엘팍정25밀리그램(엘트롬보팍올라민)

건강보험

건강보험 급여 대상 · 상한금액 22,849원 (보험코드 659901960)

효능·효과

1. 코르티코스테로이드 또는 면역글로불린 또는 비장절제술에 충분한 반응을 보이지 않은 만성 면역성(특발성) 혈소판 감소증 환자에서의 저혈소판증 치료. 이 약은 출혈의 위험이 증가하는 임상적 상태의 저혈소판증을 갖는 환자에서만 사용한다. 혈소판 수를 정상화시키기 위한 목적으로 사용하지 않는다.

2. 만성 C형 간염 환자에서 인터페론 기반 요법의 시작 및 유지를 위한 저혈소판증(투여 시작시 혈소판 수치가 75×10 9 /L 미만) 치료.

이 약은 출혈의 위험이 증가하는 임상적 상태의 저혈소판증을 갖는 환자 또는 저혈소판증으로 인해 인터페론 기반 요법을 시작하지 못하거나 인터페론 기반 요법을 유지하는데 어려움이 있는 만성 C형 간염 환자에서만 사용한다. 혈소판 수를 정상화시키기 위한 목적으로 사용하지 않는다.

3. 면역억제요법과 병용하여, 2세 이상 소아 및 성인 중증 재생불량성 빈혈 환자의 1차 치료 또는 면역억제요법에 충분한 반응을 보이지 않은 중증 재생불량성 빈혈의 치료

용법·용량

이 약의 투여 개시 전 및 투여 기간 동안 간 기능검사(ALT, AST 및 빌리루빈)를 모니터링하고 빌리루빈이 상승하는 경우에는, 분획 검사를 실시한다. 또한 혈소판 수를 포함한 전 혈구 수를 모니터링하며, 모니터링 결과에 따라, 아래와 같이 용량 조절 또는 투약 중단을 결정한다. 이 약의 투여 중단 이후에는 최소 4주 동안 혈소판 수를 포함한 전혈구수를 모니터링한다.

이 약과 다른 약제(예, 제산제), 칼슘이 풍부한 음식(예, 유제품 및 칼슘 보강 쥬스), 또는 철분, 칼슘, 알루미늄, 마그네슘, 셀레늄, 아연과 같은 다가 양이온을 포함한 보충제를 복용하기 최소 2시간 전 또는 복용하고 최소 4시간 후에 이 약을 투여한다. 이 약은 낮은 칼슘 함량(< 50 mg) 또는 칼슘을 포함하지 않는 식사와 함께 복용할 수 있다.

1. 만성 면역성(특발성) 혈소판 감소증

출혈 위험을 감소시키기 위해 필수적인 혈소판 수(≥50×10 9 /L)에 도달 및 유지를 위한 이 약의 가장 낮은 용량을 투여한다. 혈소판 수 반응에 따라 용량을 조절해야 한다. 혈소판 수를 정상화시키기 위한 목적으로 이 약을 사용해서는 안 된다. 임상시험에서, 일반적으로 이 약의 투여 개시 이후 1-2주 내에 혈소판 수가 상승하였고, 이 약의 투여 중단 후 1-2주 내에 감소하였다.

초기 용량

이 약 25mg을 1일 1회 투여한다.

용량 조절

이 약의 투여 개시 후, 출혈 위험을 감소시키기 위해 필수적인 혈소판 수(≥50×10 9 /L)에 도달 및 유지를 위한 용량을 조절해야 한다.

1일 50mg을 초과해서는 안 된다. 이 약으로 치료하는 기간 동안 정기적으로 임상적 혈액 및 간 기능 검사를 모니터링 해야 한다. 아래 표 1.에 제시된 바와 같이, 혈소판 수를 기준으로 용량 증감량 또는 투여 중단을 결정한다.

이 약으로 치료하는 동안, 안정된 혈소판 수(최소한 4주 동안, 50×10 9 /L이상)가 얻어질 때까지 매주 혈소판 수를 포함한 전혈구수를 평가해야 한다. 이후 매월 혈소판 수를 포함한 전혈구수를 측정해야 한다.

표 1. 만성 면역성(특발성) 혈소판 감소증 성인에서의 용량 조절

혈소판 수 결과용량 조절 또는 대책

이 약으로 최소 2주 동안 투여 후 50×109/L 미만인 경우25mg씩 최대 50mg/일로 1일 용량을 증가 ※ 25mg 격일 투여로 감량했던 환자의 경우, 25mg/일 용법으로 증가하여 투여하는 것을 고려한다.

200×109/L 이상～400×109/L 이하인 경우25mg씩 1일 용량을 감소시킨다. 2주 후에 재평가를 실시 한 후, 결과에 따라 용량을 조절한다. ※ 25mg/일 용법으로 투여 받던 환자의 경우, 25mg 격일 투여로 감량하는 것을 고려한다.

