에베로즈정10밀리그램(에베로리무스)

건강보험

건강보험 급여 대상 · 상한금액 40,531원 (보험코드 622701110)

효능·효과

1. 비스테로이드성 아로마타제 저해제에 불응성인, 에스트로겐 수용체 양성, HER-2 음성 국소 진행성 또는 전이성 유방암이 있는 폐경 후 여성에서 엑스메스탄과 병용투여

2. 췌장에서 기원한 진행성 신경내분비종양 (pNET)

3. 위장관 또는 폐 기원의 진행성(절제불가능한 국소 진행성 또는 전이성)의 고도로 분화된 비기능적 신경내분비종양 (GI/Lung NET)

4. VEGF (Vascular endothelial growth factor) 표적요법 (수니티닙 또는 소라페닙)의 치료에 실패한 진행성 신장세포암

5. 치료적 중재가 필요하지만 근치적인 외과적 절제술을 받을 수 없는 결절성 경화증 (TSC)과 관련된 뇌실막밑 거대세포 성상세포종 (SEGA)

이 약의 유효성은 SEGA 부피의 변화에 근거하였다.

6. 즉각적인 수술이 요구되지 않는, 결절성 경화증(TSC)과 관련된 신장 혈관근육지방종

이 약의 유효성은 반응률에 근거하였다.

용법·용량

이 약은 1일 1회 매일 일정한 시간에 복용하며, 계속해서 식사와 함께 복용하거나 또는 계속해서 공복 시에 복용한다. 이 약은 물 한 컵과 함께 통째로 삼켜야 하며, 씹거나 부수지 말아야 한다. 약을 삼키기 어려운 경우, 이 약을 물(약 30 mL)에 넣고 잘 저어 완전히 분산시킨 후(약 7분), 즉시 마신다. 마신 후, 컵에 같은 양의 물을 넣어 헹구고, 그 물을 다 마셔 약을 완전히 복용해야 한다.

이 약의 투여는 항암 요법에 대한 사용경험이 있는 의사에 의해 시작되어야 한다.

약의 투여는 임상적 유익성이 관찰되는 한, 또는 수용할 수 없는 독성이 나타나기 전까지 지속되어야 한다.

1. 유방암, 신경내분비종양, 신장세포암 및 결절성 경화증(TSC)과 관련된 신장 혈관근육지방종

권장용량

성인 환자

이 약의 권장용량은 1일 1회 10 mg 경구 투여이다.

2. 결절성 경화증 (TSC)과 관련된 뇌실막밑 거대세포 성상세포종 (SEGA)

용량은 Dubois 계산식을 이용, 체표면적(Body Surface Area; BSA, m 2 )에 근거하여 개인화된다. (W; 체중(kg), H; 신장(cm))

BSA = (W 0.425 x H 0.725 ) x 0.007184

시작용량 및 최저 혈중 농도

TSC와 관련된 SEGA환자 치료시 이 약의 권장 시작 용량은 4.5 mg/m 2 이다.(가장 근접한 용량(n)정을 투여한다) 약은 이 약의 다른 용량과 혼합하여 총 투여 용량을 맞출 수 있다.

최저 혈중 농도 5-15 ng/mL에 도달하기 위해 용량은 적정되어야 한다.

최적의 임상적 반응을 위한 최저 혈중 농도에 도달하도록 2.5 mg 씩 증량함으로써 용량을 적정해야 한다. 용량을 적정할 때에는 유효성, 안전성, 병용 약물, 그리고 현재 최저 혈중 농도를 고려하여야 한다. 용량 적정은 간단한 비례식으로 계산될 수 있다:

새로운 에베로리무스 용량 = 현재 용량 x (목표 농도/현재 농도)

예를 들어, 현재 BSA를 바탕으로 항정상태농도(steady status concentration)가 4 ng/mL인 환자의 용량이 2.5 mg인 경우, 최저 농도를 5 ng/mL 이상(예.8 ng/mL)으로 도달하기 위한 새로운 에베로리무스 용량은 5 mg이 된다(현재 일일 용량에서 2.5 mg 증량). 용량 변경 이후 1-2주 내에 최저 혈중 농도가 평가되어야 한다. 변경된 용량이 2.5 mg의 배수가 되지 않을 경우, 가장 근접한 용량을 투여한다.

용량 모니터링

치료 시작 또는 용량 변경 후 약 1-2주 내에 에베로리무스의 전체 혈중 농도가 평가되어야 한다.

SEGA 부피를 이 약의 투여 시작 약 3개월 후에 평가하고, SEGA 부피의 변화, 상응하는 최저 혈중 농도 및 내약성을 고려하여 용량을 조정한다.

