젤잔즈시럽1mg/mL(토파시티닙시트르산염)

건강보험

건강보험 급여 대상 · 상한금액 369,443원 (보험코드 648903841)

효능·효과

다음의 환자에서는 기존 치료제에 적절히 반응하지 않거나 내약성이없는 경우에 한하여 이 약을 사용하여야 한다.

- 다 음 -

가. 심혈관계 고위험군 환자

나. 악성 종양 위험이 있는 환자

1. 다발성 소아 특발성 관절염(pJIA) 및 소아 건선성 관절염(jPsA)

만2세 이상 만 18세 미만에서 이전 항류마티스제제(DMARD)에 적절히 반응하지 않은 활동성 다발성 소아 특발성 관절염(pJIA: 류마티스 인자 양성[RF+] 또는 음성[RF-] 다발성 관절염 및 확장성 소수 관절염)과 소아 건선성 관절염(jPsA)의 치료.

이 약은 메토트렉세이트(MTX)와 병용투여 할 수 있으며, 메토트렉세이트에 내약성이 없거나 메토트렉세이트 투여가 부적절한 경우 단독요법으로 투여할 수 있다.

이 약을 생물학적 항류마티스제제 또는 아자티오프린 및 사이클로스포린과 같은 강력한 면역억제제와 함께 사용해서는 안 된다

용법·용량

이 약은 상태의 진단 및 치료에 경험이 있는 전문의에 의해 투여가 시작되고 모니터링되어야 한다.

1. 투여 용량

이 약은 단독투여 또는 메토트렉세이트(MTX)와 병용투여 할 수 있다.

만2세 이상 만 18세 미만 환자에서 권장용량은 다음과 같이 체중범위에 따른다.

[표 1] 만2세 이상 만 18세 미만 다발성 소아 특발성 관절염 및 소아 건선성 관절염환자에서 이 약의 투여용량

체중(kg)투여 요법

10 - < 201일 2회 3.2 mg(경구 용액 3.2 mL)

20 - < 401일 2회 4 mg(경구 용액 4 mL)

≥ 401일 2회 5 mg(경구 용액 5 mL 또는 필름코팅 정제 5 mg)

1일 2회 토파시티닙 5 mL 경구용액을 투여하는 체중 40 kg 이상 환자는 토파시티닙 1일 2회 5 mg 정제로 전환할 수 있다. 40kg 미만의 환자는 토파시티닙 경구용액에서 정제로 전환할 수 없다.

용량 조절

메토트렉세이트와 병용 시 용량 조절이 필요하지 않다.

투여의 일시중단 및 중단

이용가능한 자료에 따르면 이 약 투여 시작 후 18주 이내에 임상적 개선이 관찰되었다. 이 기간내에 개선이 나타나지 않는 환자의 경우 지속적인 투여여부를 신중하게 재고해야 한다.

환자에게 중대한 감염이 나타난 경우, 감염이 조절될 때까지 이 약 투여를 중단해야 한다.

림프구 감소, 호중구 감소 및 빈혈 등의 용량관련 실험실 검사 이상의 관리를 위해 일시적으로 이 약 투여를 중단하는 것이 필요할 수 있다. 아래 표 2, 3 및 4와 같이, 일시적 투여중단 또는 영구 투여중단은 실험실 검사 이상 정도에 따라 결정된다.

절대 림프구수(ALC)가 750cells/mm 3 미만인 소아 환자에서 이 약의 투여를 시작하지 않도록 권장한다.

[표 2] 낮은 절대 림프구수

낮은 절대 림프구수(ALC)

실험실 수치 (cells/mm3)권고사항

ALC 750 이상투여용량 유지

ALC 500-750이 범위에서 감소가 지속될 경우(정례검사에서 이 범위의 2회 연속 값), ALC가 750을 초과할 때까지 투여용량을 감소하거나 투여를 중단해야 한다. 이 약 5 mg 1일 2회 투여환자의 경우 투여를 중단한다. ALC가 750을 초과하면 임상적으로 적절한 투여를 재개한다.

ALC 500 미만7일 이내에 반복검사로 실험실 값이 확인되면 투여를 중단한다.

절대 호중구수(ANC)가 1,200cells/mm 3 미만인 소아환자에서 투여를 시작하지 않도록 권장한다.