400×109/L 초과인 경우이 약의 투여를 중단한다. 1주에 2회로 혈소판 수 모니터링 횟수를 증가시킨다. 혈소판 수가 150×109/L미만이 되면, 투여를 재시작하며, 25mg 투여 또는 25mg 격일 투여로 투여를 재시작하는 것을 고려한다.

이 약의 최저 용량으로 2주 투여 후 400×109/L 초과인 경우이 약의 투여를 중단

이 약으로의 치료 기간 동안, 혈소판 수의 과도한 증가를 막기 위하여 병용하는 만성 면역성(특발성) 혈소판 감소증 치료제의 용량을 임상적으로 적절히 조절해야 한다. 24시간 내에 이 약의 1회 용량 보다 많은 용량을 투여해서는 안 된다.

이 약의 증량 또는 감량을 위한 표준용량조절법은 1일 1회 25mg씩 증감하는 것이다. 하지만 일부 환자에게는 다른 날 서로 다른 용량을 조합하거나 덜 빈번하게 투여하는 것이 필요할 수 있다. 용량조절 이후, 2~3주 동안은 적어도 1주일에 한번씩은 혈소판 수를 모니터링해야 한다. 추가적인 용량 증량을 고려하기 전에 환자의 혈소판 반응에 대한 용량조절의 효과를 보기위해서 최소한 2주 동안 기다려야 한다. 간경화 환자(즉, 간장애)의 경우, 용량을 증량하기 전에 3주 동안 기다려야 한다.

만성 면역성(특발성) 혈소판 감소증 환자에서의 투여 중단

이 약의 1일 최대 용량 50mg으로 4주간 투여 후, 혈소판 수가 임상적으로 유의한 출혈을 막기 위한 충분한 수치로 증가되지 않는다면, 이 약의 투여를 중단해야 한다. 표 1.에 제시된 대로 혈소판 수의 과도한 증가 또는 중요한 간기능 검사 이상 시, 이 약의 투여를 중단해야 한다.

간장애 환자

간장애(Child-Pugh 등급 A, B, C)가 있는 특발성 혈소판 감소증 환자의 경우, 이 약의 기대되는 이익이 문맥혈전증의 알려진 위험을 상회하는 경우에만 이 약을 투여한다. 간장애 환자(Child-Pugh 등급 A, B, C)의 경우 초기용량으로 25mg을 격일 투여한다. 간장애 환자(Child-Pugh 등급 A, B, C)의 경우 초기용량 또는 이후 용량 증가 후에는 3주 후부터 다음 용량으로 증가하는 것을 권장한다.

2. 만성 C형 간염과 연관된 저혈소판증

이 약을 항바이러스 요법과 병행시, 투여에 대한 상세한 이해를 위해서 각각의 병용하는 약의 처방정보를 참조하여야 한다.

페그인터페론 및 리바비린 항바이러스 요법을 시작 및 유지하기 위해 필요한 혈소판 수에 도달 및 유지를 위한 이 약의 가장 낮은 용량을 투여한다. 혈소판 수 반응에 따라 용량을 조절한다. 혈소판 수를 정상화시키기 위한 목적으로 이 약을 사용해서는 안 된다. 임상시험에서, 일반적으로 이 약의 투여 개시 이후 1주 내에 혈소판 수가 상승하였다.

초기 용량

이 약 25mg을 1일 1회 투여한다.

용량 조절

항바이러스 요법을 시작하기 위한 목표 혈소판 수에 도달하기 위해 2주마다 25mg씩 용량을 조절한다. 항바이러스 요법을 시작하기에 앞서 매주 혈소판 수를 모니터링한다.

항바이러스 요법 중에, 페그인터페론을 감량하지 않도록 이 약의 용량을 조절한다. 이 약으로 치료하는 동안, 안정된 혈소판 수가 얻어질 때까지 매주 혈소판 수를 포함한 전혈구수를 평가해야 한다. 이후 매월 혈소판 수를 측정해야 한다. 1일 75mg을 초과해서는 안 된다. 이 약으로 치료하는 동안 정기적으로 임상적 혈액 및 간 기능 검사를 모니터링 해야 한다.

페그인터페론 또는 리바비린의 용량조절과 관련해서는 해당 제품의 처방정보를 참고한다.

표 2. 만성 C형 간염 성인에서의 용량 조절

혈소판 수 결과용량 조절 또는 대책

이 약으로 최소 2주 동안 투여 후 50×109/L미만인 경우25mg씩 최대 75mg/일로 1일 용량을 증가.

200×109/L이상～400×109/L이하인 경우25mg씩 1일 용량을 감소시킨다. 2주 후에 재평가를 실시 한 후, 결과에 따라 용량을 조절한다. 1일 1회 25mg을 투여 받은 환자의 경우, 25mg 격일 투여로 감량하는 것을 고려한다.

400×109/L초과인 경우이 약의 투여를 중단한다. 1주에 2회로 혈소판 수 모니터링 횟수를 증가시킨다. 혈소판 수가 150×109/L미만이 되면, 1일 용량을 25mg 감량하여 투여를 재시작한다. 1일 1회 25mg을 투여 받은 환자의 경우, 25mg 격일 투여로 투여를 재시작한다.

