듀비메트에스서방정0.25/50/750밀리그램

건강보험

급여목록에서 확인되지 않음

효능·효과

이 약은 로베글리타존과 시타글립틴 및 메트포르민의 병용투여가 적합한 성인 제2형 당뇨병 환자의 혈당조절을 향상시키기 위해 식사요법 및 운동요법의 보조제로 투여한다.

용법·용량

항당뇨요법에 있어서 이 약의 권장용량은 로베글리타존황산염으로서 0.5 mg, 시타글립틴으로서 100 mg 이며, 서방성 메트포르민염산염은 2000 mg을 넘지 않는 범위에서 각 환자의 현재 치료요법, 유효성, 내약성을 고려하여 결정한다.

이 약은 일반적으로 저녁식사와 함께 1일 1회 투여하며, 메트포르민과 관련된 위장관계 부작용을 줄이기 위해 단계적으로 용량을 조절한다.

서방성 특성을 유지하기 위해, 이 약은 쪼개거나 부수거나 갈거나 씹지 말고 삼켜야 한다. 이 약이 불완전하게 용해되어 대변으로 배설될 수 있다. 대변으로 배설된 물질에 약물의 주성분이 포함되어 있는지 여부에 대해서는 알려진 바 없다. 만약 환자가 이 약이 대변 중에서 발견되었다는 사실을 반복적으로 보고할 경우, 의료진은 혈당이 적절히 조절되고 있는지 평가하여야 한다(사용상의 주의사항, 5. 일반적 주의 항 참조).

이 약 0.5/100/1000 mg 서방정은 1일 1회, 1회 1정을 복용한다.

이 약 0.25/50/500 mg, 0.25/50/750 mg, 0.25/50/1000 mg 서방정을 복용하는 환자는 1일 1회, 1회 2정을 동시에 복용한다.

메트포르민과 시타글립틴으로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 경우 이 약의 시작 용량으로 로베글리타존황산염 0.5 mg, 시타글립틴 100mg 및 복용 중이던 메트포르민염산염 용량 또는 이에 치료학적으로 근접한 적정 용량을 투여한다.

로베글리타존, 시타글립틴과 메트포르민 병용요법에서 이 약으로 전환하여 투여하는 환자에서 이 약의 용량은 각 성분의 기존 투여량이다.

다른 혈당강하제를 복용하다 이 약으로 전환한 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 특별히 평가되지 않았다. 혈당 조절의 변화를 유발할 수 있기 때문에 제2형 당뇨병 환자의 치료에서는 어떠한 변화도 주의 깊은 모니터링 하에서 이루어져야 한다.

특수집단

신장애 환자

신기능에 따른 용량조절이 필요하므로 이 약 투여 전 및 투여 후 주기적으로 신장기능의 평가가 권장된다.

1. 경증의 신장애환자[추정 사구체여과율(eGFR) ≥ 60 mL/min/1.73 m2 및 < 90 mL/min/1.73 m2]에서는 용량조절이 필요하지 않다.

2. 중등도 신장애 환자[CKD stage 3A, 추정 사구체여과율(eGFR) ≧ 45 mL/min/1.73m2 및 <60 mL/min/1.73m2]에서 내약성이 우수하고 유산산증의 위험을 증가시킬만한 다른 증상을 동반하지 않은 경우 메트포르민염산염의 용량 조절에 의해서 사용할 수 있다.

- 서방성 메트포르민염산염의 시작용량은 1일 1회 500mg 또는 750 mg 이므로, 이 약으로 투여를 시작해서는 안된다. 메트포르민염산염의 1일 최대 용량은 1000 mg 이다.

신기능을 3- 6개월 마다 면밀히 관찰해야 한다.

크레아티닌 청소율 또는 추정 사구체 여과율이 45ml/min 또는 45ml/min/1.73m2 미만으로 저하될 경우, 이 약의 투여는 즉각 중단되어야 한다.

사용상 주의사항

1. 경고

1) 로베글리타존

(1) 로베글리타존을 포함한 티아졸리딘디온(thiazolidinediones)계 약물은 일부 환자에서 울혈성심부전을 일으키거나 악화시킬 수 있으므로 의사의 주의하에 투여되어야 한다

(2) 로베글리타존으로 치료를 시작한 후에 심부전의 증상 및 징후(과도하고 급속한 체중변화, 호흡곤란, 부종 포함)에 대하여 환자를 주의 깊게 관찰하여야 한다. 이러한 증상 및 징후가 나타난다면 이를 평가하기 위하여 검사(예 : 심초음파, 흉부 x-ray, 심전도, 관련 혈액검사(NT-pro BNP) 등) 를 시행하고, 심부전은 현재의 표준치료 요법에 따라 관리되어야 하며, 로베글리타존의 투여 중지가 고려되어야 한다.

