타프비어정(테노포비르알라페나미드헤미타르타르산염)

건강보험

건강보험 급여 대상 · 상한금액 2,473원 (보험코드 641607790)

효능·효과

성인의 만성 B형 간염 치료

용법·용량

1. 성인 권장 용량

1일 1회 1정을 식사와 관계 없이 투여한다.

2. 신장애 환자 대상 용량 조절

경증, 중등증 또는 중증 신장애 환자에게 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다. 만성 혈액투석을 받는 환자의 경우 투석 당일에는 투석 완료 후에 이 약을 복용해야 한다. ['사용상의 주의 사항'의 '9. 신장애 환자에 대한 투여' 참조].

3. 간장애 환자 대상 용량 조절

간장애 환자에게 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다. ['사용상의 주의 사항'의 ‘3. 이상반응’ 및 '10. 간장애 환자에 대한 투여' 참조].

사용상 주의사항

1. 경고

1) 치료 중단 후 B형 간염의 중증 급성 악화

이 약을 포함한 B형 간염 치료의 중단은 간염의 중증 급성 악화를 초래할 수 있다. 이 약의 치료를 중단한 환자는 치료 중단 후 최소 수개월 간 임상 및 실험실적 추적을 통해 주의 깊게 모니터링 해야 한다. 적합할 경우 B형 간염 치료를 다시 시작할 수 있다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약 또는 이 약의 성분에 과민증이 있는 환자

2) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안된다.

3. 이상반응

1) 임상시험에서의 이상반응

임상시험은 광범위하고 다양한 조건에서 시행되므로, 약물의 임상시험에서 관찰되는 이상반응 비율을 다른 약물의 임상시험에서 관찰되는 이상반응 비율과 직접적으로 비교할 수 없으며, 실제로 관찰되는 비율을 반영하지 않을 수도 있다.

성인 만성 B형 간염 환자에서의 이상반응

테노포비르알라페나미드헤미푸마르산염의 안전성 평가는 성인 만성 B형 간염 환자 대상의 두 개의 무작위배정, 이중눈가림, 활성 대조 임상시험(108 및 110)의 대상자 1,298명으로부터 얻은 96주 통합 데이터를 기반으로 한다. 총 866명의 대상자가 테노포비르알라페나미드헤미푸마르산염을 1일 1회 1정 투여 받았다. 추가적인 안전성 평가는 108 및 110 시험에서 120주 동안 눈가림 치료를 지속한 대상자 및 96주부터 120주까지 공개 라벨 치료를 받은 대상자로부터의 통합 데이터를 기반으로 수행되었다(테노포비르알라페나미드헤미푸마르산염(TAF)를 지속한 대상자 361명; 96주에 테노포비르디소프록실푸마르산염(TDF)에서 TAF로 전환한 대상자 180명).

96주 분석에서, 테노포비르알라페나미드헤미푸마르산염 투여군 중 10% 이상에서 보고된 가장 흔한 이상반응(모든 등급)은 두통이었다. 중증도와 무관하게 이상반응으로 인해 테노포비르알라페나미드헤미푸마르산염 또는 테노포비르디소프록실푸마르산염 치료를 중단한 대상자의 비율은 각각 1.5% 및 0.9%였다. 테노포비르디소프록실푸마르산염 치료군에서 5% 이상 발생 보고된 이상반응(모든 등급)의 빈도는 표 1에 요약되어 있다.

표 1 시험 108 및 110에서 만성 B형 간염 시험대상자 중 5% 이상에서 보고된 이상반응 a (모든 등급)(96주 분석 b )

테노포비르알라페나미드헤미푸마르산염 (TAF) (N=866)테노포비르디소프록실푸마르산염(TDF) (N=432)

두통12%10%

복통c9%6%

기침8%8%

요통6%6%

피로6%5%

오심6%6%

관절통5%6%

설사5%5%

소화불량5%5%

a. 이상반응 빈도는 시험약과의 상관관계와 무관하게 치료 후 발생한 모든 이상사례를 기반으로 한다.

b. 이중눈가림 단계

c. 상복부통, 하복부통 및 복부압통을 포함

108 및 110 시험에서 5% 미만의 대상자에서 발생한 추가적인 이상반응은 구토, 발진 및 위창자내공기참을 포함한다.