일단 안정된 용량이 얻어지면, 체표면적이 바뀐 환자는 매 3-6개월마다, 체표면적이 안정적인 환자는 매 6-12개월마다 최저혈중농도를 모니터링 해야 한다.

3. 용량 조정

(1)이상반응: 중증 또는 견딜 수 없는 약물 이상반응이 나타날 경우, 일시적 용량 감소나 투약 중단이 필요할 수 있다. 용량 감량이 필요한 경우, 기존에 투여하던 용량의 약 50%의 용량이 권장된다. 이 약 한 정의 최저 용량보다 낮은 용량으로 감량시, 2일마다 투여하는 것을 고려한다.

다음 표에는 약물이상반응 관리시 권장되는 이 약의 용량 감량 및 투약 중단에 대해 요약되어 있다. 일반적인 관리에 대한 권장도 제시하고 있다. 개인에 대한 유익성/위험성 평가에 근거하여 의사의 임상적인 판단에 의해 관리 계획이 세워져야 한다.

[표] 약물이상반응시 용량 조정 및 권장되는 관리

약물이상반응중증도a용량조정b 및 권장되는 관리

비감염성 폐렴1등급 무증상, 중재가 필요하지 않은 임상적 또는 진단적 소견만 보이는 경우 2등급 일상생활(ADLc)에 영향을 미치지 않을 정도의 증상 3등급 일상생활(ADLc)에 영향을 미칠정도의 중증의 증상 및 산소처방 4등급 긴급한 중재가 필요한 (예. 기관절개 또는 삽관) 생명을 위협하는 호흡기계 증상용량조정이 필요하지 않음 적절한 모니터링을 시작함 투약 중단을 고려, 감염을 배제하고 증상이 1등급 이하로 개선될 때까지 코르티코스테로이드 투약 고려 저용량에서 투약 재시작 4주 이내에 회복되지 않으면 투약 중단 증상이 1등급 미만으로 해결될 때까지 투약 중단, 감염을 배제하고 증상이 1등급 미만으로 해결될 때까지 코르티코스테로이드 투약 고려 저용량에서 투약 재시작 비감염성 폐렴이 3등급으로 재발하면 투약중단 고려 투약 중단, 감염을 배제하고, 코르티코스테로이드 투약 고려

구내염1등급 무증상, 또는 중재가 필요하지 않은 경증의 증상 2등급 경구 섭취를 방해하지 않으며 조절식단 처방이 필요한 중등도의 통증 3등급 경구 섭취를 방해하는 중증의 통증 4등급 긴급한 중재가 필요한 생명을 위협하는 결과용량조정이 필요하지 않음 비알콜성물 또는 소금물(0.9%)로 하루에 여러 번 입안을 헹군다. 1등급 이하로 회복될 때까지 일시적으로 투약 중단 같은 용량에서 투약 재시작 구내염이 2등급으로 재발한다면 1등급 이하로 회복될 때까지 투약을 중단. 저용량에서 투약 재시작 국소 코르티코스테로이드(트리암시놀론 구강 연고)와 병용하거나 병용하지 않고, 국소 진통 입안 치료제(예, 벤조카인, 부틸아미노벤조에이트, 테트라카인 염산염, 멘톨 또는 페놀)로 치료d 1등급 이하로 회복될 때까지 일시적으로 투약 중단 저용량에서 투약 재시작 국소 코르티코스테로이드(트리암시놀론 구강 연고)와 병용하거나 병용하지 않고, 국소 진통 입안 치료제(예, 벤조카인, 부틸아미노벤조에이트, 테트라카인 염산염, 멘톨 또는 페놀)로 치료d 투약 중단하고 적절한 의학적 치료법으로 치료

기타 비혈액학적 독성(대사적 반응 제외)1등급 2등급 3등급 4등급독성이 내약되었다면 용량조정은 필요하지 않음 적절한 의학적 치료를 시작하고 모니터링함 독성이 내약되었다면 용량조정은 필요하지 않음 적절한 의학적 치료를 시작하고 모니터링함 독성이 내약되지 않는다면 1등급 이하로 회복될 때까지 투약 중단, 같은 용량에서 투약 재시작 독성이 2등급으로 재발한다면 1등급 이하로 회복될 때까지 투약 중단. 저용량에서 투약 재시작 1등급 이하로 회복 될 때까지 일시적으로 투약 중단, 적절한 의학적 치료를 시작하고 모니터링함 저용량에서 투약 재시작 고려 기타 비혈액학적 독성이 3등급으로 재발한다면 투약을 중단. 투약을 중단하고 적절한 의학적 치료법으로 치료함