(3) 중증의 심부전환자(뉴욕심장학회(NYHA) 분류 3, 4 심장상태인 환자)는 로베글리타존으로의 치료를 시작해서는 안된다. 증후성 심부전 환자에서 로베글리타존의 투여는 권장되지 않는다.

(4) 심부전증 및 심장에 대한 다른 작용

로베글리타존은 다른 티아졸리딘디온계 약물(thiazolidinediones)과 마찬가지로, 단독 또는 인슐린 등의 다른 항 당뇨병약물과 병용투여할 때 체액 저류를 일으킬 수 있다. 체액 저류는 심부전증을 유발하거나 악화시킬 수 있다. 환자들은 심부전증의 징후나 증상에 대하여 관찰 받아야 한다. (5. 일반적주의 중 환자를 위한 정보 참조). 이러한 증상 및 징후가 나타날 경우, 심부전은 현행 표준 치료법에 따라 관리되어야 한다. 또한 로베글리타존의 투여 중단이 고려되어야 한다.

2) 시타글립틴

(1) 과민반응

시판 후 시타글립틴을 투여한 환자에서 중증의 과민반응이 보고되었으며, 이 반응은 아나필락시스, 혈관부종 및 스티븐스-존슨증후군을 포함한 박리성 피부질환을 포함한다. 이것은 불특정 다수의 인구집단으로부터 자발적으로 보고되었기 때문에, 발생 빈도를 신뢰성 있게 예측하거나 약물 노출과의 인과관계를 확립하는 것은 일반적으로 가능하지 않다. 이 반응의 시작은 약물 치료 개시 후 첫 3개월 이내에 발생하였으며, 첫 용량 이후에 보고된 것도 있다. 만약 과민반응이 의심되는 경우, 시타글립틴을 중단하고 발생의 다른 잠재적인 이유를 평가하고 다른 당뇨 치료요법을 실시한다 (2. 다음 환자에는 투여하지 말 것 및 4. 이상반응, 2) 개개 주성분에 대한 추가 정보, (2) 시타글립틴, 나) 시판 후 이상반응 항 참조).

(2) 췌장염

시타글립틴을 투여한 환자에서 치명적/비치명적 출혈성 또는 괴사성 췌장염을 포함하는 급성 췌장염이 보고되었다 (4. 이상반응, 2) 개개 주성분에 대한 추가 정보, (2) 시타글립틴 항 참조). 시타글립틴 투여 시작 후 췌장염 증상이 나타나는지 주의깊게 관찰하여야 한다. 만약 췌장염이 의심될 경우 시타글립틴 및 다른 의심 가능성이 있는 약물의 투여를 중단해야 한다.

3) 메트포르민

(1) 드물게 심한 유산산증(Lactic acidosis) 또는 저혈당을 일으킬 수 있다. 유산산증으로 인한 사망사례가 보고된 바 있다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약이나 이 약의 성분에 대하여 과민성이 알려진 환자

2) 심부전 환자

- 급성 및 불안정형 심부전 환자

- 중증의 심부전환자 또는 심부전 (뉴욕심장학회(NYHA) 분류 3, 4 심장상태인 환자)병력이 있는 환자

3) 중등도(stage3b) 및 중증의 신장애 환자(크레아티닌 청소율 <45ml/min 또는 사구체 여과율 <45ml/min/1.73m2). 심혈관계 허탈(쇽), 급성심근경색과 패혈증과 같은 상태로부터 야기될 수 있는 신장질환이나 신기능부전(혈청크레아티닌치가 남자는 1.5mg/dL 이상, 여자는 1.4mg/dL 이상인, 또는 크레아티닌 청소율이 비정상인) 환자

4) 간기능 장애, 폐경색, 중증의 폐기능 장애 환자 및 기타 저산소혈증을 수반하기 쉬운 상태, 과도한 알코올 섭취자, 탈수증, 설사, 구토 등의 위장장애 환자

5) 제 1형 당뇨병, 유산산증, 혼수를 수반하거나 그렇지 않은 당뇨병케톤산증을 포함하는 급성 또는 만성 대사성산증 환자 및 케톤산증의 병력이 있는 환자[제 1형 당뇨병과 당뇨병케톤산증은 인슐린으로 치료한다.]