이 약의 최저 용량으로 2주 투여 후 400×109/L초과인 경우이 약의 투여를 중단

이 약의 투여 중단

치료가 무익할 경우, 항바이러스 요법을 중단하는 것에 대한 권고사항이 페그인터페론과 리바비린의 처방정보에 기재되어 있으므로 이를 참고하도록 한다.

항바이러스 요법을 중단하면, 이 약의 투여를 중단하여야 한다. 표 2 에 제시한 대로 혈소판 수의 과도한 증가 또는 중요한 간기능 검사 이상 시, 이 약의 투여를 중단해야 한다.

3. 중증 재생불량성 빈혈

[면역억제요법과 병용하여, 2세 이상 소아 및 성인 중증 재생불량성 빈혈 환자의 1차 치료]

면역억제요법과 병용하여 이 약의 투여를 시작한다. 이 약의 초기 용량을 초과해서는 안 된다.

초기 용량

성인 및 만 12-17세 청소년 : 이 약 75 mg 을 6개월 동안 1일 1회 투여한다.

만 6-11세 소아 : 이 약 37.5 mg을 6개월 동안 1일 1회 투여한다. 이 약 37.5 mg을 1일 1회 투여하기 위해, 이 약 25 mg과 이 약 50 mg을 격일로 투여할 수 있다.

만 2-5세 소아 : 이 약 1.25mg/kg 용량으로 6개월 동안 1일 1회 투여한다.

용량 조절

이 약으로 치료하는 기간 동안 임상 혈액 검사 및 간 검사를 정기적으로 수행해야 한다. 아래 표 3에 제시된 바와 같이, 혈소판 수를 기준으로 이 약의 용량을 조절한다. 간기능 검사 이상 및 혈전성/혈전색전성 사건의 관리에 있어 이 약의 투여 중지, 용량 감량 또는 투약 중단에 대한 권장 사항은 표4에 제시되어 있다.

표 3 중증 재생불량성 빈혈의 1차치료에서의 용량 조절

혈소판 수 결과용량 조절 또는 대책

200×109/L초과～400×109/L이하인 경우혈소판 수가 50×109/L 이상을 유지하는 최저 용량 까지 1일 용량을 매 2주마다 25mg씩 감량한다. 1일 1회 25mg을 투여받은 환자의 경우, 25mg 격일 투여하여 용량을 감량한다. 만 12세 미만의 소아는 25mg 격일 투여까지 용량을 감량한다.

400×109/L초과인 경우1주간 이 약의 투여를 중단한다. 혈소판 수가 200×109/L미만이 되면, 투여를 재시작하며, 25mg씩 감량된 용량으로 투여를 재시작하는 것을 고려한다 (만 12세 미만 소아에서는 25mg 격일 투여하는 용량으로 투여를 재시작하는 것을 고려한다.)

표 4 간기능 검사 이상 및 혈전증/혈전색전증과 관련된 용량용법 고려사항

이상 반응권장 사항

간기능 검사 이상ALT가 정상 상한치의 6배를 초과하여 증가하는 경우: 이 약의 투여를 중단한다. ALT가 정상 상한치의 5배 미만인 경우, 이 약을 동일한 용량으로 재개한다. 이 약의 투여를 재개한 후에, ALT가 정상 상한치의 6배를 초과하여 증가한 경우 (그리고 혈청 질환, 패혈증, 또는 아졸계 항진균제 등의 다른 자극 인자에서 기인하지 않은 경우): 이 약의 투여를 중단하고, 적어도 3 ~ 4일 마다 ALT를 모니터링한다. ALT가 정상 상한치의 5배 미만인 경우, 이전 용량 대비 25mg씩 감량한 1일 용량으로 이 약의 1일 1회 투여를 재개한다. 감량한 용량 투여 시 ALT가 다시 정상 상한치의 6배를 초과하여 증가한 경우: ALT가 정상 상한치의 5배 미만이 될 때까지 이 약의 1일 용량을 25mg씩 감량한다. 소아 환자에서 간기능 이상으로 인한 용량 조절에 대한 자료는 없다. 임상적 판단에 근거하여 성인에서의 용량 조절에 비례한 용량 조절을 고려해야 한다.

혈전증/혈전 색전증이 약 복용 중 언제든지 심부 정맥 혈전증, 폐색전증, 일과성 허혈 발작 또는 뇌졸중, 심근 경색이 발생하는 경우: 이 약의 투여를 중단하지만, 항흉선면역글로부린 및 사이클로스포린은 계속 투여한다.

이 약의 투여 중단

이 약의 전체 치료 기간은 6개월이다. 혈소판 수의 과도한 반응 (표 3 참고) 또는 특정 이상반응(표 4 참고) 발생 시, 이 약의 투여를 중단해야 한다.