[표 3] 낮은 절대 호중구수

낮은 절대 호중구수(ANC)

실험실 수치 (cells/mm3)권고사항

ANC 1,000 초과투여용량 유지.

ANC 500-1,000이 범위에서 감소가 지속될 경우(정례검사에서 이 범위의 2회 연속 값), ANC가 1,000을 초과할 때까지 투여용량을 감소하거나 투여를 중단해야 한다. 이 약 5 mg 1일 2회 투여환자의 경우 투여를 중단한다. ANC가 1,000을 초과하면 임상적으로 적절한 투여를 재개한다.

ANC 500 미만7일 이내에 반복검사로 실험실 값이 확인되면 투여를 중단한다.

헤모글로빈이 10 g/dL 미만인 소아환자에서 투여를 시작하지 않도록 권장한다.

[표 4] 낮은 헤모글로빈 수치

낮은 헤모글로빈 수치

실험실 수치 (g/dL)권고사항

2 g/dL이하 감소 및 9.0 g/dL이상투여용량 유지.

2 g/dL이상 감소 또는 8.0 g/dL미만(반복검사를 통해 확인됨) 헤모글로빈 수치가 정상화될 때까지 투여를 일시중단한다.

상호작용

5 mg 정제 또는 체중기준 등량 1일 2회 투여 받는 환자 중 강력한 시토크롬 P450(CYP) 3A4 억제제(예: 케토코나졸)를 투여 받는 환자 및 중등도 CYP3A4 억제와 강력한 CYP2C19 억제를 둘 다 야기하는 1개 이상의 병용약물(예: 플루코나졸)을 투여 받는 환자에서, 이 약의 1일 총 용량은 1일 1회 5 mg 필름코팅 정제 또는 체중기준 등량 1일 1회로 감소해야 한다.

특수 모집단

<간장애>

[표 5] 간장애에 대한 용량 조절

간장애 범주분류간장애에 대한 경구용액 용량조절

경증Child Pugh A투여용량 조절이 필요치 않다.

중등증Child Pugh B간기능이 정상인 경우, 투여용량을 5 mg 또는 체중기준 등량 1일 2회 투여에서 5 mg 또는 체중기준 등량 1일 1회 투여로 감소해야 한다.

중증Child Pugh C중증 간장애 환자에게는 이 약을 투여하지 않는다.

<신장애>

[표 6] 신장애에 대한 용량 조절

신장애 범주크레아티닌 청소율신장애에 대한 경구용액 용량조절

경증50 – 80 mL/min용량조절이 필요치 않다.

중등증30 – 49 mL/min용량조절이 필요치 않다.

중증(혈액투석을 받고 있는 환자 포함)< 30 mL/min신기능이 정상인 경우, 투여용량을 5 mg 또는 체중기준 등량 1일 2회 투여에서 5 mg 또는 체중기준 등량 1일 1회 투여로 감소해야 한다. 중증 신장애 환자는 혈액투석 후에도 감소된 용량을 유지해야 한다.

2. 투여 방법

이 약은 포장에 포함된 압입식 병어댑터 및 경구투여 시린지를 이용하여 투여해야 한다.

이 약은 음식물 섭취와 상관없이 경구 투여한다.

사용상 주의사항

1. 경고

1) 중대한 감염

이 약을 투여하는 환자들은 입원 또는 사망으로 이어질 수 있는 중대한 감염이 나타날 위험이 높다. 이러한 감염이 나타난 대부분의 환자들은 메토트렉세이트 혹은 코르티코스테로이드 같은 면역억제제를 병용 투여하고 있었다.

중대한 감염이 나타난 경우, 감염이 조절될 때까지 이 약의 투여를 중단해야 한다.

보고된 감염은 다음을 포함한다:

· 폐질환 혹은 폐 이외의 질환이 있는 활성결핵. 환자들은 이 약을 투여하기 전 및 투여 중에 잠복 결핵검사를 받아야 한다. 잠복결핵의 치료는 이 약 투여 전에 선행되어야 한다.

· 효모균증 및 간질성 형질세포폐렴을 포함한 침습적 진균 감염. 침습적 진균감염 환자는 국소보다는 전신으로 확산되는 질환으로 나타난다.

