명인톨밥탄정30밀리그램

건강보험

건강보험 급여 대상 · 상한금액 7,680원 (보험코드 651905210)

효능·효과

1. 심부전, 항이뇨호르몬 분비 이상 증후군(SIADH) 환자 등에서 임상적으로 유의한 고혈량성(hypervolemic) 또는 정상혈량성(euvolemic)인 저나트륨혈증 [혈청 중 나트륨 농도가 125mEq/L 미만의 저나트륨혈증, 또는 증상이 있으며 수분제한에 의한 보정을 할 수 없는 저나트륨혈증]의 치료

2. 최초 투여시 만성신질환 1~4단계에 해당되며, 빠르게 진행되고 있는 상염색체우성 다낭신장병(ADPKD, autosomal dominant polycystic kidney disease) 성인 환자에서의 낭종 생성 및 신기능 저하 진행의 지연

용법·용량

1. 저나트륨혈증

이 약으로의 치료 시작 및 용량 조절 기간 동안에 혈청 중 전해질 및 체액량 변화를 면밀히 모니터링하도록 한다.

성인에서의 권장 초기용량은 1일 1회 15mg이다. 목표 혈청 나트륨 농도에 도달하기 위하여, 최소 24시간 이상 간격으로 1일 1회 30mg로 증량하며, 최대 1일 1회 60mg로 증량한다. 간손상의 위험을 최소화하기 위하여 30일을 초과하여 투여 하지 않는다.

이 약은 주로 아침에 복용하며, 식사와 관계없이 물과 함께 씹지 않고 삼키도록 한다. 이 약 투여 후 첫 24시간 동안에는 수분 제한을 하지 않도록 하며, 갈증이 나타나는 경우에는 수분 섭취를 지속하도록 한다.

이 약을 중단하는 경우에는 중단 후 수분 제한을 다시 시작하도록 하고, 혈청 나트륨 농도 및 체액량 변화를 관찰하도록 한다.

2. 상염색체우성 다낭신장병(ADPKD)

상기 효능 효과에 처방 시, 이 약은 위해관리프로그램에 등록한 의사만이 처방할 수 있으며, 이 프로그램에서 정하고 있는 사항에 동의하고, 서명한 환자에 한하여 처방할 수 있다. 환자들은 이 프로그램을 준수하여야 한다.

또한, 심각한 비가역적 간손상의 위험을 감소시키기 위하여 이 약의 최초 투여 개시 전에 ALT 및 AST와 총빌리루빈에 대한 혈액검사가 필요하며, 투여기간 첫 18개월 동안은 매월, 그 이후에는 3개월에 한 번씩 간기능 검사를 반드시 실시한다.

이 약의 초기용량은 1일 60mg으로, 아침 식전 45mg, 8시간 이후 15mg으로 1일 2회 분할 투여하도록 한다. 이후 내약성을 고려하면서 최소한 1주일 이상의 간격을 두고 1일 90mg(60mg+30mg)으로 증량하며, 이후 목표 투여용량인 1일 120mg(90mg+30mg)까지 증량한다. 급격한 증량으로 인하여 내약성이 떨어지지 않도록 증량은 신중하게 진행되어야 한다. 환자의 내약성에 따라 투여용량을 감량할 수 있으며, 이 경우 환자가 내약성을 보이는 가장 높은 용량을 유지하도록 한다.

이 약은 반드시 물과 함께 씹지 않고 삼키도록 한다.

용량조절의 목적은 허용범위의 체액 균형을 유지하면서 신장 바소프레신-2(V 2 ) 수용체에서 바소프레신의 작용을 가능한 완전하게 지속적으로 억제하기 위함이다. 바소프레신 억제의 적정성을 모니터링하기 위하여 뇨삼투압 측정이 권장된다. 환자의 수분섭취가 부족한 경우, 이 약의 전해질 손실이 없는 수분배출 효과에 따른 탈수증의 위험을 모니터링하기 위하여 주기적인 혈장삼투압 농도 또는 혈청나트륨 또는 체중의 모니터링이 고려되어야 한다.