대사적 반응(예, 고혈당증, 이상지질혈증)1등급 2등급 3등급 4등급용량조정이 필요하지 않음 적절한 의학적 치료를 시작하고 모니터링함 용량조정이 필요하지 않음 적절한 의학적 치료법으로 치료하고 모니터링함 일시적으로 투약 중단 저용량에서 투약 재시작 적절한 의학적 치료법으로 치료하고 모니터링함 투약 중단하고 적절한 의학적 치료법으로 치료함

저혈소판증 (혈소판 수 감소)1등급 (< 정상하한e - 75,000/mm3; <정상하한e - 75.0 x 109/L) 2등급 (< 75,000-50,000/mm3; < 75.0 – 50.0 x 109/L) 3등급 (< 50,000-25,000/mm3; < 50.0 – 25.0 x 109/L) 또는 4등급 (< 25,000/mm3; < 25.0 x 109/L)용량조정이 필요하지 않음 1등급으로 회복될 때까지 일시적으로 투약 중단 같은 용량에서 투약 재시작 1등급으로 회복될 때까지 일시적으로 투약 중단 저용량에서 투약 재시작

호중구감소증 (중성구 수 감소)1등급 (< 정상하한e - 1,500/mm3; < 정상하한e - 1.5 x 109/L) 또는 2등급 (< 1,500-1,000/mm3; < 1.5 – 1.0 x 109/L) 3등급 (< 1,000-500/mm3; < 1.0 – 0.5 x 109/L) 4등급 (< 500/mm3; < 0.5 X 109/L)용량조정이 필요하지 않음 2등급으로 회복될 때까지 일시적으로 투약 중단 같은 용량에서 투약 재시작 2등급으로 회복될 때까지 일시적으로 투약 중단 저용량에서 투약 재시작

열성 호중구감소증3등급 단 회 체온 > 38.3 ℃ 또는 1시간 이상의 지속적 체온≥ 38 ℃를 동반한 절대호중구수f < 1,000/mm3 4등급 긴급한 중재가 필요한 생명을 위협하는 결과2등급으로 회복되고 열이 사라질 때까지 일시적으로 투약 중단 저용량에서 투약 재시작 투약 중단

a 중증도 등급 기술: 1=경증의 증상; 2=중등도의 증상; 3= 중증의 증상; 4=생명을 위협하는 증상

NCI-CTCAE에 따른 등급

b 용량 감량이 필요하면 권장 용량은 기존 투약 용량의 약 50% 용량이다.

c Activities of daily living(ADL)

d 구내염 치료시 입안 궤양을 악화시킬 수 있으므로 알코올, 과산화수소, 요오드, 타임 유도체를 포함하는 제제의 사용은 피해야 한다.

e 정상하한(Lower limit of normal, LLN)

f 절대호중구수(Absolute Neutrophil Count, ANC)

소아 환자

- 유방암, 신경내분비종양, 신장세포암 및 결절성 경화증 (TSC)과 관련된 신장 혈관근육지방종 : 만 18세 미만의 소아환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않다.

- 결절성 경화증 (TSC)과 관련된 뇌실막밑 거대세포 성상세포종 (SEGA) : 1세 이상의 소아 환자에서 이 약의 권장 용량은 성인 환자에서와 일치한다. 이 약은 1세 미만의 TSC와 관련된 SEGA 환자와 간장애가 있는 18세 미만의 TSC와 관련된 SEGA 환자에서 연구되지 않았으므로, 이 약의 사용은 권장되지 않는다.

고령 환자 (만 65세 이상)

고령의 환자에게 용량 조절은 필요하지 않다.

신장애 환자

신장애 환자에게 용량 조절은 필요하지 않다.

간장애 환자

- 유방암, 신경내분비종양, 신장세포암 및 결절성 경화증(TSC)과 관련된 신장 혈관근육지방종:

• 경증 간장애(Child-Pugh A): 권장 용량은 1일 7.5mg 이다. 내약하지 못하는 경우, 5mg까지 감량할 수 있다.

• 중등도 간장애(Child-Pugh B): 권장 용량은 1일 5mg 이다.내약하지 못하는 경우, 2.5mg까지 감량할 수 있다.

• 중증 간장애(Child-Pugh C): 투여가 권장되지 않는다. 치료상의 이익이 위험성을 상회할 경우에만 투여하되, 1일 2.5mg을 넘지 않도록 한다.

환자의 간 상태(Child-Pugh)가 치료 도중 변화하였을 경우 용량을 조절해야한다.

- 결절성 경화증 (TSC)과 관련된 뇌실막밑 거대세포 성상세포종 (SEGA)

(1) 18세 이상 환자

• 경증 간장애(Child-Pugh A): 권장 용량은 BSA에 근거해 계산된 용량의 75% 이다.(가장 근접한 용량(1정)을 투여한다.)