120주 동안 테노포비르알라페나미드헤미푸마르산염의 눈가림 치료를 지속한 대상자에서의 테노포비르알라페나미드헤미푸마르산염의 안전성 프로필은 96주에서와 유사하다. 120주 동안 공개 라벨 단계로 테노포비르알라페나미드헤미푸마르산염을 유지한 대상자에서의 테노포비르알라페나미드헤미푸마르산염의 안전성 프로필은 96주에 TDF에서 테노포비르알라페나미드헤미푸마르산염으로 전환한 대상자에서와 유사하다.

신장 실험실 검사

기저시점 크레아티닌 청소율 추정치 중간값이 테노포비르알라페나미드헤미푸마르산염 및 TDF군 각각 106 및 105 mL/min인 성인 만성 B형 간염 환자를 대상으로 한 108 및 110 시험의 통합 분석에서, 96주 시점에 두 치료군 모두에서 평균 혈청크레아티닌이 0.1 mg/dL 미만 증가하였고 혈청 인 중간값이 0.1 mg/dL 감소하였다. 기저시점 대비 96주의 eGFR 중간값 변화는 테노포비르알라페나미드헤미푸마르산염 치료군에서 -1.2 mL/min, TDF 치료군에서 -4.8 mL/min이었다.

108 및 110 시험에서 96주 이후에 이중눈가림 치료를 유지한 시험대상자에서, 기저시점 대비 120주의 신장 실험실 검사 수치 변화는 96주와 유사하였다. 108 및 110 시험의 공개 라벨 단계에서 96주부터 120주까지 eGFR 변화 중간값은 테노포비르알라페나미드헤미푸마르산염 유지군에서 -0.6 mL/min, 96주에 TDF에서 테노포비르알라페나미드헤미푸마르산염으로 전환한 군에서 1.8 mL/min이었다. 테노포비르알라페나미드헤미푸마르산염 유지군과 TDF에서 테노포비르알라페나미드헤미푸마르산염으로 전환한 군에서 120주에서의 평균 혈청 크레아티닌 및 혈청 인 수치 중간값은 96주와 유사했다.

테노포비르알라페나미드헤미푸마르산염 및 TDF 치료군 간의 이러한 신장 실험실 수치 변화의 장기적인 임상적 유의성은 알려져 있지 않다.

골밀도에 미치는 영향

시험 108 및 110의 통합 분석에서 기저시점부터 96주까지 이중에너지X선흡수법(DXA)으로 골밀도(BMD)를 평가한 결과 요추골 BMD 평균변화율은 TDF 사용 시 -2.6% 대비 테노포비르알라페나미드헤미푸마르산염 사용 시 -0.7%였으며, 고관절 BMD 평균변화율은 TDF 사용 시 -2.5% 대비 테노포비르알라페나미드헤미푸마르산염 사용 시 -0.3%였다. 5% 이상의 요추골 BMD 감소는 테노포비르알라페나미드헤미푸마르산염 치료군의 11% 및 TDF 치료군의 25%가 경험하였다. 96주에 7% 이상의 대퇴골 경부 BMD 감소는 테노포비르알라페나미드헤미푸마르산염 치료군의 5% 및 TDF 치료군의 13%가 경험하였다.

108 및 110 시험에서 96주 이후에 이중눈가림 치료를 유지한 시험대상자에서 120주에서의 BMD 평균 변화율은 96주와 유사하였다. 공개 라벨 단계에서 96주부터 120주까지의 BMD 평균 변화율은 테노포비르알라페나미드헤미푸마르산염 유지군에서 요추골 BMD 평균변화율은 0.6%, 고관절 BMD 평균변화율은 0%였으며, TDF에서 테노포비르알라페나미드헤미푸마르산염으로 전환한 군에서 요추골 BMD 평균변화율은 1.7%, 고관절 BMD 평균변화율은 +0.6%로 나타났다.

이러한 BMD변화의 장기적인 임상적 유의성은 알려져 있지 않다.

실험실 결과 이상

시험 108 및 110에서 테노포비르알라페나미드헤미푸마르산염을 투여 받은 대상자의 2% 이상에서 발생한 실험실 결과 이상(3 - 4등급)은 표 2에 제시되어 있다.