강력한 CYP3A 억제제를 복용하는 ADPKD 환자에서의 용량 조절

강력한 CYP3A 억제제(케토코나졸, 클래리스로마이신 등)를 복용하는 환자의 경우 이 약의 투여용량을 다음과 같이 감량해야한다.

기존 톨밥탄 투여용량 (1일 2회 분할 투여)감량 (1일 1회 투여)

90+30 mg30 mg(내약성에 따라 15mg까지 추가 감량한다)

60+30 mg30 mg(내약성에 따라 15mg까지 추가 감량한다)

45+15 mg15 mg

중등도의 CYP3A 억제제를 복용하는 ADPKD 환자에서의 용량 조절

중등도의 CYP3A 억제제(플루코나졸, 에리스로마이신 등)를 복용하는 환자의 경우 이 약의 투여용량을 다음과 같이 감량해야한다.

기존 톨밥탄 투여용량 (1일 2회 분할 투여)감량 (1일 2회 분할투여)

90+30 mg45+15 mg

60+30 mg30+15 mg

45+15 mg15+15 mg

감량한 용량에 내약성이 좋지 않다면 추가 감량이 고려되어야 한다.

사용상 주의사항

1. 경고

1) 저나트륨혈증

(1) 저나트륨혈증 치료를 위한 이 약의 최초 투여 및 투여 재개는 병원에서 이루어져야 하며, 혈청 나트륨 농도를 관찰하여야 한다.

이 약은 혈청 나트륨 농도의 급속한 증가를 초래할 수 있으므로 이 약으로 치료 시작 후 혈청 나트륨 농도와 체액량을 정기적으로 면밀히 모니터링해야 한다.

(2) 저나트륨혈증의 갑작스러운 교정 시 (예. >12 mEq/L/24시간) 삼투압성 탈수초 증후군(Osmotic demyelination syndrome)을 초래할 수 있으며, 결과적으로 조음곤란증, 무언증, 삼킴곤란, 졸음증, 정동변화, 사지불완전마비, 발작, 혼수상태 또는 사망을 유발할 수 있다. 저산소증, 심각한 영양실조, 알코올중독 또는 진행된 간질환 환자 등과 같이 민감한 환자에서는 교정 속도를 늦추는 것이 권장된다.

톨밥탄 15mg을 1일 1회 투여한 비교임상시험에서, 톨밥탄을 투여 받은 혈청 중 나트륨 농도가 130 mEq/L 미만인 환자의 7%에서 약 8시간 시점에 혈청 중 나트륨 농도 8 mEq/L 초과의 증가가 관찰되었고, 2%는 24시간 시점에서 12mEq/L 이상의 증가가 관찰되었다. 위약을 투여 받은 시험대상자에서는 혈청 중 나트륨 농도가 130mEq/L 미만인 환자의 약 1%가 8시간 시점에서 혈중 나트륨 농도 8mEq/L 이상 증가하였고, 24시간 시점에서 12mEq/L 이상의 증가를 보인 환자는 없었다.

이 약을 투여 받는 환자들은 특히 치료 시작 및 용량 조절 후 혈청 중 나트륨 농도와 신경학적 상태를 관찰하여야 한다. 항이뇨호르몬 분비 이상 증후군 환자 또는 혈청 중 나트륨 농도의 기저치가 매우 낮은 환자들은 혈청 중 나트륨이 지나치게 빠르게 교정될 위험이 더 클 수 있다. 이 약을 투여 받으면서 혈청 중 나트륨 농도가 지나치게 빠르게 상승되는 환자들(>12mEq/L/24시간)에게는 이 약의 투여를 중단하고 저장성 수액의 투여를 고려하여야 한다. 이 약 투여 후 첫 24시간 동안 수분공급 제한을 병행하면, 혈중 나트륨이 지나치게 빨리 교정되는 위험이 증가될 수 있으므로, 일반적으로 수분 제한은 피해야 한다. 이뇨제의 병용 또한 저나트륨혈증의 갑작스러운 교정 위험을 증가시킬 수 있으며, 이러한 환자에서는 혈청 나트륨을 주의 깊게 모니터링 하도록 한다.