• 중등도 간장애(Child-Pugh B): 권장 용량은 BSA에 근거해 계산된 용량의 50% 이다.(가장 근접한 용량(1정)을 투여한다.)

• 중증 간장애(Child-Pugh C): 투여가 권장되지 않는다.

에베로리무스의 전체 혈중 최저 농도가 투약 시작 1 - 2주 후 또는 간상태(Child-Pugh)의 변화 후에 측정되어야 한다. 용량은 최저 농도 5-15ng/mL 도달을 위해 적정되어야 한다. 치료기간동안 환자의 간상태(Child-Pugh)가 변하면 용량을 조정해야한다.

(2) 18세 미만 환자

이 약은 간장애를 보유한 18세 미만의 TSC와 관련된 SEGA환자에게 권장되지 않는다.

사용상 주의사항

1. 경고

1) 비 감염성 폐렴 : 비 감염성 폐렴은 라파마이신 유도체 계열의 약물에서 나타날 수 있는 반응이다. 또한 이 약을 복용한 환자들 중 간질성 폐질환을 포함하여 비 감염성 폐렴의 사례가 기술되었다 (3. 이상반응 항 참조). 이 중 일부는 중증이었으며, 드물게 치사 결과가 보고되었다.

저산소증, 흉막삼출, 기침 또는 호흡곤란과 같은 비 특이적 호흡기계 징후 및 증상이 나타나는 경우, 비 감염성 폐렴으로 진단하며, 이때 감염성, 종양성 그리고 다른 비 의학적 원인에 의한 징후 및 증상은 진단시 제외한다. 주폐포자충폐렴(PJP)과 같은 기회감염은 감별진단을 통해 비감염성 폐렴과 구분해야 한다. 환자에게 새로운 또는 기존보다 악화된 호흡기계 증상이 나타날 경우 즉시 이를 의사에게 보고하도록 조언하여야 한다.

비 감염성 폐렴을 암시하는 방사선학적 변화가 나타나도 증상이 없거나 거의 없는 환자는 용량 변경 없이 이 약의 투여를 지속할 수 있다.

증상이 중등도(2등급)인 경우, 증상이 개선될 때까지 투약 중단을 고려하여야 한다. 코르티코스테로이드 사용이 요구될 수 있다. 이전 투여 용량보다 약 50% 낮은 용량으로 재개한다.

3 등급의 비감염성 폐렴인 경우, 1등급 또는 그보다 낮은 정도가 될 때까지 이 약을 중단한다. 개개인의 임상적 환경에 따라 이전 투여 용량보다 약 50%낮은 용량으로 재개할 수 있다. 비감염성 폐렴이 3등급으로 재발하면 투약중단을 고려한다. 4등급의 비감염성 폐렴인 경우, 투약을 중단한다. 임상증상이 개선될 때까지 코르티코스테로이드 사용이 요구될 수 있다. 비 감염성 폐렴의 치료를 위해 코르티코스테로이드 사용이 필요한 경우, 주폐포자충폐렴(PJP)의 예방이 고려될 수 있다. 용량감소 시에도 폐렴의 발생이 보고되었다.

2) 감염 : 이 약은 면역기능을 억제하는 특성이 있어, 환자가 기회감염 병원체에 의한 감염을 포함하여 세균, 진균, 바이러스 또는 원충 감염에 걸리기 쉽다 (3. 이상반응 항 참조). 이 약을 투여한 환자에서 폐렴, 다른 세균 감염, 아스페르길루스증, 칸디다증 또는 주폐포자충폐렴(PJP)과 같은 침습적 진균 감염, 그리고 B형 간염 바이러스의 재활성화를 포함하는 바이러스 감염과 같은 국소 및 전신 감염이 나타났다. 이러한 감염 중 일부는 중증이었으며 (예: 패혈 쇼크를 포함한 패혈증, 호흡부전 또는 간부전을 야기), 때때로 성인과 소아에서 치명적 결과를 나타냈다. (3. 이상반응 항 참조) 의사와 환자는 이 약이 감염의 위험을 증가시킨다는 사실을 인지하여야 한다. 이 약으로 치료를 시작하기에 앞서, 선재성 감염을 치료하여야 한다. 이 약 투여 중 감염 징후와 증상에 주의를 기울이며, 감염이 진단될 경우 적절한 치료를 신속하게 시작하고, 이 약의 중지 또는 투약 중단을 고려하여야 한다. 이 약 투여 중 침습성 전신 진균 감염이 진단될 경우, 이 약의 투여를 중단하고 적절한 항진균 요법으로 치료받아야 한다. 에베로리무스를 투여한 환자들에서 몇몇은 치명적 결과를 보이는 주폐포자충폐렴(PJP)이 보고되었다. 이는 코르티코스테로이드 또는 다른 면역억제제의 병용과 관계가 있을 것이다. 코르티코스테로이드 또는 다른 면역억제제의 병용이 필요할 때에는 주포자충폐렴의 예방이 고려되어야한다.