· 기회 감염성 병원체에 기인한 세균성, 바이러스성(헤르페스 바이러스 포함) 및 기타 감염

만성 또는 재발성 감염환자는 이 약의 투여를 시작하기 전 치료의 위험성 및 유익성에 대해 주의 깊게 고려해야 한다.

이 약 투여 중 또는 투여 이후 환자들은 감염 징후 및 증상의 발현을 주의 깊게 관찰해야 하며, 치료 시작 전 잠복 결핵에 음성반응을 보인 환자에서 결핵 발현 가능성에 대하여도 주의 깊은 관찰이 필요하다.

2) 사망률

최소 한가지 이상의 심혈관계 위험요인이 있는 만 50세 이상의 류마티스 관절염 환자 대상으로 토파시티닙 5 mg 1일 2회 또는 10 mg 1일 2회를 TNF 억제제와 비교하는 1건의 대규모 무작위 배정 시판 후 안전성 연구에서 갑작스러운 심혈관계 사망 등 모든 원인으로 인한 사망률이 토파시티닙 5mg 1일 2회 또는 10mg 1일 2회 투여 환자에서 높은 것으로 관찰되었다.

3) 악성 종양

염증성 질환을 치료하기 위해 토파시티닙과 다른 JAK 억제제를 투여한 환자들에게서 림프종, 고형 종양 등 악성 종양이 관찰되었다.

류마티스 관절염 환자에서 악성종양(비흑색종 피부암 제외)의 발생률이 TNF 억제제에 비해 토파시티닙 5mg 1일 2회 또는 10mg 1일 2회 투여 환자에서 높았다.

류마티스 관절염 환자에서 림프종 및 폐암의 발생률이 TNF 억제제에 비해 토파시티닙 5mg 1일 2회 또는 10mg 1일 2회 투여 환자에서 높았다. 현재 또는 과거 흡연자의 경우 추가적인 위험성이 증가한다.

65세 이상 환자, 현재 또는 과거 장기간 흡연자, 다른 악성종양 위험요인(예: 성공적으로 치료된 비흑색종 피부암을 제외하고 악성종양이 현재 있거나 병력이 있는 경우)이 있는 환자들의 경우 기존 치료제에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 경우에 한하여 이 약을 사용하여야 한다.

이 약과 면역억제제를 병용투여받은 신장이식 환자에서 엡스테인-바 바이러스 (Epstein Barr Virus)와 관련이 있는 이식 후 림프세포 증식성 질환이 증가하는 것으로 관찰되었다.

4) 주요 심혈관계 이상반응(MACE)

최소 한가지 이상의 심혈관계 위험요인이 있는 만 50세 이상의 류마티스 관절염 환자에서 주요 심혈관계 이상반응(심혈관계 사망, 심근경색 및 뇌졸중으로 정의됨)의 발생률이 TNF 억제제에 비해 토파시티닙 5mg 1일 2회 또는 10 mg 1일 2회 투여 환자에서 높았다.

65세 이상 환자, 현재 또는 과거 장기간 흡연자, 다른 심혈관 위험 요인이 있는 환자(예: 죽상경화성 심혈관질환 병력)는 기존 치료제에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 경우에 한하여 이 약을 사용하여야 한다.

5) 혈전증

염증성 질환을 치료하기 위해 토파시티닙과 JAK 억제제를 투여한 환자에서 폐색전증, 심부정맥 혈전증, 동맥 혈전증 등 혈전증이 발생했다. 최소 한가지 이상의 심혈관계 위험요인이 있는 만 50세 이상의 류마티스 관절염 환자에서 이러한 이상반응의 발생률이 TNF 억제제에 비해 토파시티닙 5 mg 1일 2회 또는 10 mg 1일 2회 투여 환자에서 높았다. 이러한 이상반응은 대부분 중증이었으며, 일부는 사망을 초래했다. 이러한 위험이 있는 환자에서 이 약의 사용을 피해야 한다. 환자가 혈전증 증상이 있는 경우 이 약의 사용을 중단하고 신속하게 환자의 상태를 평가해야 한다.

이 연구의 세 개 투여군 모두에서 심부정맥혈전증 사례가 관찰되었다.