(3) 이 약은 중대하고 잠재적으로 치명적인 간손상을 야기할 수 있다.

저나트륨혈증 치료를 위한 이 약의 치료 허용기간은 최대 30일이다. 간손상 회복 능력을 손상시킬 수 있기 때문에 간경화를 포함하여 기저질환으로서 간질환을 가진 저나트륨혈증 환자에게 이 약의 사용은 피하여야 한다.

또한, 간손상과 관계된 증상(피로, 식욕부진, 우상복부 불편, 검은 소변, 황달 등)을 보이는 환자는 이 약의 치료를 중지하여야 한다.

2) 상염색체우성 다낭신장병(ADPKD)

(1) 상기 효능 효과에 처방 시 이 약은 위해관리프로그램에 등록한 의사만이 처방할 수 있으며, 이 프로그램에서 정하고 있는 사항에 동의하고, 서명한 환자에 한하여 처방할 수 있다. 환자들은 이 프로그램을 준수하여야 한다.

(2) 톨밥탄은 혈중 알라닌 및 아스파르테이트 아미노전이효소(ALT 및 AST)를 체질에 따라 특이적으로 증가시킬 수 있는 것으로 알려져 있으며, 드문 경우에서 총빌리루빈(BT)의 상승을 동반하였다.

ADPKD에 대한 톨밥탄의 시판 후 사용에서 간이식을 필요로 하는 급성 간부전이 보고되었다.

ADPKD 환자를 대상으로 한 이중맹검, 위약대조 임상에서, ALT의 상승(정상상한치 3배 초과)이 톨밥탄 투여군에서 4.4%(42/958), 위약 투여군에서는 1.0% (5/484)에서 관찰되었고,. AST의 상승은(정상상한치 3배 초과) 톨밥탄 투여군 3.1%(30/958), 위약 투여군 0.8%(4/484)에서 관찰되었다. 톨밥탄 투여군 중 2명(2/957, 0.2%)과 공개연장연구에서의 1명의 시험대상자에서 간효소 상승(정상상한치 3배 초과)과 총빌리루빈의 상승(정상상한치 2배 초과)이 동시에 나타났다.

간세포 손상(ALT의 정상상한치 3배를 초과하는 증가에 의한)은 치료시작 이후 3개월에서 14개월 사이에 나타났으며, 이러한 증가는 가역적인 반응으로 ALT는 1~4개월 내에 정상상한치의 3배 미만으로 돌아 왔다.

이 수치들의 동시 상승은 톨밥탄의 투여를 즉시 중단하면서 가역적으로 되돌아 왔지만 이는 잠재적으로 간손상이 있을 수 있음을 나타낸다. 다른 약물들에서 이와 유사한 변화는 비가역적이고 잠재적으로 생명을 위협할 수 있는 간손상을 유발할 수 있는 것으로 알려져 있다.

(3) ADPKD 환자에서의 심각한 비가역적 간손상의 위험을 감소시키기 위하여, 이 약의 최초 투여 개시 전에 ALT 및 AST와 총빌리루빈에 대한 혈액검사가 필요하며, 투여기간 첫 18개월 동안은 매월, 그 이후에는 3개월에 한 번씩 검사해야 한다.

이와 함께 간손상이 있을 수 있음을 의미하는 증상(피로, 식욕부진, 구역, 우상복부 불쾌감, 구토, 발열, 발진, 가려움, 흑색뇨 또는 황달)에 대한 모니터링이 권장된다.

만약 투여개시 이전에 환자의 ALT, AST 또는 BT 수치가 아래 영구투여중단기준에 해당하게 되면 투여하지 말아야 한다. 영구투여중단한계 이하의 비정상 기저치가 나타나는 경우에는, 투여 치료로 인해 기대되는 잠재적 효과가 잠재적 위험성을 상회하는 경우에 한하여 투여를 시작하도록 하며, 간기능 검사를 더욱 자주 실시해야 한다. 간질환 전문의로부터 조언 받는 것을 권장한다.