표 2 시험 108 및 110에서 만성 B형 간염 시험대상자 중 2% 이상에서 보고된 실험실 결과 이상(3 - 4등급)(96주 분석 a )

실험실 매개변수 결과 이상b테노포비르알라페나미드헤미푸마르산염 (TAF) (N=866)테노포비르디소프록실푸마르산염(TDF) (N=432)

ALT(>5.0 x ULN)8%10%

LDL콜레스트롤(공복)(>190 mg/dL)6%1%

요당(≥3+)5%2%

AST(>5.0 x ULN)3%5%

크레아틴 키나아제(≥10.0 x ULN)3%3%

혈청 아밀라아제(>2.0 x ULN)3%3%

ULN= 정상 상한치

a. 이중 눈가림 단계

b. 빈도는 치료 시작 이후에 발생한 실험실 결과 이상을 기반으로 한다.

눈가림 치료에서 ALT 상승(관련 증상을 동반하거나 동반하지 않은, 베이스라인 대비 2배 이상 및 베이스라인 이후 방문에서 2번 연속의 10 x ULN 이상)의 전반적인 발생률은 96주 동안 테노포비르알라페나미드헤미푸마르산염 치료군(0.6%) 및 TDF군(0.9%)에서 비슷했다. 일반적으로 ALT 상승은 빌리루빈 동반 상승과 관련이 없으며, 치료 시작 12주 이내에 발생하였으며, 재발 없이 해결되었다.

120주 분석에서, 공개 라벨 단계에 테노포비르알라페나미드헤미푸마르산염을 유지한 대상자에서의 실험실 수치 이상 빈도는 96주에 TDF에서 테노포비르알라페나미드헤미푸마르산염으로 전환한 대상자에서와 유사했다.

아밀라제 및 리파제 상승 및 췌장염

108 및 110 시험에서 96주에 테노포비르알라페나미드헤미푸마르산염으로 치료받은 8명의 대상자가 오심, 요통, 복부압통, 복통 및 복부팽만, 담석성 췌장염과 같은 증상을 동반한 3등급 또는 4등급 아밀라제 상승을 경험하였다. 8명 중 2명의 대상자는 아밀라제 및/또는 리파제 상승으로 인해 테노포비르알라페나미드헤미푸마르산염의 투여를 중단하였으며, 1명은 테노포비르알라페나미드헤미푸마르산염 재투여 시 이상사례 재발을 경험하였다. TDF 투여군 중에는 증상을 동반하거나 치료를 중단한 사례가 없었다.

96주에서 120주 사이에 공개 라벨로 테노포비르알라페나미드헤미푸마르산염을 지속하던 대상자 1명에서 추가적으로 아밀라제 상승 및 관련 증상이 나타났으며, TDF에서 전환한 대상자에서는 없었다.

혈청 지질

108 및 110 시험에서 테노포비르알라페나미드헤미푸마르산염 및 TDF로 치료받은 대상자의 베이스라인 대비 총 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, 트리글리세리드 및 총 콜레스테롤 대비 HDL 비율 변화는 표 3에 제시되어 있다.

표 3 지질 이상: 만성 HBV 감염 및 대상성 간질환 환자 대상 108 및 110 시험에서 지질 지표의 베이스라인 대비 평균 변화(96주 분석)

테노포비르알라페나미드헤미푸마르산염(TAF) (N=866)테노포비르디소프록실푸마르산염 (TDF) (N=432)

베이스라인96주베이스라인96주

mg/dLChangeamg/dLChangea

총 콜레스테롤(공복)188 [n=835]-1 [n=742]193 [n=423]-25 [n=368]

HDL-콜레스테롤(공복)60 [n=835]-5 [n=740]61 [n=423]-12 [n=368]

LDL-콜레스테롤(공복)116 [n=835]+7 [n=741]120 [n=423]-10 [n=368]

트리글리세리드(공복)102 [n=836]+13 [n=743]102 [n=423]-7 [n=368]

총 콜레스테롤 대비 HDL 비율3 [n=835]0 [n=740]3 [n=423]0 [n=368]

a. 베이스라인 대비 변화는 베이스라인 및 96주 수치가 있는 대상자 내에서 베이스라인 대비 변화의 평균이다.

공개 라벨 단계에서, 테노포비르알라페나미드헤미푸마르산염을 지속한 대상자에서의 120주의 지질 지표는 96주와 유사했다. TDF에서 테노포비르알라페나미드헤미푸마르산염으로 전환한 대상자에서 96주에서 120주 동안 총 콜레스테롤 평균 변화는 23 mg/dL, HDL-콜레스테롤은 5 mg/dL, LDL-콜레스테롤은 16 mg/dL, 트리글리세리드는 30 mg/dL 및 총 콜레스테롤 대비 HDL 비율은 0 mg/dL이었다.