[면역억제요법에 충분한 반응을 보이지 않은 중증 재생불량성 빈혈의 치료]

초기 용량

이 약 25mg을 1일 1회 투여한다.

용량 조절

혈액 반응은 일반적으로 100mg까지 용량 적정이 필요하고 복용시작 후 16주까지 소요될 수 있다.

필수적인 혈소판 수(50×10 9 /L 이상)에 도달 및 유지하기 위해 2주마다 25mg씩 용량을 조절한다. 1일 100mg을 초과해서는 안 된다.

이 약으로 치료하는 기간 동안 정기적으로 임상적 혈액 및 간 검사를 모니터링 해야 한다. 아래 표 3.에 제시된 바와 같이, 혈소판 수를 기준으로 용량을 조절한다.

표 5. 중증 재생불량성 빈혈 성인에서의 용량 조절

혈소판 수 결과용량 조절 또는 대책

이 약으로 최소 2주 동안 투여 후 50×109/L 미만인 경우25mg씩 최대 100mg/일로 1일 용량을 증가

200×109/L 이상～400×109/L 이하인 경우25mg씩 1일 용량을 감소시킨다. 2주 후에 재평가를 실시 한 후, 결과에 따라 용량을 조절한다.

400×109/L 초과인 경우1주간 이 약의 투여를 중단한다. 혈소판 수가 150×109/L미만이 되면, 투여를 재시작하며, 25mg 씩 감량된 용량으로 투여를 재시작하는 것을 고려한다.

이 약의 최저 용량으로 2주 투여 후 400×109/L초과인 경우이 약의 투여를 중단

혈액세포(Tri-lineage; 백혈구, 적혈구, 혈소판)반응자에 대한 점진적 감량(Tapering)

혈소판 수가 50×10 9 /L를 초과하고, 적혈구 수혈 없이 헤모글로빈 수치가 10 g/dL를 초과하며 절대호중구수(ANC)가 8주 이상 1×10 9 /L를 초과하는 환자의 경우, 이 약의 용량은 50%까지 감량 조절해야 한다. 감량된 용량에서 8주 이후에도 혈소판 수가 안정적으로 유지된다면, 이 약의 투여를 중단하고 혈구 수치를 모니터링해야 한다.

혈소판 수가 30×10 9 /L 미만 또는 헤모글로빈 수치가 9g/dL 미만 또는 절대호중구수(ANC)가 0.5×10 9 /L 미만으로 떨어지면, 이 약은 이전의 용량으로 재투여할 수 있다.

이 약의 투여 중단

이 약으로 투여 16주 후에도 혈액학적 반응이 일어나지 않는다면, 이 약의 투여를 중단해야 한다. 새로운 세포유전적 이상이 관찰되면, 이 약의 투여 중지를 고려해야 한다. 혈소판 수의 과도한 반응(표 3 참고) 또는 중요한 간 검사 이상 시, 이 약의 투여를 중단해야 한다.

사용상 주의사항

1. 경고

1) 간독성: 이 약은 간담도 검사 이상, 중증 간독성 및 잠재적으로 치명적인 간손상을 유발할 수 있다. 다국가 2상 및 3상 임상시험에서 나타난 간담즙성 장애에 대한 보고율을 통합 분석한 결과, 백인보다 동아시아인에서 더 높게 발생하는 경향이 관찰되었다.

만성 면역성(특발성) 혈소판 감소증, 만성 C형 간염과 연관된 저혈소판증, 면역억제요법에 충분한 반응을 보이지 않은 중증재생불량성 빈혈환자의 경우, 이 약의 투여 개시 전, 용량 조절 기간동안 2주마다 그리고, 고정 용량이 확립된 후에는 매달 혈청 ALT, AST 및 빌리루빈을 측정해야 한다. 빌리루빈이 상승하는 경우에는 분획 검사를 실시한다. 비정상적인 간 기능이 관찰될 경우, 3일에서 5일안에 혈청 간기능 검사를 반복하여 평가한다. 간기능 이상이 재확인되면, 증상이 소실되고 수치가 안정화되거나, 이전 수준으로 회복될 때까지 매주 혈청 간 기능 검사를 모니터링한다.

정상 간기능 환자에서 ALT수치가 정상치상한의 3배 이상으로 증가하거나, 약물 복용 전 아미노전이효소 상승 환자에서 ALT 수치가 기저치의 3배 이상 또는 정상치상한의 5배 초과(어느 것이든 낮은 경우)로 증가하는 경우, 그리고 다음과 같은 경우 이 약의 투여를 중단해야 한다:

․진행성 또는

․4주 이상 지속성 또는

․직접형(direct) 빌리루빈의 증가를 동반 또는

․간손상의 임상적 증상 또는 대상부전 간질환의 증거를 동반

면역억제요법과 병용하여, 2세이상 소아 및 성인 중증 재생불량성 빈혈 환자의 1차 치료의 경우, 이 약의 투여 개시 전, 항흉선글로부린 투여를 위한 입원중 격일, 그리고 이 약의 치료 2주마다, ALT, AST 및 빌리루빈을 측정해야 한다. 치료기간 동안, ALT의 상승은 간기능 검사 이상에 대한 권장 용량 조절의 표에 권고된 바에 따라 조절 되어야 한다.