이 약의 투여 첫 18개월 동안은 처방의의 판단 상 지속적인 약물치료가 가능할 정도의 간기능을 가진 환자에 한하여 투여 한다.

투여 기간 동안 간손상의 증상 또는 징후가 관찰되거나, 임상적으로 유의하게 ALT 또는 AST가 비정상적으로 상승할 경우, 이 약의 투여를 즉시 일시중지하고, 혈중 ALT, AST, BT 및 알칼린포스파타아제(AP)를 측정하는 검사를 가능한 신속히(48-72시간 이내에 측정하는 것이 바람직함) 반복 시행하도록 한다. 증상/징후/비정상수치가 안정적인 상태로 접어들거나 완전히 사라져 이 약의 투여를 재개하게 되는 시점까지는 검사를 더욱 자주 실시해야 한다.

아미노전이효소 수치가 정체되거나 상승되는 경우 이 약의 투여를 일시중지하도록 하고, 해당 수치의 중대한 증가 또는 간손상의 임상적 증상이 지속되는 경우 영구적으로 투여를 중단하도록 한다.

영구투여중단 기준은 다음과 같다.

- ALT 또는 AST 가 정상상한치의 8배를 초과하는 경우

- ALT 또는 AST 가 정상상한치의 5배를 초과하는 상황이 2주 이상 지속되는 경우

- ALT 또는 AST 가 정상상한치의 3배를 초과하고 총빌리루빈이 정상상한치의 2배를 초과(또는 INR(국제정상화비율)이 1.5 초과)하는 경우

- ALT 또는 AST 가 정상상한치의 3배를 초과하고 앞서 명시한 간손상 증상이 지속될 경우

ALT 및 AST 수치가 정상상한치의 3배 미만으로 유지된다면 모니터링을 자주하면서 동일투여량으로 또는 감량하여, 이 약의 투여를 주의하여 재개할 수도 있다. 일부 환자들에서 투여를 지속하면서도 아미노전이효소 수치가 안정화되는 것이 관찰되었다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약 또는 이 약의 구성성분이나 벤즈아제핀 또는 벤즈아제핀 유도체에 과민증인 환자

2) 혈청 나트륨 농도를 긴급히 올릴 필요가 있는 환자

이 약은 혈중 나트륨 농도를 긴급히 올릴 필요가 있는 경우에 대해서는 연구되지 않았다.

3) 갈증을 느끼지 못하거나 적절히 반응할 수 없는 환자

스스로 체액 평형 조절을 할 수 없는 환자는 혈청 중 나트륨 농도의 지나치게 빠른 교정이 나타나거나 고나트륨혈증, 혈량저하증의 위험이 상당히 높아진다.

4) 저혈량성(hypovolemic) 저나트륨혈증 환자

혈량저하증 악화와 관련된 위험성(저혈압과 신기능부전과 같은 합병증을 포함)이 유익성보다 크다.

5) 무뇨증 환자

소변을 생성할 수 없는 환자에게 임상적 유익성이 예상되지 않는다.

6) 체액 고갈 환자

7) 고나트륨혈증 환자

8) 임부, 임신 가능성이 있는 여성 및 수유부

9) 강력한 CYP 3A 억제제를 투여받는 저나트륨혈증 환자(ADPKD 치료의 경우 용법 용량 항을 참고하여 감량한다)

톨밥탄과 케토코나졸 200mg 병용 시 톨밥탄에 대한 노출이 5배 증가하였으며, 보다 고용량을 투여 시 톨밥탄의 노출이 더 많이 증가할 것으로 예상된다. 저나트륨혈증 환자에서 클래리스로마이신, 케토코나졸, 이트라코나졸, 리토나비어, 인디나비어, 넬피나비어, 사퀴나비어, 네파조돈 및 텔리스로마이신과 같은 강력한 CYP 3A 억제제와 톨밥탄 병용 시 안전한 사용을 위하여 용량 조절을 결정할 수 있는 적절한 경험은 없다.

