1%)1 (<1%)

부비동염14 (4%)15 (7%)

인두염6 (2%)2 (<1%)

구강 칸디다증6 (2%)3 (1%)

요로감염13 (4%)14 (6%)

카테터 관련 감염10 (3%)6 (3%)

패혈증 및 세균혈증b9 (3%)9 (4%)

위창자염7 (2%)-

외상, 중독 및 시술 합병증

카테터 관련 합병증7 (2%)8 (4%)

조사

ALT 증가3 (<1%)10 (4%)

AST 증가5 (2%)12 (5%)

알칼리성 포스파타제 증가6 (2%)8 (4%)

GGT 증가1 (<1%)4 (2%)

대사 및 영양 장애

식욕감소 및 식욕부진112 (34%)99 (43%)

탈수24 (7%)42 (18%)

고혈당증5 (2%)16 (7%)

저혈당증7 (2%)4 (2%)

저나트륨혈증8 (2%)18 (8%)

종양 용해 증후군2 (<1%) (M34101-040c에서)-

근골격계 및 연결조직 장애

사지 통증50 (15%)59 (26%)

근육통39 (12%)32 (14%)

관절통45 (14%)60 (26%)

신경계 장애

말초신경병증d120 (36%)84 (37%)

감각이상 및 이상감각91 (27%)53 (23%)

어지러움(현훈(vertigo) 제외)45 (14%)48 (21%)

두통85 (26%)63 (28%)

이상미각17 (5%)29 (13%)

다발신경병증9 (3%)1 (<1%)

실신8 (2%)17 (7%)

경련4 (1%)-

의식상실2 (<1%)-

미각상실2 (<1%)-

정신계 장애

불안31 (9%)32 (14%)

신장 및 요로계 장애

신장애 및 신부전21 (6%)21 (9%)

배뇨곤란2 (1%)3 (1%)

혈뇨5 (2%)4 (2%)

호흡기계, 흉곽 및 종격 장애

비출혈21 (6%)23 (10%)

기침70 (21%)39 (17%)

호흡곤란65 (20%)50 (22%)

운동성 호흡곤란21 (6%)18 (8%)

흉막 삼출4 (1%)9 (4%)

콧물4 (1%)14 (6%)

객혈3 (<1%)2 (<1%)

피부 및 피하조직 장애

피부 발진(소양증 및 홍반 가능. 백혈구파괴혈관염의 증거를 포함할 수 있음)61 (18%)47 (21%)

두드러기7 (2%)5 (2%)

혈관계 장애

저혈압20 (6%)27 (12%)

체위성/기립성 저혈압14 (4%)8 (4%)

점상출혈6 (2%)7 (3%)

뇌출혈b1 (<1%)-

a 228명 모두 보르테조밉 1.3 mg/m 2 를 투여 받음

b 치명적 결과 포함

c M34101-039 프로토콜에서 4가지 이상 이전치료를 받은 후 또는 고용량 덱사메타손 투여 후 진행성인 다발골수종 환자에게 보르테조밉 1.3 mg/m 2 의 용량을 사용한 연구

d 말초신경병증 NEC(말초신경병증 Not otherwise specified, 말초신경병증 악화, 말초 감각신경병증 및 말초 운동신경병증, 신경병증 Not otherwise specified) 하의 모든 용어를 포함

임상시험 M34100-024, M34100-025에 참여한 재발된 다발골수종 환자 63명에 대한 2상 연장시험에서 보르테조밉 투여 연장으로 새로 관찰된 누적 또는 장기간 독성은 없었다.

4) 재발된 다발골수종 환자에 대한 피하투여 및 정맥투여 3상 공개 임상시험

보르테조밉의 피하투여에 대한 안전성 및 유효성이 1.3 mg/m 2 용량으로 시험한 3상 임상시험에서 평가되었다. 이 임상시험은 222명의 재발된 다발골수종 환자를 대상으로 보르테조밉의 정맥투여 및 피하투여를 비교하는 무작위 임상시험(MMY-3021)이었다.

[표 12] 재발된 다발골수종환자를 대상으로 보르테조밉의 정맥투여 및 피하투여를 비교하는 3상 임상시험에서 10% 이상으로 보고된 이상약물반응

피하투여 (N=147)a정맥투여 (N=74)a

(n=340)(n=337)

신체기관계총 n수독성 Grade, n(%)총 n수독성 Grade, n(%)

(%)3≥4(%)3≥4

혈액 및 림프계 장애

빈혈53(36)14(10)4(3)26(35)6(8)0

백혈구감소증29(20)9(6)016(22)4(5)1(1)

호중구감소증42(29)22(15)4(3)20(27)10(14)3(4)

혈소판감소증52(35)12(8)7(5)27(36)8(11)6(8)

위장관계 장애

복통5(3)1(1)08(11)00

상복부 복통3(2)008(11)00

변비21(14)1(1)011(15)1(1)0

설사35(24)2(1)1(1)27(36)3(4)1(1)

구역27(18)0014(19)00

구토17(12)3(2)012(16)01(1)

전신 장애 및 투여부위 상태

무력증23(16)3(2)014(19)4(5)0

피로17(12)3(2)015(20)3(4)0

발열28(19)0012(16)00

감염

대상포진16(11)2(1)07(9)1(1)0

대사 및 영양 장애

식욕감소14(10)007(9 …

보관·유효기간

보관: 밀봉용기, 차광하여 30°C이하 보관 / 유효기간: 제조일로부터 36 개월