간독성으로 인한 투약 중단 이후, 이약의 재투여는 권장되지 않는다. 이 약 재투여의 유익성이 간독성의 위험을 상회한다고 간주되는 경우에 한하여 이 약을 주의하여 재투여하고 용량 조절 기간동안 매주 혈청 간기능검사를 실시한다. 만약 간기능 검사결과, 이상이 지속되거나, 악화 또는 재발하는 경우에는 이 약의 투여를 영구적으로 중단하여야 한다.

임상시험에서 중증 간손상 사례가 확인되었다. 간 수치의 상승은 이 약을 투여중지 또는 중단 한 이후에 개선되거나 해결되었다. 면역억제요법에 충분한 반응을 보이지 않은 중증 재생불량성 빈혈환자 또는 면역억제요법과 병용하여, 2세 이상 소아 및 성인 중증 재생불량성 빈혈 환자의 1차 치료로서 이약을 투여한 임상시험에서는 중증 간손상 사례가 확인된바 없지만, 이 약을 투여받은 중증 재생불량성 빈혈 환자의 수가 많지 않은 점을 고려해야 한다.

2) 만성 C형 간염 환자에서의 간 대상부전: 만성 C형 간염 환자에서 이 약과 인터페론/리바비린과 병용시 간 대상부전의 위험을 증가시킬 수 있다. 간경변이 있는 만성 C형 간염 환자는 인터페론 알파 투여시, 간 대상부전 및 사망 위험이 있다. 만성 C형 간염과 저혈소판증을 동반한 환자를 대상으로 한 2건의 대조임상시험에서 이 약 투여군(7%)이 위약군(4%)보다 복수와 뇌병증 발생이 빈번하게 보고되었다. 혈소판 수 도달에 이 약의 사용이 필요하며 항바이러스요법을 시행할 수 있는 만성C형간염과 저혈소판증을 동반한 환자를 대상으로 한 2건의 대조임상에서 간 대상부전을 암시하는 안전성결과가 위약군(7%)보다 이 약 투여군(13%)에서 빈번하게 보고되었다. 낮은 알부민 수치(3.5g/dL미만) 또는 베이스라인에서 MELD(Model for End-Stage Liver Disease) score가 10 이상인 환자에게서 간 대상부전의 위험성이 더 크게 나타났다. 이러한 환자들은 간 대상부전의 징후나 증상에 대해 면밀히 모니터링 되어야 한다. 투여 중단과 관련해서는 인터페론 알파의 처방정보를 참고한다. 간 대상부전과 관련하여 항바이러스 요법을 중단한 경우, 이 약의 투여는 중단되어야 한다.

3) 골수 그물체 및 골수 섬유화의 위험: 이 약은 트롬보포이에틴 수용체 작용제이며 트롬보포이에틴 수용체 작용제는 골수 내에서 그물섬유 축적의 발생 또는 진행의 위험을 증가시킨다. 만성 ITP 연장 시험에서, 151명의 환자가 골수 생검을 받았고 그물체 증가 및 콜라겐섬유 축적에 대해 평가되었다. 치료 1 년 후 실시된 골수 생검에서 151명의 환자 중 140명(93%)에서 등급 1 또는 미만의 골수섬유증이 현저하게 나타났다. 등급 2의 골수섬유증 환자는 151명 중 11명(7%)이었다. 4명의 환자에서 콜라겐축적이 보고되었다. 기존에 등급 1 골수섬유증을 가진 1명의 환자에서 등급 2의 골수섬유증이 발생하였으며, 이 후 이 약 투여를 중단하였다. 임상시험은 현재까지는 임상적 결과를 입증하지 않았다. 환자에서 형태학적 이상이 새로 나타나거나 악화되는 경우, 또는 혈구감소증이 발생한다면, 섬유화 염색을 포함한 골수 생검을 고려해야 한다.

4) 혈전성/혈전색전성 합병증: 혈소판 수가 정상 수치 이상일 경우, 혈전성/혈전색전성 합병증에 대한 이론적 위험이 있을 수 있다. 이 약의 임상시험에서 혈전색전성 이상반응은 혈소판 수가 정상 또는 정상보다 낮은 수치에서 나타났다. 특발성 혈소판 감소증에 대한 임상시험에서 446명중 17명(3.8%)에서 21건의 혈전성/혈전색전성 이상반응이 나타났다. 이 때 혈전성/혈전색전성 이상반응에는 폐색전증을 포함한 색전증, 깊은정맥혈전증, 일과성허혈발작, 심근경색, 허혈성 뇌졸중, PRIND(지속적 가역성 허혈성 신경 결함) 의심 증상이 포함되었다. 또한 혈전색전증의 위험인자(예: Factor V Leiden, ATⅢ 결핍, antiphospholipid 증후군, 만성간질환)가 있는 것으로 알려져 있는 환자에게 이 약을 투여할 경우 주의해야 한다. 혈소판 수는 주의깊게 모니터 되어야 하며 혈소판 수가 목표 수준을 초과하였을 때는 이 약의 감량 및 중단이 고려되어야 한다. 간장애(Child-Pugh 등급 A, B, C)가 있는 환자의 경우, 이 약의 기대되는 이익이 문맥혈전증의 알려진 위험을 상회하는 경우에만 이 약을 투여한다. 이 약 투여가 적절하다고 판단되는 경우, 간장애 환자에게 이 약 투여 시 주의를 기울여야 한다.