10) ADPKD 치료를 위한 투여 시작 전에 이 약의 영구 중단 기준에 해당하는 간효소의 상승 또는 간손상의 증상을 보이는 환자

11) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하지 않아야 한다.

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 탈수증 환자

이 약으로 치료 시 전해질 손실이 없는 수분 배출을 유도할 수 있으며, 이는 일반적으로 수분 섭취에 의해 부분적으로 상쇄된다. 특히 이뇨제를 투여 받거나 수분 섭취가 제한된 환자에서 탈수가 나타날 수 있다. 반복 투여, 위약 대조 임상시험에서 607명의 저나트륨혈증 환자 중 톨밥탄 투여군의 3.3%, 위약 투여군의 1.5%에서 탈수가 나타났다. 이 약을 복용하는 환자는 갈증 시 수분 섭취를 하여야 한다. ADPKD 환자들의 경우 체액 균형을 유지하기 위해 소변 배출량과 동일한 양의 수분을 섭취하는 것이 중요하다. 추가적으로, ADPKD환자의 경우 갈증 여부와 관계없이 취침 전 1-2잔 정도의 수분을 섭취하도록 하며, 야간뇨가 있을 때마다 꼭 수분을 보충하도록 한다.

2) 혈량저하증 환자

이뇨제를 투여 받거나 수분 섭취가 제한된 환자에서 혈량저하증이 나타날 수 있다. 이 약을 투여 받은 환자 중 의학적으로 유의한 혈량저하증 증상이나 징후가 발견된 환자에게는, 이 약의 투여를 중단하고 활력 징후, 체액 균형과 전해질에 대한 주의 깊은 관리와 더불어 추가적인 조치를 하여야 한다. 이 약 투여 시 수분 제한은 혈량저하증의 위험을 높일 수 있으므로 이 약을 복용하는 환자는 갈증 시 수분 섭취를 하여야 한다.

3) 당뇨 환자

포도당 농도가 증가된 당뇨 환자 (예: 300 mg/dL 초과)는 가성저나트륨혈증이 나타날 수 있다. 이러한 환자는 이 약 투여 전과 투여 중에 제외시켜야 한다.

톨밥탄은 고혈당증을 유발할 수 있으므로 톨밥탄을 투여받는 당뇨 환자, 특히 적절히 조절되지 않는 제2형 당뇨환자는 주의하여 관리해야 한다.

4) 심각한 관상 동맥 질환이나 뇌혈관 질환이 있는 환자 및 고령자

급격한 이뇨가 나타날 경우, 급속한 순환 혈장량 감소, 혈액 농축을 초래하여 혈전 색전증을 유발할 수 있다.

5) 고칼륨혈증 또는 혈청 중 칼륨 농도를 증가시키는 약물을 복용하는 환자

톨밥탄 치료는 세포외액의 급작스러운 감소를 유발할 수 있으며, 이로 인하여 혈청 중 칼륨 농도를 증가시킬 수 있다. 혈청 중 칼륨을 증가시키는 것으로 알려진 약물을 복용하는 환자 뿐만 아니라, 혈청 중 칼륨 농도가 5mEq/L를 초과하는 환자에서는 톨밥탄 치료 시작 후 혈청 중 칼륨 농도를 관찰하여야 한다.

6) 뇨 배출 폐쇄 환자

뇨 배출의 부분적 폐쇄가 있는 환자 (예: 전립선비대, 배뇨장애 환자 등)는 급성 저류의 위험이 증가할 수 있다.

7) 신장애 환자

신장애 환자들에게 투여할 경우 이 약의 용량을 조절할 필요는 없다. 크레아티닌 청소율이 10mL/min 미만인 저나트륨혈증 환자 또는 투석중인 환자를 대상으로 한 임상시험은 진행되지 않았다.