3) 과민 반응 : 에베로리무스 투여시 과민반응이 관찰되었으며, 이는 아나필락시스, 호흡곤란, 홍조, 가슴 통증 또는 맥관부종 (예: 호흡기 장애를 동반하거나 동반하지 않는 기도 또는 혀의 부기) 등의 증상으로 나타났다.

4) 구내염 : 구강 궤양과 구강 점막염을 포함하는 구내염은 이 약을 투여받은 환자들에서 가장 흔하게 보고되는 이상반응이다. (3. 이상반응 항 참조) 구내염은 대개 이 약의 투여 후 8주 이내에 발생한다. 구내염이 발생한 경우에 국소 치료가 권장되나, 알코올 또는 과산화수소, 요오드, 타임 함유 제품은 증세를 악화시킬 수 있으므로 사용을 피해야 한다(용법용량 3. 용량조정 항 참조). 진균 감염으로 진단되지 않은 경우라면 항진균제는 사용해서는 안 된다.(4. 상호작용 항 참조)

5) 신부전 : 급성 신부전을 포함한 신부전이 이 약을 투여받은 환자들에서 관찰되었고, 일부는 치명적이었다. 특히 신장기능에 손상을 일으킬 수 있는 추가적인 위험요소가 있는 환자들은 신기능을 모니터링 해야한다. (3. 이상반응 항 참조)

6) 실험실 검사 및 모니터링

① 신기능 : 혈청 크레아티닌 상승 (보통 경증) 및 단백뇨가 이 약을 복용한 환자들에서 보고되었다 (3. 이상반응 항 참조). 이 약의 투여시작 이전, 그리고 투여 후 정기적으로 혈중 요소 질소 (BUN), 요단백 또는 혈청 크레아티닌을 포함한 신기능 모니터링이 권장된다.

② 혈당 : 고혈당증이 이 약을 복용한 환자들에서 보고되었다 (3. 이상반응 항 참조). 이 약의 투여시작 이전 그리고 투여 후 정기적으로 공복 혈청 포도당 모니터링이 권장된다. 혈당을 높이는 다른 약과 병용시에 더 잦은 모니터링이 요구된다. 환자는 이 약의 투여를 시작하기 전에 최적 혈당 조절이 이루어져야 한다.

③ 혈액지질 : 이 약을 복용하는 환자들에서 고콜레스테롤혈증과 고중성지질혈증을 포함한 이상지질혈증이 보고되었다. 치료 시작 전과 치료 후 정기적으로 혈중 콜레스테롤과 중성지방을 모니터링해야하고, 적절한 치료가 권장된다.

④ 혈액학적 지표 : 헤모글로빈, 림프구, 호중구 및 혈소판 감소가 이 약을 복용한 환자들에서 보고되었다 (3. 이상반응 항 참조). 이 약의 투여시작 이전, 그리고 투여 후 정기적으로 전혈구 수치의 모니터링이 권장된다.

7) 약물 상호작용 : 강력한 CYP3A4 저해제 또는 P-glycoprotein (PgP) 저해제와의 병용투여를 피해야 한다 (4. 상호작용 항 참조). 이 약을 중등도 CYP3A4 저해제 또는 PgP 저해제와 병용 투여시 주의하여야 한다. 이 약이 중등도 CYP3A4 또는 PgP 저해제와 병용 투여되어야 하는 경우에는, 환자에게 원하지 않는 효과가 나타날 가능성에 대하여 주의깊게 모니터링하여야 한다 (용법용량 및4. 상호작용 항 참조).

강력한 CYP3A4 유도제 또는 PgP 유도제와의 병용투여를 피해야 한다 (4. 상호작용 항 참조). 이 약이 강력한 CYP3A4 또는 PgP 유도제와 병용 투여되어야 하는 경우에는, 환자의 임상적 반응을 주의깊게 모니터링하여야 한다. 대체 치료가 가능하지 않다면, 강력한 CYP3A4 유도제 또는 PgP 유도제와 병용 투여시 이 약의 용량 증량을 고려하여야 한다 (용법용량 및 4. 상호작용 항 참조).

약물 상호작용의 가능성이 있기 때문에, 이 약과 치료역이 좁은 CYP3A4의 기질을 경구로 병용 투여 할 때는 적절한 주의가 필요하다. 이 약이 좁은 치료역을 가진 CYP3A4 기질 약물과 병용 투여되는 경우에는, CYP3A4 기질 약물의 제품 설명서에 명시된 이상반응에 대하여 주의 깊게 모니터링하여야 한다.