바이러스학적으로 억제된 만성 B형 간염 성인 대상자에서의 이상반응

바이러스학적으로 억제된 성인에서 테노포비르알라페나미드헤미푸마르산염의 안전성은 무작위배정, 이중눈가림, 활성 대조 시험(4018 시험)에서의 48주 데이터를 기반으로 한다. 이 시험에서 베이스라인에 TDF를 복용하던 대상자는 무작위배정되어 테노포비르알라페나미드헤미푸마르산염으로 전환(N=243) 또는 TDF 치료를 지속(N=245)하였다. 4018 시험에서 테노포비르알라페나미드헤미푸마르산염 투여와 함께 관찰된 이상반응은 108 및 110 시험에서와 유사했다.

바이러스학적으로 억제된 성인 대상 4018 시험에서, 48주에 테노포비르알라페나미드헤미푸마르산염 및 TDF 투여군에서의 신기능, BMD 및 지질 지표의 베이스라인 대비 변화는 108 및 110 시험에서 96주에 관찰된 변화와 유사했다.

2) 시판후 경험

아래의 이상반응이 테노포비르알라페나미드헤미푸마르산염의 시판후 사용에서 확인되었다. 이 반응들은 확실치 않은 크기의 집단에서 자발적으로 보고되었기 때문에 발생 빈도를 정확히 예측하거나 테노포비르알라페나미드헤미푸마르산염 노출과의 관련성을 평가하는 것이 항상 가능하지는 않다.

피부 및 피하조직 질환

혈관부종, 두드러기

신장 및 비뇨기질환

급성 신부전증, 급성세뇨관괴사, 근위세뇨관병증, 판코니 증후군

※ 재심사에 따른 국내 시판 후 조사결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 657명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 26.03% (171/657명, 총 291건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

중대한 약물이상반응 0.30% (2/657명, 2건)예상하지 못한 약물이상반응 3.20% (21/657명, 25건)

흔하지 않게 (≥0.1이고 <1%)각종 위장관 장애-복부 불편감, 변비, 상복부의 불편감, 가리비 모양 설

전신 장애 및 투여 부위 병태-무력증, 말초 부종, 흉부 불편감, 오한

간담도 장애-담석증

감염 및 기생충 감염-방광염, 부비동염

각종 신경계 장애어지러움어지러움

근골격 및 결합 조직 장애-근육 연축

임상 검사-혈액 인 감소

피부 및 피하 조직 장애-탈모, 습진

혈액 및 림프계 장애-비장 비대, 호산구증

각종 눈 장애-황반 변성

대사 및 영양 장애-고콜레스테롤 혈증

각종 정신 장애-우울증

각종 심장 장애-두근거림

귀 및 미로 장애이석증이석증

4. 일반적 주의

1) HBV 및 HIV-1 동시감염 환자에서 HIV-1 내성 발생 위험

HIV-1 내성 발생의 위험 때문에 이 약 단독으로는 HIV-1 감염 치료에 권장되지 않는다. HBV와 HIV-1에 동시감염된 환자에 대한 테노포비르알라페나미드헤미푸마르산염의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다. 테노포비르알라페나미드헤미푸마르산염 치료를 시작하기 전 모든 HBV 감염 환자에게 HIV 항체 검사가 제공되어야 하며, 결과가 양성일 경우 HIV-1 동시감염 환자에게 권장되는 적절한 항레트로바이러스제 병용 요법이 사용되어야 한다.

2) 신장애 발생 또는 악화

테노포비르알라페나미드헤미푸마르산염의 구성성분인 테노포비르 전구체의 독성시험 및 임상시험에서 급성 신부전증, 판코니 증후군(중증의 저인산혈증을 동반한 신세뇨관 손상)을 포함한 신장애가 보고된 바 있다. 테노포비르알라페나미드헤미푸마르산염의 임상시험에서 판코니 증후군 또는 근위세뇨관병증이 보고된 사례는 없었다.

신기능 장애가 있으며, 비스테로이드성 소염제를 포함한 신독성 있는 약물을 복용하는 환자가 테노포비르 전구체를 복용하는 경우에는 신장 관련 이상반응이 발생할 위험이 증가된다[‘사용상의 주의사항’의 ‘5. 약물 상호작용’ 참조].