인터페론 기반 요법을 받는 만성 C 형 간염 혈소판 감소증 환자를 대상으로 하는 2 건의 대조 임상시험에서, 이 약으로 치료받은 955 명 중 31 명(3%)과 위약군 484 명 중 5 명(1%)이 혈전성/혈전색전성 이상반응을 경험하였다. 간문맥 혈전증이 두 치료군 모두에서 가장 흔한 혈전성/혈전색전성 이상반응이었다(이 약으로 치료받은 환자의 1%, 위약으로 치료받은 환자의 <1%). 치료 시작과 혈전성/혈전색전성 이상반응 발생 사이에 특정한 시간적 상관관계는 관찰되지 않았다. 혈전성/혈전색전성 이상반응은 대부분 해결되었고, 항바이러스요법의 중단으로 이어지지 않았다.

선택적 침습 시술을 받는 만성 간질환 혈소판 감소증 환자를 대상으로 한 대조임상시험(n=288, 안전성 모집단)에서, 이 약을 1일 1회 75mg씩 14일 동안 투여 받은 환자 군에서 문맥혈전증의 위험이 증가하였다. 이 약 복용 중인 만성간질환 성인 환자 143명 중 6명(4%)이 혈전색전증 이상반응을 경험하였고(모두 문맥계), 위약군 환자 145명 중 2명(1%)이 혈전색전증 이상반응을 경험하였다(1명은 문맥계, 1명은 심근경색증). 혈전색전증을 나타낸 이 약 투여 환자 중 5명은 이 약 투여 완료 기간인 14일 이내에 본 이상반응을 경험하였고 혈소판 수치는 200,000㎕를 초과하였다. 이 약은 침습적 시술을 받는 만성 간질환 환자의 혈소판감소증 치료제로 사용하지 않는다.

5) 사망 위험성 및 골수 이형성 증후군(myelodysplastic syndrome, MDS)에서 급성 골수성 백혈병(AML)으로의 진행 위험성 증가:

저혈소판증이 있는 IPSS(International prognostic scoring system, 국제예후점수체계) 중위험군-1,2 또는 고위험군의 골수 이형성 증후군(MDS)환자를 대상으로 하는 엘트롬보팍(n=179) 또는 위약(n=177)과 아자시티딘을 병용투여하는 무작위, 이중맹검, 위약-대조, 다기관 시험이 유효성의 부족 및 급성 골수성 백혈병(AML)으로의 진행 증가를 포함한 안전성의 이유로 종결되었다. 환자들은 적어도 6주기 동안 이 약 또는 위약을 시작용량 200mg 1일 1회에서 최고용량 300mg 1일 1회를 아자시티딘과 병용요법으로 투여받았다. 사망 발생은 엘트롬보팍 투여군(32%, 57/179)이었으며, 위약 투여군(29%, 51/177)이었다.(HR [95% CI] = 1.42 [0.97, 2.08], 엘트롬보팍 투여군에서 사망 위험 상대적으로 42% 증가함을 보임) 급성 골수성 백혈병(AML)으로의 진행은 엘트롬보팍 투여군(12%, 12/179), 위약 투여군(6%, 10/177)이었다. (HR [95% CI] = 2.66 [1.31, 5.41], 엘트롬보팍 투여군에서 급성 골수성 백혈병(AML)으로의 진행이 상대적으로 166% 증가함을 보임)

6) 혈청검사에 대한 영향:

엘트롬보팍은 짙은색을 함유하기 때문에, 일부 실험실 검사를 방해할 우려가 있다. 이 약을 복용 한 환자들로부터 혈청 변색과 총 빌리루빈 및 크레아티닌 검사 방해가 보고되었다. 실험실 검사와 임상적 관찰 소견이 불일치 하는 경우, 임상적 황달소견이 있을 때 낮은 총 빌리루빈 수치의 유효성을 결정하는데 아미노산 전이 효소 수치를 동시에 측정하는 것이 도움될 수 있으며, 혈청 크레아티닌 수치가 예상보다 높을 경우에는 혈중 요소 수치도 함께 측정해야 한다. 다른 방법을 이용한 재검사 또한 검사 결과의 유효성을 확인하는데 도움이 될 수 있다.