8) 간장애 : 경증 (Child-Pugh A), 중등도 (Child-Pugh B), 중증 (Child-Pugh C) 의 간장애를 가진 환자에게서 에베로리무스의 생체 내 노출량이 증가된다.

유방암, 신경내분비종양, 신장세포암 및 결절성 경화증(TSC)과 관련된 신장 혈관근육지방종 환자가 중증의 간장애(Child-Pugh C)를 동반한 경우, 치료상의 이익이 위험성을 상회하지 않는 한 이 약의 투여를 권장하지 않는다(용법 용량 항 참조).

만 18세 미만의 간장애(Child-Pugh 등급 A. B 또는 C)를 동반하는 TSC와 관련된 SEGA 환자 또는 18세 이상의 중증의 간장애(Child-Pugh 등급 C)를 동반하는 TSC와 관련된 SEGA 환자의 경우, 이 약의 투여를 권장하지 않는다(용법 용량 항 참조).

9) 예방 접종 : 이 약을 투여받는 중에는 생백신의 사용 및 생백신을 투여받은 사람과의 가까운 접촉을 피해야 한다. SEGA 소아환자에게 정기 예방접종의 시기는 이 약 치료 시작 전에 고려되어야 한다(4. 상호작용 항 참조).

10) 안지오텐진전환효소(ACE)저해제의 병용으로 인한 혈관부종: 안지오텐진전환효소(ACE)저해제를 병용하는 환자들은 혈관부종의 위험이 높아질 수 있다(예: 호흡기 장애를 동반 또는 동반하지 않은 기도 또는 혀의 부종)

11) 상처 치료 합병증 : 상처 치료 부전은 에베로리무스를 포함한 라파마이신 유도체 계열의 약물에서 나타날 수 있는 반응이다. 수술 전후 기간에 이 약의 사용에 대하여 주의가 필요하다.

2. 다음 환자에게는 투여하지 말 것

1) 이 약의 주성분, 다른 라파마이신 유도체 또는 이 약의 다른 성분들에 과민증이 있는 환자

2) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

3. 이상반응

1) 유방암, 신경내분비종양 및 신장세포암

약물이상반응(연구자에 의해 시험약과 관련있는 것으로 의심된)에 대한 정보는 이 약을 투여받은 환자에서 허가된 적응증에 관련된 무작위, 이중맹검, 위약 또는 활성 대조, 3상 임상시험과 2상 임상시험들을 포함한 임상시험들(N=2672)의 안전성 자료에 근거한다.

가장 흔한 약물이상반응(발생률 1/10 이상이며 연구자에 의해 시험약과 관련있는 것으로 의심된)은 다음과 같고, 발생률 순서대로 나열되었다. : 구내염, 발진, 피로. 설사, 감염, 구역, 식욕감소, 빈혈, 미각장애, 폐렴, 말초 부종, 고혈당, 무력증, 가려움증, 체중감소, 고콜레스테롤혈증, 비출혈, 기침, 두통이었다. 가장 흔한 3-4등급 약물이상반응 (발생률이 ≥1/100에서 <1/10이고, 연구자에 의해 시험약과 관련이 있다고 의심된)은 구내염, 빈혈, 고혈당증, 피로, 감염, 폐렴, 설사, 무력증, 저혈소판증, 호중구감소, 호흡곤란, 림프구감소, 단백뇨, 출혈, 저인산혈증, 발진, 고혈압, 아스파라진산 아미노전이효소(AST) 증가, 알라닌 아미노전이효소(ALT)증가, 폐렴, 당뇨병이었다.

<표-1>은 안전성 분석에서 보고된 약물이상반응을 빈도별로 나타내었다. 약물이상반응은 MedDRA 장기분류별로, 빈도에 따라 나열되었으며 가장 흔하게 나타난 반응 순으로 먼저 기재되었다. 또한, 다음의 방식(CIOMS III)을 이용한 빈도 카테고리를 개별 약물이상반응에 사용하였다 : 매우 흔하게 (≥1/10); 흔하게 (≥1/100에서 <1/10); 흔하지 않게 (≥1/1,000에서 <1/100), 드물게 (≥1/10,000에서 <1/1,000), 매우 드물게 (<1/10,000)