테노포비르알라페나미드헤미푸마르산염 복용으로 인해 낮은 수준의 테노포비르에 만성 노출될 경우 신독성의 잠재적 위험을 배제할 수 없다.

테노포비르알라페나미드헤미푸마르산염 치료 시작 전이나 시작 시점 및 치료기간 중에 임상적으로 적절한 스케줄에 따라 모든 환자에서 혈청 크레아티닌, 혈청 인, 크레아티닌 청소율 추정치, 요당 및 요단백이 평가되어야 한다. 신 기능이 임상적으로 유의하게 감소하거나, 판코니 증후군, 근위세뇨관병증(proximal renal tubulopathy)의 증세가 보이는 경우에는 이 약의 투여를 중단한다.

3) 유산증/지방증을 동반한 중증의 간비대증

테노포비르 디소프록실 푸마르산염(TDF), 테노포비르의 다른 전구체를 포함한 뉴클레오시드 유사체를 단독 또는 기타 항레트로바이러스제와 병용하여 사용한 경우에 치명적인 사례를 포함한 유산증 및 지방증을 동반한 중증의 간비대증이 보고되었다. 유산증 또는 뚜렷한 간독성(뚜렷한 아미노기 전이효소(ALT)의 상승이 없이 나타나는 간비대 및 지방증 포함)을 의심할 만한 임상적 또는 실험실적 이상이 나타난 환자에 대해서는 테노포비르알라페나미드헤미푸마르산염의 투여를 중단해야 한다.

4) 다른 약과의 병용투여

다음 중 하나라도 포함된 약과 테노포비르알라페나미드헤미푸마르산염의 병용투여는 권장되지 않는다.

- 테노포비르 알라페나미드

- 테노포비르 디소프록실 푸마르산염

- 아데포비르 디피복실

5) 내성

임상시험에서의 내성

96주까지 바이러스 돌파(HBV DNA 수치가 69 IU/mL 미만이 된 이후 2회 연속 방문 시 69 IU/mL [400 copies/mL] 이상인 경우 또는 HBV DNA가 최저점 대비 1.0-log10 이상 증가한 경우)를 경험했거나, 96주 시점 또는 24주 시점이나 그 이후 조기 중단 시점에 HBV DNA가 69 IU/mL 이상인 대상자의 기저시점 및 치료 중 HBV 분리주를 짝지어 유전자형 내성 분석을 수행하였다. 108 및 110 시험에서 테노포비르알라페나미드헤미푸마르산염을 투여받은 초치료 및 치료 경험이 있는 대상자에 대한 통합 분석에서, 일부 HBV 분리주에서 치료 이후 아미노산 치환이 HBV 역전사효소 도메인에서 다형성 형태로 관찰되었으나, 테노포비르알라페나미드헤미푸마르산염에 대한 내성과 관련이 있는 아미노산 치환은 확인되지 않았다(유전자형 및 표현형 분석).

4018 시험에서 테노포비르알라페나미드헤미푸마르산염을 투여받은 바이러스학적으로 억제된 대상자의 경우, 테노포비르알라페나미드헤미푸마르산염 48주 치료 기간 동안 내성 분석 대상에 해당하는 대상자는 없었다.

교차 내성

테노포비르 알라페나미드의 항바이러스 활성은 HepG2 세포를 이용한 일시적 주입법(Transient transfection assay)으로 뉴클레오시드 역전사효소 억제제 관련 치환을 포함하고 있는 분리주 패널과 비교해 평가하였다. 라미부딘 내성 관련 rtM204V/I (± rtL180M ± rtV173L) 치환 및 엔테가비르 내성 관련 rtL180M 및 rtM204V 발현과 함께 나타난 rtT184G, rtS202G 또는 rtM250V 치환은 2배 이내의 테노포비르 알라페나미드에 대한 감수성 감소를 보였다(분석간 변동성 이내). 아데포비르 내성 관련 rtA181T, rtA181V 또는 rtN236T 단일 치환 발현 HBV 분리주 또한 2배 이내의 EC50 변화를 보였으나, rtA181V + rtN236T 이중 치환 발현 HBV 분리주는 테노포비르 알라페나미드에 대해 감수성이 감소한 것으로 나타났다(3.7배). 이러한 치 …

보관·유효기간

보관: 기밀용기, 실온 보관(1~30 ℃) / 유효기간: 제조일로부터 48 개월