만성신질환 5단계 ADPKD 환자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성이 연구되지 않았으므로, ADPKD의 치료에서 만약 신부전증이 만성신질환 5단계로 진행될 경우 이 약의 투여를 중단해야 한다.

신장기능이 중대하게 저하된 환자(즉, 사구체여과율(eGFR)<20)의 경우 간손상 위험성이 높으므로, 간독성 여부를 주의 깊게 모니터링 하도록 한다.

8) 혈청 나트륨 이상을 보이는 ADPKD 환자

이 약의 투여 개시 이전에 나트륨 이상(저나트륨혈증 또는 고나트륨혈증)은 교정되어야 한다.

4. 이상반응

1) 저나트륨혈증

임상시험은 매우 다양한 조건에서 시행되기 때문에, 임상시험에서 관찰된 이상사례의 비율을 다른 약물의 임상시험과 직접 비교할 수 없으며 실제 의료 현장에서의 발생 비율을 반영할 수 없을 수 있다. 그러나, 임상시험에서의 이상사례에 대한 정보는 약물과 관계된 이상사례 확인과 대략적인 비율에 대한 근거를 제공한다.

반복투여, 위약대조 임상시험에서 607명의 저나트륨혈증 환자 (혈청 중 나트륨 농도 135mEq/L 미만)가 이 약을 투여 받았다. 시험대상자들의 평균 연령은 62세이고, 70%는 남성, 82%가 코카시안이었다. 톨밥탄 투여 군의 189명은 혈청 중 나트륨 농도가 130mEq/L 미만이었고, 52명은 혈청 중 나트륨 농도가 125mEq/L 미만이었다. 저나트륨혈증은 17%의 환자가 간경화에 의한 것이었으며, 심부전은 68%, 항이뇨호르몬분비이상환자 및 기타는 16% 이었다. 이러한 환자 중, 223명이 권장 용량(15mg에서 혈중 나트륨 농도를 높일 필요가 있을 때 60mg까지 조절)으로 치료받았다.

종합적으로, 4,000명 이상의 시험대상자들이 톨밥탄을 공개 또는 위약 대조 임상시험에서 투여 받았다. 이러한 환자들 중 약 650명이 저나트륨혈증이었으며, 약 219명의 저나트륨혈증 환자들이 6개월 이상 톨밥탄을 투여 받았다.

30일 간의 이중눈가림, 위약대조, 용량조절(1일 1회, 15mg~60mg), 저나트륨혈증 임상시험에서 가장 흔한 이상사례(발생률이 위약보다 5% 이상 높은 반응)는 갈증, 입 마름, 무력증, 변비, 빈뇨, 다뇨증, 고혈당증이었다. 이 임상시험에서, 톨밥탄 투여 군의 10% (23/223) 및 위약 투여군의 12%(26/220)가 이상사례로 인해 투약을 중단하였다. 톨밥탄 투여 군에서 1%를 초과하여 투여를 중단하도록 하는 이상 반응은 나타나지 않았다.

표 1은 두 개의 30일간, 이중눈가림, 위약대조 임상시험에서 톨밥탄을 투여 받은 저나트륨혈증(혈중 나트륨 135mEq/L 미만) 시험대상자에서 위약 투여군 보다 2% 초과의 비율로 발생한 이상사례를 나타낸 것이다. 이 시험들에서는 223명의 시험대상자가 톨밥탄을 투여 받았으며 (초기용량 15mg으로 하여, 혈중 나트륨 농도를 높일 필요가 있을 때에 따라 30mg 및 60mg으로 용량 조절), 사망에 이르게 한 이상사례는 톨밥탄 투여군의 경우 6%, 위약 투여군의 경우 6% 이었다.