6) 당뇨병성 전혼수

7) 방사선 요오드 조영물질을 정맥내 투여하는 검사(예 : 정맥요로조영술, 정맥담관조영술, 혈관조영술, 조영제를 사용한 컴퓨터단층촬영술 등)를 받는 환자(급성신부전을 일으킬 수 있고, 이 약을 투여 받는 환자에서는 유산산증과 관련이 있다. 따라서 이러한 검사가 계획된 환자 중 사구체여과율>60ml/min/1.73m 2 인 경우는 적어도 검사 시점 또는 사전에 이 약의 투여를 중단해야 하고, 48시간 이내에는 재투여가 불가능하다. 신기능 재평가 후 추가 손상 위험이 없을 것으로 판명된 이후에만 치료를 재개한다. 중등도 신장애 환자의 경우(사구체여과율 45~ 60ml/min/1.73m2), 이 약은 요오드화 조영제 투여 48시간 전 반드시 중단되어야 하며 48시간 이내에는 재투여가 불가능하다. 신기능 재평가 후 추가 손상 위험이 없을 것으로 판명된 이후에만 치료를 재개한다.)

8) 중증 감염증 또는 중증의 외상성 전신장애 환자에서는 이 약의 치료는 일시적으로 중지되어야 하고 환자의 경구적 섭취가 회복되고 신기능이 정상으로 판명될 때 치료를 다시 시작해야 한다.

9) 수술 과정의 경우에(음식과 수액의 섭취에 제한이 없는 가벼운 수술은 제외) 이 약은 수술 48시간 전에 일시적으로 중지되어야 하고, 최소 48시간이 지난 후 신기능이 정상이라고 판명된 후에 치료를 다시 시작해야 한다.

10) 영양불량상태, 기아상태, 쇠약상태, 뇌하수체기능부전 또는 부신기능부전환자

11) 태반 기능 부전, 자간전증 및 자궁 내 성장지연 위험이 있는 임신부

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 다음의 환자 또는 상태 (유산산증과 저혈당의 가능성이 있다.)

(1) 불규칙한 식사섭취, 식사 섭취량의 부족

(2) 격렬한 근육운동

(3) 상호작용이 있는 약물을 투여하는 환자

2) 폐경 전 여성

3) 부종이 있는 환자

4) New York Heart Association(NYHA) functional class I-II의 울혈성 심부전이 있는 환자에서의 임상경험이 없기 때문에 이 약의 사용이 권장되지 않는다.

5) 이 약은 황색4호(타르트라진) 및 황색5호(선셋옐로우 FCF, Sunset Yellow FCF)를 함유하고 있으므로 이 성분에 과민하거나 알레르기 병력이 있는 환자에는 신중히 투여한다(0.25/50/1000mg 제제 한정).

4. 이상반응

1) 로베글리타존/시타글립틴/메트포르민 병용요법

메트포르민 및 시타글립틴의 병용 투여로 혈당 조절이 적절히 되지 않는 당뇨병 환자를 대상으로 로베글리타존황산염 0.5mg 또는 그 위약을 1일 1회 병용 투여, 무작위배정, 이중눈가림, 다기관, 제3상 임상시험이다(24주 이후 위약을 로베글리타존으로 전환하여 추가 28주간 투여) .

24주간의 치료기 시험기간 중 이 약을 투약한 환자(총 231명, 이 중 로베글리타존 투여군 116명) 중 14.29% (33명/231명, 43건)에서 약물과의 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응이 보고되었으며 중대한 이상반응은 2.60% (6명/231명, 6건)에서 보고되었다.

24주간의 임상시험에서 발생한 이상반응 중 발현빈도가 1% 이상 흔하게 보고된 이상반응은 표 1과 같다.