환자들에 대해 투여시작 전과 투여 중 주기적으로 정맥혈전색전증 위험요인을 평가한다. 65세 이상 환자와 정맥혈전색전증 위험요인(예: 혈전증 병력)이 확인된 환자는 이 약을 주의하여 사용한다. 정맥혈전색전증의 징후 및 증상이 있는 환자는 긴급히 평가한다. 용법·용량 또는 효능·효과에 관계없이, 정맥혈전색전증이 의심되면 이 약을 중단한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민증이 있는 환자

2) 중대한 감염(예, 패혈증) 또는 국소 감염을 포함한 활성 감염이 있는 환자

3) 활동성 결핵이 있는 환자

4) 중증 간장애 환자

5) 절대호중구수(ANC; absolute neutrophil count) 500 cells/mm 3 미만인 환자

6) 절대림프구수(ALC; absolute lymphocyte count) 500 cells/mm 3 미만인 환자

7) 헤모글로빈 수치 8 g/dL 미만인 환자

8) 임부 또는 임신가능성이 있는 여성

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 감염이 의심되는 환자

2) 결핵 병력이 있는 환자

3) 면역력이 약화된 환자

4) 고령자

5) 당뇨병 환자

6) 위장관 게실환자(위장관 천공가능성이 있다.)

7) 호중구수 또는 림프구수 감소 환자, 헤모글로빈 수치감소 환자

8) 경증 또는 중등도의 간장애 환자

9) 신장애 환자

10) 간질성폐렴 병력이 있는 환자

4. 이상반응

[임상시험]

임상시험이 다양한 환경에서 수행되었기 때문에, 임상 시험에서 관찰된 이상 반응 비율은 다른 약물의 임상시험에서 나타난 이상반응 비율과 직접적으로 비교할 수 없으며, 실제 임상 환경에서 나타나는 이상반응 비율을 예측할 수 없다.

1) 이상반응

이상반응은 기관계(System Organ Class; SOC)에 따라 표7과 8에 제시되어 있다. 각 기관계 안에서, 이상반응은 중증도가 감소하는 순으로 나열되어 있다.

[표 7] 기관계 및 CIOMS 빈도 분류에 따른 이상반응(류마티스 관절염, 건선, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 궤양성 대장염 및 다발성 소아 특발성 관절염 통합자료) a

기관계흔하게 (≥1/100-<1/10)흔하지 않게 (≥1/1,000-<1/100)드물게 (≥1/10,000-<1/1,000)

감염폐렴g, 인플루엔자g, 대상포진g, 요로감염g, 부비동염g, 기관지염g, 코인두염g, 인두염g결핵, 게실염, 신우신염, 연조직염, 단순포진g, 바이러스성 위장염g, 바이러스 감염g패혈증, 중추신경계 결핵b, 크립토코쿠스수막염b, 요로성 패혈증, 파종성 결핵, 괴사 근막염b, 세균혈증b, 포도구균혈증b, 폐포자충 폐렴, 폐구균 폐렴b, 세균성 폐렴, 뇌염b, 비정형 미코박테륨 감염b, 미코박테륨아비움복합체 감염b, 거대세포바이러스 감염, 세균성 관절염c

양성, 악성 및 상세불명의 신생물 (낭종 및 폴립 포함)비흑색종 피부암d

혈액 및 림프계빈혈g백혈구감소증g, 림프구감소증, 호중구감소증g

면역계약물과민반응e, g

대사 및 영양고지혈증g이상지질혈증g, 탈수

정신계불면증

신경계두통g감각이상g

혈관계고혈압정맥혈전색전증f

호흡기, 흉부 및 종격기침g호흡곤란g, 부비동 울혈

위장관복통g, 구토g, 설사g, 구역g, 위염g, 소화불량g

간∙담도간지방증

피부 및 피하조직발진g, 여드름h홍반, 가려움g

근골격계 및 결합조직관절통g근골격통증g, 관절종창, 힘줄염

전신 및 투여부위발열g, 말초 부종, 피로g

검사감마 글루타밀 전달효소 증가g, 혈중 콜레스테롤 증가, 체중 증가, 혈중 크레아틴 인산활성효소 증가g간효소 증가g, 아미노전이효소 증가g, 간기능 검사 이상, 혈중 크레아티닌 증가, 저밀도지질단백질 증가

손상, 중독 및 수술 후 합병증인대 염좌g, 근육긴장

a 빈도는 제3상 무작위배정 임상시험 통합 자료(시험 A3921133 제외)에 근거하였다.