<표-1>

감염 매우 흔하게감염a

혈액 및 림프계 장애 매우 흔하게 흔하게 흔하지 않게 드물게빈혈 혈소판감소, 호중구감소, 백혈구감소, 림프구감소 범혈구감소 순수 적혈구 무형성증

면역계 장애 흔하지 않게과민

대사 및 영양 장애 매우 흔하게 흔하게식욕감소, 고혈당, 고콜레스테롤혈증 고중성지질혈증, 저인산혈증, 당뇨, 고지질혈증, 저칼륨혈증, 탈수

정신 장애 흔하게불면증

신경계 장애 매우 흔하게 흔하지 않게미각이상, 두통 미각소실

심장 장애 흔하지 않게울혈성 심부전

혈관장애 흔하게 흔하지 않게출혈b, 고혈압 심부정맥혈전증

호흡기, 흉부 및 종격장애 매우 흔하게 흔하게 흔하지 않게 드물게폐렴c, 비출혈, 기침 호흡곤란 객혈, 폐색전증 급성호흡곤란증후군

위장관 장애 매우 흔하게 흔하게구내염d, 설사, 구역 구토, 구내건조, 복통, 구강통증, 소화불량, 연하곤란

피부 및 피하조직 장애 매우 흔하게 흔하게 드물게발진, 가려움증 피부 건조, 손(발)톱장애, 여드름, 홍반, 손발증후군e 혈관부종

근골격계 및 결합조직장애 흔하게관절통

신장 및 비뇨기계장애 흔하게 흔하지 않게단백뇨, 신부전 주간 배뇨증가, 급성신부전

생식기계 및 유방 장애 흔하게 흔하지 않게월경이상f 무월경f

전신 장애 및 투여부위 상태 매우 흔하게 흔하게 흔하지 않게피로, 무력증, 말초부종 발열, 점막염증 비심인성흉통, 상처치유부전

임상검사치 매우 흔하게 흔하게체중감소 아스파라진산 아미노전이효소(AST)증가, 알라닌아미노전이효소(AST)증가, 혈중크레아티닌증가

a 감염계 장기분류에 속하는 모든 증상을 포함한다. 흔하게: 폐렴, 요로감염. 흔하지 않게: 기관지염, 대상포진, 패혈증, 농양, 단일 사례의 기회감염(예:아스페르길루스증, 칸디다증, B형간염), 드물게: 바이러스성 심근염 b 개별적으로 나열되지 않은 다른 부위에서의 다른 출혈증상 포함. c 흔하게 폐렴, 간질성폐질환, 폐침윤, 드물게 폐포염, 폐포출혈, 폐독성 포함 d 매우 흔하게 구내염, 흔하게 아프타구내염, 입과 혀 궤양, 흔하지 않게 설염, 설통포함 e palmer-plantar erythrodysaesthesia syndrome f 이 빈도는 10세에서 55세 여성의 수를 근거로 함

임상적으로 유의한 실험실적 이상

이중맹검 3상 임상시험 안전성 데이터에서, 새로운 또는 악화되는 다음의 실험실적 이상은 1/10(매우 흔하게) 이상의 발생률로 보고되었고, 아래와 같이 발생률 순서대로 나열하였다.

• 혈액학: 헤모글로빈감소, 림프구감소, 백혈구감소, 혈소판감소, 호중구감소(또는 총괄하여 범혈구감소증)

• 임상화학: 포도당(공복)증가, 콜레스테롤증가, 중성지방증가, 아스파라진산 아미노전이효소(AST)증가, 인산염감소, 알라닌 아미노전이효소(ALT)증가, 크레아티닌증가, 칼륨감소, 알부민감소

관찰된 이상의 대부분(1/100이상)이 경증 (1 등급) 또는 중등도 (2 등급)이었다. 3/4등급의 혈액학적 임상화학적 이상으로는 다음과 같다.

• 혈액학: 림프구감소, 헤모글로빈감소(매우 흔하게), 호중구감소, 혈소판수감소, 백혈구감소(모두 흔하게)

• 임상화학: 포도당(공복)증가(매우 흔하게), 인산염감소, 칼륨감소, 아스파라진산 아미노전이효소(AST)증가, 알라닌 아미노전이효소(ALT)증가, 크레아티닌증가, (총)콜레스테롤 증가, 중성지방증가, 알부민감소(흔하게)

2) 결절성 경화증(TSC)과 관련된 신장 혈관근육지방종 및 뇌실막밑 거대세포 성상세포종(SEGA)

약물이상반응(연구자에 의해 시험약과 관련있는 것으로 의심된) 정보는 결절성 경화증(TSC)과 관련된 신장 혈관근육지방종 또는 뇌실막밑 거대세포 성상세포종(SEGA)이 있는 환자에게 이 약을 투여(N=612, 18세 미만 환자 409명 포함)한 3개의 무작위배정, 이중맹검, 위약대조, 맹검과 공개라벨 치료기간을 포함한 3상 임상시험과 하나의 비무작위배정, 공개라벨, 단일기관 임상 2상 임상시험을 기초로 하였다.