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 간장애 환자 : 중등증 및 중증 간질환 환자에서는 이 약의 낮은 초기 용량을 투여해야 하고, 면밀히 모니터링 해야 한다. 특히 동아시아 간장애 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않으므로 임상의의 판단에 따라 신중히 투여해야 한다.

2) 골수 섬유화 등 혈구의 형태학적 이상 발생의 위험이 있는 환자

3) 혈전색전증의 위험요소(예, 혈액응고인자 Factor Ⅴ Leiden, ATⅢ 결핍, antiphospholipid 신드롬, 만성 간질환 등)가 있는 것으로 알려진 환자

4) 신장애 환자

3. 이상반응

<임상시험>

임상시험은 매우 다양한 조건하에서 수행되기 때문에, 이 약의 임상시험에서 관찰된 이상반응 발현율은 다른 약물의 임상시험에서 관찰된 발현율과 직접적으로 비교할 수 없고 실제로 관찰되는 발현율을 반영하지 않을 수 있다.

만성 면역성(특발성) 혈소판 감소증:

이 약의 안전성은 이 약 (N=403)과 위약 (N=179)에 노출된 환자에서 수행된 이중 눈가림, 위약 대조 시험 TRA100773A 및 B, TRA102537 (RAISE), TRA113765의 자료와 추가적으로 완료된 공개 라벨 시험 TRA108057, TRA105325 (EXTEND), TRA112940로부터의 자료(N=360)를 통합하여 만성 면역성(특발성) 혈소판 감소증 환자(N=763)에서 평가되었다. 환자들은 이 약을 최대 8년까지 EXTEND 연구에서 투여받았다.

만성 C형 간염과 연관된 저혈소판증:

2건의 위약-대조 시험에서 항바이러스 치료 전단계에서 이 약을 초기에 투여받은 환자와 추후 위약 군으로 무작위 배정된 환자들에서의 자료를 포함(N=1520)하여 이 약의 안전성이 평가되었다. ENABLE 1 (TPL103922, n = 716) 및 ENABLE 2 (TPL108390, n = 805)는 항바이러스 요법을 개시하기에 적합한 HCV 감염을 동반한 혈소판 감소증 환자를 대상으로 이 약의 유효성 및 안전성을 평가하기 위한 무작위배정, 이중눈가림, 위약대조, 다기관 시험이었다. 본 HCV 시험에서, 안전성 집단은 ENABLE 1 (이 약 치료군 n = 449, 위약 치료군 n = 232) 및 ENABLE 2 (이 약 치료군 n = 506, 위약 치료군 n = 253)의 2부(part 2) 기간 동안 이중눈가림 시험약을 투여 받은 무작위배정된 모든 환자로 구성되었다. 환자들은 투여 받은 치료에 따라 분석된다 (전체 안전성 이중눈가림 집단, 이 약 n = 955 및 위약 n = 484)

중증 재생불량성 빈혈 :

[중증 재생불량성 빈혈의 1차 치료]

이전의 면역 억제 요법 (즉, ATG 요법, 알렘투주맙 또는 고용량 사이클로포스파미드)을 받지 않은 중증 재생불량성 빈혈 환자에게 말의 항흉선 세포 글로불린 (h-ATG) 및 사이클로스포린과 병용 투여 시, 이 약의 안전성은 단일 투여군, 연속 코호트 시험을 통해 평가되었다. 총 154 명의 환자가 등록되었고, 이 시험에서 153명이 시험약을 투여 받았으며, 그 중 92명의 환자가 이 약을 h-ATG 및 사이클로스포린을 권장 용량 및 일정으로 병용 투여 개시한 코호트로 등록되었다 (코호트 3 요법): 이 약을 1일 1회 최대 150mg까지의 용량으로 제 1일부터 제6개월(D1-M6) 시점까지 투여하였고, 제 1일부터 4일까지는 h-ATG와 6개월 동안은 사이클로스포린과 병용 투여하였다. 이후 6개월째에 혈액학적 반응에 도달한 환자에게 추가 18개월 동안 저용량 사이클로스포린 (유지 용량)을 투여하였다. 본 코호트에서 이 약에 대한 노출 기간 중앙값은 183일이었으며 83.7%의 환자가 12주를 초과하여 노출되었다.

[면역억제요법에 충분한 반응을 보이지 않은 중증 재생불량성 빈혈]

중증 재생불량성 빈혈 환자대상, 단일, 공개라벨시험에서, 43명이 이 약을 투여 받았고, 이 중 11명의 환자(26%)는 6개월 이상 치료받았고 7명의 환자(16%)는 1년 이상 치료받았다.

이 약과 관련된 약물 이상 반응의 중증도는 경도에서 중등도 수준이었고, 초기에 발현하였고, 치료를 거의 제한하지 않았다.