b 이상반응은 공개라벨 장기 연장 시험에서만 보고되었다. 따라서, 이 이상반응의 빈도는 제3상 무작위배정 임상시험으로 추정되었다.

c 세균성 관절염은 세균성 관절염과 감염관절염의 선호용어(PT)로 두 빈도의 합으로 빈도가 결정되었다.

d 비흑색종 피부암은 2013년에 이상반응으로 확인되었다. ‘비흑색종 피부암’은 선호용어가 아니다: 빈도는 선호용어인 기저세포암 및 피부편평세포암 빈도의 합으로 결정되었다.

e 자발적 보고 자료(혈관부종 및 두드러기 등의 사례가 관찰됨). 일부 사례는 임상시험에서도 관찰되었다.

f 정맥혈전색전증은 폐색전증과 심부정맥혈전증 및 망막 정맥 혈전증을 포함한다.

g pJIA 환자에서도 보고된 이상반응.

h 시판 후 확인된 이상반응.

[표 8] e 기관계 및 CIOMS 빈도 분류에 따른 이상반응 (류마티스 관절염 프로그램 - A3921133) a

기관계흔하게 (≥1/100-<1/10)흔하지 않게 (≥1/1,000-<1/100)드물게 (≥1/10,000-<1/1,000)매우 드물게 (<1/10,000)

감염폐렴, 인플루엔자, 대상포진, 요로감염, 부비동염, 기관지염, 코인두염, 인두염, 결핵게실염, 신우신염, 연조직염, 단순포진, 바이러스성 위장염, 바이러스 감염, 패혈증, 세균성 관절염b요로성 패혈증, 파종성 결핵, 폐포자충 폐렴, 세균성 폐렴세균혈증, 폐구균 폐렴, 거대세포바이러스 감염

양성, 악성 및 상세불명의 신생물 (낭종 및 폴립 포함)비흑색종 피부암c

혈액 및 림프계빈혈, 림프구감소증백혈구감소증, 호중구감소증

면역계약물과민반응

대사 및 영양고지혈증, 이상지질혈증탈수

정신계불면증

신경계두통감각이상

혈관계고혈압정맥혈전색전증d

호흡기, 흉부 및 종격기침호흡곤란, 부비동 울혈

위장관설사, 구역복통, 구토, 위염, 소화불량

간∙담도간지방증

피부 및 피하조직발진, 여드름f, 홍반, 가려움

근골격계 및 결합조직관절통관절종창, 힘줄염근골격통증

전신 및 투여부위말초 부종발열, 피로

검사혈중 콜레스테롤 증가, 체중 증가, 간효소 증가, 아미노전이효소 증가감마-글루타밀 전달효소 증가, 혈중 크레아틴 인산활성효소 증가, 간기능 검사 이상, 혈중 크레아티닌 증가, 저밀도지질단백질 증가

손상, 중독 및 수술 후 합병증인대 염좌, 근육긴장

a 심혈관계 위험요인이 있는 만 50세 이상 RA 환자를대상으로 한 대규모 무작위배정 PASS 연구

b 세균성 관절염의 빈도는 세균성 관절염과 감염성 관절염의 선호용어(PT)에 대한 합으로 결정되었다.

c 비흑색종 피부암은 2013년에 이상반응으로 확인되었다. ‘비흑색종 피부암’은 선호용어가 아니다: 빈도는 선호용어인 기저세포암 및 피부편평세포암 빈도의 합으로 결정되었다.

d 정맥혈전색전증 (예: 폐색전증, 심부 정맥 혈전증 및 망막 정맥 혈전증).

e 이 표는 100 환자-년당 발생률 근거이다.

f 시판 후 확인된 이상반응.

2) 다발성 소아 특발성 관절염(pJIA) 및 소아 건선성 관절염(jPsA)

임상 개발 프로그램에서 JIA 환자의 이상반응은 JIA 소아 모집단에서 더 흔하게 나타났던 일부감염(인플루엔자, 인두염, 부비동염, 바이러스 감염) 및 위장관 또는 전신질환(복통, 구역, 구토, 발열, 두통, 기침)을 제외하고는 성인 류마티스 관절염 환자에서의 유형 및 빈도와 일치했다.