안전성 데이터로부터 가장 빈도수가 높은 약물이상반응(발생률: ≥1/10)(빈도수가 감소하는 순서로 나열): 구내염, 발열, 코인두염, 설사, 상기도 감염, 구토, 기침, 발진, 두통, 무월경, 여드름, 폐렴, 요로감염, 부비동염, 월경이상, 인두염, 식욕감소, 피로, 고콜레스테롤혈증, 고혈압이었다. 3/4등급의 가장 빈도수가 높은 약물이상반응(발생율: ≥1/100에서 <1/10)은 폐렴, 구내염, 무월경, 호중구감소, 발열, 월경이상, 저인산혈증, 설사, 봉와직염이다.

다음의 <표-2>는 TSC 임상시험(이중맹검, 공개라벨연구, 기간연장 포함)에서 에베로리무스를 투여받은 환자들의 데이터를 기초로한 약물이상반응의 발생률을 보여준다. 약물이상반응은 MedDRA 장기분류별로 나열되었다. 빈도는 다음을 따른다.: 매우 흔하게 (≥1/10); 흔하게 (≥1/100에서 <1/10); 흔하지 않게 (≥1/1,000에서 <1/100), 드물게 (≥1/10,000에서 <1/1,000), 매우 드물게 (<1/10,000), 빈도불명(데이터로부터 추정하기 어려움). 약물이상반응은 빈도수가 감소하는 순서로 나열되었다.

<표-2>

감염 매우 흔하게 흔하게 흔하지 않게비인두염, 상기도 감염, 폐렴, 요로감염, 부비동염, 인두염 중이염, 봉와직염, 연쇄구균 인두염, 바이러스성위장염, 잇몸염 대상포진, 패혈증, 바이러스성기관지염

혈액 및 림프계 장애 흔하게빈혈, 호중구감소, 백혈구감소, 혈소판감소, 림프구감소

면역계 장애 흔하지 않게과민

대사 및 영양 장애 매우 흔하게 흔하게식욕감소, 고콜레스테롤혈증 고중성지질혈증, 고지질혈증, 저인산혈증, 고혈당증

정신 장애 흔하게불면증, 공격성, 과민성

신경계 장애 매우 흔하게 흔하지 않게두통 미각이상

혈관장애 매우 흔하게 흔하게고혈압 림프부종

호흡기, 흉부 및 종격장애 매우 흔하게 흔하게기침 비출혈, 폐렴

위장관 장애 매우 흔하게 흔하게구내염a, 설사, 구토 변비, 구역, 복통, 복부팽만증, 구강통증, 위염

피부 및 피하조직 장애 매우 흔하게 흔하게 흔하지 않게발진b, 여드름 피부건조, 여드름모양피부염, 가려움증, 탈모 혈관부종

근골격계 및 결합조직장애 흔하지 않게횡문근융해증

신장 및 비뇨기계장애 흔하게단백뇨

생식기계 및 유방 장애 매우 흔하게 흔하게 흔하지 않게무월경c, 월경이상c 월경과다, 난소낭종, 질출혈 월경지연c

전신 장애 및 투여부위 상태 매우 흔하게발열, 피로

임상검사치 흔하게 흔하지 않게혈중젖산탈수소효소증가, 혈중황체 호르몬증가 혈중난포자극호르몬증가

a 매우 흔하게 구내염, 입안궤양, 아프타궤양, 흔하게 혀궤양, 입술궤양, 흔하지 않게 잇몸통증, 설염 포함 b 매우 흔하게 발진, 흔하게 홍반성발진, 홍반, 흔하지 않게 전신성 발진, 반구진 발진, 반점발진 포함 c 이 빈도는 치료받는 동안의 10세에서 55세 여성의 수를 근거로 함

임상적으로 유의한 실험실적 이상

TSC 안전성 데이터에서, 새로운 또는 악화되는 다음의 실험실적 이상은 1/10(매우 흔하게) 이상의 발생률로 보고되었고, 아래와 같이 발생률 순서대로 나열하였다.

• 혈액학: 부분트롬보플라스틴시간 증가, 호중구 감소, 헤모글로빈 감소, 백혈구 감소, 혈소판수 감소, 림프구 감소

• 임상화학: 콜레스테롤 증가, 중성지방 증가, 아스파라진산 아미노전이효소(AST) 증가, 알라닌 아미노전이효소(ALT) 증가, 인산염 감소, 알칼리 인산분해효소(ALP) 증가, 포도당(공복) 증가

대부분의 실험실적 이상은 경증(1등급) 또는 중등증(2등급)이었다. 대부분의 3/4등급의 혈액학적, 임상화학적 이상은 다음과 같다.

• 혈액학: 호중구 감소, 부분트롬보 …

보관·유효기간

보관: 기밀용기, 1-30℃에서 습기를 피해 차광 보관 / 유효기간: 제조일로부터 36 개월