임상시험 이상반응 요약표

임상시험의 약물이상반응은 MeDRA 신체 기관계 분류 및 빈도 별로 아래 표에 제시되어 있다. 각 기관계 분류 내에서 약물이상반응은 빈도에 따라 순위를 매기며, 가장 빈번한 반응이 먼저 제시된다. 각 약물이상반응에 대한 해당 빈도 범주는 다음 규칙에 기반한다 (CIOMS III): 매우 흔함 (≥ 1/10); 흔함 (≥ 1 / 100 ~ <1/10); 흔하지 않음 (≥1 / 1,000 ~ <1/100); 드물게 나타남 (≥ 1 / 10,000 ~ <1 / 1,000); 매우 드물게 나타남 (1 / 10,000 미만).

표1. 성인 ITP 에서의 약물이상반응 (N=763)

약물이상반응레볼레이드 (% )빈도 범주

감염 (Infections and infestations)

인두염4.2흔함

안과적 장애

백내장5.0흔함

혈관 장애

혈전색전성 사건5.5흔함

급성 신부전을 동반한 혈전성 미세혈관병증1.2흔함

위장관계 장애

설사12.6매우 흔함

오심11.1매우 흔함

구토7.3흔함

구강 건조0.9흔하지 않음

간담도 장애

알라닌 아미노전이효소 증가10.5매우 흔함

아스파르트산 아미노전이효소 증가9.7흔함

고빌리루빈혈증1.8흔함

약물 유발성 간손상0.1흔하지 않음

피부 및 피하조직 장애

발진7.5흔함

탈모3.0흔함

근골격계 및 결합 조직 장애

등의 통증10.5매우 흔함

근육통4.2흔함

근골격계 통증 (근골격계 흉통 포함)3.7흔함

표 2. 만성 C형 간염 성인에서 인터페론 항 바이러스 요법과 이 약을 병용 투여하였을 때의 약물이상반응 (N=1520)

약물이상반응레볼레이드(%)빈도 범주

혈액 및 림프계 장애

빈혈30.6매우 흔함

대사 및 영양 장애

식욕 감퇴14.4매우 흔함

신경계 장애

두통22.2매우 흔함

안과 장애

백내장2.4흔함

혈관 장애

혈전색전성 사건 (문맥혈전증 포함)2.1흔함

호흡기, 흉부 및 종격 장애

기침11.8매우 흔함

위장관계 장애

오심17.7매우 흔함

설사15.5매우 흔함

간담도 장애

고빌리루빈혈증6.4흔함

약물 유발성 간손상2.1흔함

간부전0.7흔하지 않음

피부 및 피하조직 장애

가려움증12.2매우 흔함

발진7.3흔함

탈모7.0흔함

근골격계 및 결합 조직 장애

근육통11.2매우 흔함

전신 장애 및 투여 부위 상태

발열26.1매우 흔함

피로25.0매우 흔함

인플루엔자 유사 질환16.4매우 흔함

무력증13.2매우 흔함

오한11.8매우 흔함

부종1.3흔함

표 3. 면역억제요법과 병용하여 중증 재생불량성 빈혈의 1차 치료를 받은 환자에서의 약물 이상반응 (N=92)

약물이상반응레볼레이드(%)빈도 범주

위장관계 장애

오심4.3흔함

설사3.3흔함

복통3.3흔함

피부 및 피하조직 장애

발진7.6흔함

피부 과색소 침착을 포함하는 피부 변색5.4흔함

실험실적 수치 이상

알라닌 아미노전이효소 증가29.3매우 흔함

아스파르트산 아미노전이효소 증가17.4매우 흔함

안구황달을 포함하는 혈중 빌리루빈의 증가17.4매우 흔함

이 약의 코호트3과 연장 코호트에서 간기능 검사의 신규 이상 또는 악화 (CTCAE 등급 3 및 등급 4)는 AST에 대해 15.2% 및 2.2%, ALT에 대해 26.4% 및 4.3%, 빌리루빈에 대해 12.1% 및 1.1%에서 발생하였다.

소아 환자

이전에 면역억제요법 치료를 받지 않은 만 2~17세 소아 환자에서 이 약의 안전성 평가는 단일 투여군 연속 코호트 시험에 등록된 37명의 환자에 근거하였다: 만 2-5 세 환자 2 명, 만 6-11 세 환자 12 명, 만 12-17 세 환자 23 명이었다. 소아 환자의 안전성 프로파일은 전체 집단에서 관찰된 안전성 프로파일과 일치하였다.

세포유전학적 이상

면역억제요법을 받은 적이 없는 중증 재생불량성 빈혈 환자에 대한 단일 투여군 시험에서 환자들은 세포유전학적 이상을 평가하기 위해 골수 흡인을 수행하였다. 모든 코호트에 대한 전체 임상 시험에 걸쳐, 153 명 중 15명 (10%)의 환자에서 클론 세포유전학적 진화가 발생했다. 세포 유전학적 이상을 경험한 15명의 환자 중: 7 명의 환자는 염 …

보관·유효기간

보관: 기밀용기, 실온(1∼30℃)보관 / 유효기간: 제조일로부터 36 개월