MTX가 가장 빈번하게 사용된 병용 csDMARD였다 (제1일에 csDMARD 투여 157명의 환자 중 156명이 MTX를 투여했다). 다른 csDMARD와 병용투여한 이 약의 안전성 프로파일 자료는 충분치 않다.

· 감염

핵심(Pivotal) 제3상 이중맹검시험(시험 JIA-I)에서, 가장 흔하게 보고된 이상반응은 감염(44.3%)이었다. 감염의 중증도는 일반적으로 경증에서 중등증이였다.

통합 안전성 모집단에서, 이 약 투여 중 7 명의 환자가 보고기간 내에(시험약 마지막 투여 후 최대 28일) 중대한 감염을 경험했다. 이는 100환자-년당 1.92명의 발생률로 폐렴, 경막외고름집(부비동염 및 골막하농양 포함), 모소낭, 충수염, 대장균(Escherichia) 신우신염, 사지 농양 및 요로감염이 나타났다.

통합 안전성 모집단에서 보고기간내에 3명의 환자가 중대하지 않은 대상포진을 경험했으며, 이는 100환자-년당 0.82명의 발생률이었다. 1명의 추가환자가 보고 기간 외에 중대한 대상포진 사례를 경험했다.

· 간 관련 사례

소아 특발성 관절염 핵심 임상시험의 등록환자는 AST 및 ALT 수치가 정상상한치의 1.5배 미만이어야 했다. 통합 안전성 모집단에서 2회연속방문시 ALT가 정상상한치의 3배 이상 상승한 환자는 2명이었다. 2건 모두 Hy's Law 기준을 충족하지 못했다. 두 환자 모두 MTX 배경요법을 진행 중이었고 각 사례는 MTX 중단 및 이 약의 영구중단 후 해소되었다.

· 실험실 검사

임상개발 프로그램에서 소아 특발성 관절염환자의 실험실검사 변화는 성인 류마티스 관절염환자에서 관찰된 것과 일치했다. 소아 특발성 관절염 핵심 임상시험의 등록환자는 혈소판 수치가 ≥100,000 cells/mm 3 이어야 했으며, 따라서 이 약 투여를 시작하기 전에 혈소판 수치가 <100,000 cells/mm 3 인 JIA 환자에 대한 정보는 없다.

5. 일반적 주의

1) 중대한 감염

토파시티닙을 투여한 환자에서 세균, 항산균, 침습성 진균, 바이러스 또는 기타 기회감염원에 의해 중대한 그리고 종종 치명적인 감염이 보고되었다. 가장 흔한 중대한 감염은 폐렴, 요로감염, 연조직염, 대상포진, 기관지염, 패혈쇼크, 게실염, 위장염, 충수염 및 패혈증이었다. 기회 감염 중에서, 결핵 및 기타 항산균성 감염, 크립토코쿠스증, 히스토플라스마증, 식도 칸디다증, 간질성형질세포성 폐렴, 다발성 대상포진, 거대세포 바이러스 감염, BK 바이러스 감염, 리스테리아증이 토파시티닙 투여 중 보고되었다. 일부 환자들의 경우 국소 질환 보다는 전신 질환을 보였으며, 종종 메토트렉세이트 혹은 코르티코스테로이드와 같은 면역 조절 약물을 병용하고 있었다.

궤양성 대장염군에서, 토파시티닙 5 mg 1일 2회 투여와 비교하여, 토파시티닙 10 mg 1일 2회 투여는 더 높은 중대한 감염의 위험성과 연관되었다. 또한, 대상포진 기회감염(수막뇌염, 안과학적 및 파종성 피부 감염 포함)이 토파시티닙 10 mg을 1일 2회 투여한 환자들에서 관찰되었다.

임상시험에서 보고되지 않았던 다른 중대한 감염이 나타날 수 있다 (예, 콕시디오이데스 진균증). 적어도 1개의 추가 심혈관계 위험요인이 있는 만 50세 이상 RA 환자를 대상으로 한 1 건의 대규모 무작위배정 PASS 연구에서 TNF 억제제에 비해 토파시티닙 투여환자에서 중대한 감염의 용량 의존적 증가가 관찰되었다. 이러한 중대한 감염 중 일부는 사망을 초래했다. 기회감염 또한 이 연구에서 보고되었다.