표 1. 이중눈가림, 위약대조 저나트륨혈증 임상시험에서 톨밥탄을 투여 받은 시험대상자의 이상사례 (위약보다 2% 초과 발생)

기관별 이상사례톨밥탄 15mg-60mg/일 (N=223), n(%)위약 (N=220), n (%)

위장관계

입마름28 (13)9 (4)

변비16 (7)4 (2)

전신 및 투여부위

갈증a35 (16)11 (5)

무력증19 (9)9 (4)

발열9 (4)2 (1)

대사 및 영양

고혈당증b14 (6)2 (1)

식욕부진c8 (4)2 (1)

신장 및 요로계

빈뇨 또는 다뇨d25 (11)7 (3)

다음 용어는 표 1의 이상사례에 포함된다.

a 다음증; b당뇨병; c식욕 감소; d뇨배출량 증가, 긴박성 배뇨, 야뇨증

이중눈가림, 위약대조 임상시험(평균 치료기간 9개월)에 참여한 저나트륨혈증을 가진 심부전 환자(N = 475, 혈청 중 나트륨 <135 mEq/L)에서 위약 투여군보다 2% 초과하여 높게 발생한 이상사례는 다음과 같다; 사망(톨밥탄(42%), 위약(38%)), 구역 (톨밥탄(21%), 위약(16%)), 갈증(톨밥탄(12%), 위약(2%)), 입마름 (톨밥탄(7%), 위약(2%)) 및 다뇨 또는 빈뇨(톨밥탄(4%), 위약(1%)).

간경화를 가진 환자에서의 위장관출혈

간경화를 가진 저나트륨혈증 환자를 대상으로 한 임상시험에서 63명의 톨밥탄 투여군 중 6명(10%)과 57명의 위약 투여군 중 1명(2%)에서 위장관 출혈이 보고되었다.

다음은 이중눈가림, 위약대조 임상시험에서 이 약으로 치료받은 저나트륨혈증 환자 중 2% 미만으로 나타났으며, 위약 투여군보다는 높은 비율로 나타난 이상사례 (톨밥탄(n=607), 위약(n=518)) 또는 비비교 임상시험에서 저나트륨혈증 (n=111) 환자 중 2% 미만으로 나타난 이상사례이다.

* 혈액 및 림프계: 파종혈관내응고

* 심장 : 심장내혈전, 심실세동

* 실험실수치: 프로트롬빈 시간 연장

* 위장관계: 허혈결장염

* 대사 및 영양: 당뇨병성 케톤산증

* 근골격계 및 결합조직: 횡문근융해증

* 신경계: 뇌혈관 사건

* 신장 및 요로계: 요도출혈

* 생식기계(여성): 질출혈

* 호흡기계: 폐동맥색전증, 호흡부전증

* 혈관 질환: 깊은정맥혈전증

2) 상염색체우성 다낭신장병(ADPKD)

약력학적으로 예측가능하고 가장 흔히 보고된 이상사례는 갈증, 다뇨증, 야뇨증 및 빈뇨증으로 각각 환자의 약 55%, 38%, 29%, 23%에서 보고되었다. 더불어, 톨밥탄은 혈중 ALT 및 AST를 특이체질적으로 증가시킬 수 있는 것으로 알려져 있으며, 드문 경우에서 BT의 상승을 동반하였다.

ADPKD에 대한 톨밥탄 치료와 관련된 약물이상반응의 발생율을 표 2에 나타낸다.

모든 약물이상반응은 기관분류(System organ class) 및 빈도에 따라 기재되었다. 빈도는 매우 흔함(≥1/10), 흔함(≥1/100에서 <1/10), 흔하지 않음(≥1/1000에서 <1/100)으로 정의된다. 각각 빈도 그룹 내에서 이상반응은 중증도가 낮아지는 순서로 나타냈다.

표 2. ADPKD에 대한 임상시험에서 보고된 톨밥탄과 관련된 이상사례

기관별매우 흔함흔함흔하지 않음

대사 및 영양 장애다음증탈수, 고나트륨혈증, 식욕감소, 고요산혈증, 고혈당증

정신 질환불면증

신경계 이상두통, 어지러움

심장 질환두근거림

호흡기계, 흉부 및 종격동 장애호흡곤 …

보관·유효기간

보관: 기밀용기, 실온(1~30℃) 보관 / 유효기간: 제조일로부터 36 개월