이 약은 국소 감염을 포함한 활성 감염이 있는 환자에게 투여해서는 안 된다.

다음과 같은 환자에서 이 약의 투여를 시작하기 전에는 치료의 위험성 및 유익성을 고려해야 한다:

⦁ 만성 또는 재발 감염 환자

⦁ 결핵에 노출되었던 환자

⦁ 중대한 감염 또는 기회 감염의 병력이 있는 환자

⦁ 풍토 결핵 또는 풍토 진균증이 있는 지역에 거주했거나 여행한 적이 있는 환자

⦁ 감염 성향이 있는 기저 상태의 환자

이 약의 치료기간 및 치료 이후에도 환자의 감염징후 및 감염증상 발현에 대해 주의 깊게 모니터링 해야 한다. 만약 환자에게 중대한 감염, 기회 감염, 혹은 패혈증이 나타날 경우 이 약의 투여를 중단해야 한다. 이 약의 치료 중 새로운 감염이 나타난 환자의 경우 면역력이 약화된 환자에게 적절한 진단 검사를 즉각적이고 완전하게 실시해야 한다. 적절한 항생 치료를 시작하고, 환자를 주의 깊게 모니터링 해야 한다.

감염의 위험성은 림프구감소증 정도가 심할 수록 높아질 수 있고, 개개 환자에서 감염의 위험성을 평가시 림프구수가 고려되어야 한다. 림프구감소증에 따른 투여중단 및 모니터링 기준은 용법 및 용량을 참고한다.

(1) 결핵

이 약을 투여하기 전에 환자에 대한 잠복 또는 활성 감염 여부를 검사하고 평가해야 하며, 투여 중에도 계속해서 평가하여야 한다. 잠복 결핵이 있는 환자는 이 약 투여 전 표준 항산균 치료법으로 치료해야 한다.

잠복 또는 활성 결핵에 대한 과거병력이 있고 적절한 치료 절차가 확정될 수 없는 환자와 잠복 결핵검사에서 음성이 나타났으나 결핵 감염 위험인자가 있는 환자의 경우에는 이 약 투여 전에 항결핵 요법을 고려해야 한다. 각 환자에게 항결핵 요법을 시작하는 것이 적절한 지에 대한 결정에 있어 결핵 치료전문의와 상담할 것을 권장한다.

치료 시작 전 잠복 결핵 감염 검사에서 음성으로 나타났던 환자들을 포함하여 환자들의 결핵의 징후와 증상 발현에 대해 주의 깊게 모니터링해야 한다.

(2) 바이러스 재활성화

토파시티닙에 대한 임상시험에서 헤르페스 바이러스 재활성화 사례를 포함한 바이러스 재활성화(예: 대상 포진)가 관찰되었다. 토파시티닙을 투여받은 일본 및 한국 환자들에서 대상포진의 위험성이 더 높게 나타났다.

적어도 1개의 추가 심혈관계 위험요인이 있는 만 50세 이상 RA 환자를 대상으로 한 1건의 대규모 무작위배정 PASS 연구에서 TNF 억제제에 비해 토파시티닙 투여 환자에서 대상포진 사례의 증가가 관찰되었다.

토파시티닙을 투여받은 환자들에서 B형 간염 재활성화의 시판 후 사례가 보고되었다. 만성 바이러스성 간염 재발에 대해 이 약이 어떤 영향을 미치는 지에 대해서는 알려진 바가 없다. B형 또는 C형 간염에 양성으로 확인된 환자는 임상시험에서 제외되었다.

이 약 투여를 시작하기 전에 임상 가이드라인에 따라 바이러스성 간염에 대한 선별검사가 수행되어야 한다.

2) 사망률

최소 한가지 이상의 심혈관계 위험 요인이 있는 만 50세 이상의 류마티스 관절염 환자 대상으로 토파시티닙 5mg 1일 2회 또는 10mg 1일 2회를 TNF 억제제와 비교하는 1건의 대규모 무작위 배정 시판 후 안전성 연구에서 갑작스러운 심혈관계 사망 등 모든 원인으로 인한 사망률이 토파시티닙 5mg 1일 2회 또는 10mg 1일 2회 투여 환자에서 높은 …

보관·유효기간

보관: 기밀용기, 실온보관(15~30°C), 차광보관 / 유효기간: 제조일로부터 24 개월