표 1. 메트포르민 및 시타글립틴과 병용요법 임상시험 시 1% 이상 흔하게 보고된 이상반응 (연구자의 인과관계 평가와 무관)

기관계이상반응로베글리타존 황산염 0.5mg N=231 명(%)위약 N=230 명(%)

감염 및 기생충 감염비인두염3 (2.59)3 (2.61)

각종 신경계 장애두통2 (1.72)1 (0.87)

각종 위장관 장애소화불량3 (2.59)-

상복부 통증2 (1.72)-

각종 눈 장애백내장-2 (1.74)

귀 및 미로 장애이명-2 (1.74)

전신 장애 및 투여 부위 병태부종2 (1.72)-

손상, 중독 및 시술 합병증인대 염좌-2 (1.74)

대사 및 영양 장애고지혈증-2 (1.74)

메트포르민과 시타글립틴에 로베글리타존 0.5mg을 1일 1회 28주간 추가 병용투여한 연장시험기간 (연장기간 24주~52주, 위약군은 로베글리타존황산염 0.5mg 으로 전환 투여) 동안 인과관계 평가와 관계없이 보고된 이상반응 중 발현빈도가 1% 이상인 이상반응은 다음 표 2와 같다.

표 2. 메트포르민 및 시타글립틴과 병용요법 임상시험 연장기간(24주~52주) 동안 1% 이상 흔하게 보고된 이상반응 (연구자의 인과관계 평가와 무관)

기관계이상반응로베글리타존황산염 0.5mg N=104 명(%)교차투여군 (위약 -> 로베글리타존 황산염0.5mg) N=102 명(%)

각종 위장관 장애변비-3 (2.94)

만성 위염2 (1.92)-

위식도 역류 질환2 (1.92)-

각종 눈 장애당뇨성 망막 병증-2 (1.96)

대사 및 영양 장애고혈당증-2 (1.96)

2) 개개 주성분에 대한 추가 정보

본 항에 기재된 정보는 로베글리타존, 시타글립틴 및 메트포르민 개개의 성분에 대한 임상시험 및 시판 후 경험에서 수집된 것을 근거로 한 것이다.

(1) 로베글리타존

가) 로베글리타존에 대한 24주 위약대조 단독요법 임상시험 및 24주 활성약대조 메트포르민 병용요법 임상시험을 분석하였다.

단독요법 및 메트포르민 병용요법에서 로베글리타존황산염 0.5mg을 투여한 군에서 1% 이상의 빈도로 보고된 이상반응의 발현율 및 종류는 표 3과 같다.

표 3. 위약대조 단독요법 임상시험 및 활성약대조 메트포르민 병용요법 임상시험에서 로베글리타존황산염 0.5mg을 투여한 군에서 1% 이상의 환자에서 보고된 이상반응 (연구자의 인과관계 평가와 무관)

이상반응위약대조 단독요법 임상시험활성약대조 메트포르민 병용요법 임상시험

위약 N=58(%)로베글리타존황산염 0.5mg N=112 (%)피오글리타존 15mg + 메트포르민 N=125(%)로베글리타존황산염 0.5mg + 메트포르민 N=128(%)

전신 이상

부종2 (3.45)7 (6.25)2 (1.60)5 (3.91)

두통2 (3.45)3 (2.68)0 (0.00)0 (0.00)

가슴통증1 (1.72)2 (1.79)0 (0.00)0 (0.00)

위장관계 이상

충치1 (1.72)2 (1.79)0 (0.00)0 (0.00)

치아질환1 (1.72)0 (0.00)0 (0.00)2 (1.56)

변비0 (0.00)0 (0.00)2 (1.60)2 (1.56)

설사0 (0.00)1 (0.89)1 (0.80)3 (2.34)

가슴쓰림0 (0.00)1 (0.89)0 (0.0)2 (1.56)

호흡기계 이상

감기0 (0.00)6 (5.36)10 (8.00)6 (4.69)

상기도감염3 (5.17)2 (1.79)2 (1.60)2 (1.56)

기침1 (1.72)0 (0.00)0 (0.00)3 (2.34)

대사 및 영양 이상

고혈당증4 (6.90)3 (2.68)2 (1.60)1 (0.78)

크레아틴인산활성효소증가0 (0.00)3 (2.68)0 (0.00)1 (0.78)

갈증0 (0.00)2 (1.79)0 (0.00)0 (0.00)

피부 및 부속기관 이상

가려움증1 (1.72)2 (1.79)0 (0.00)2 (1.56)

골격근계 이상

골관절염(관절염)0 (0.00)2 (1.79)0 (0.00)1 (0.78)

근육통0 (0.00)2 (1.79)0 (0.00)0 (0.00)

골절0 (0.00)0 (0.00)3 (2.40)3 (2.34)

관절통0 (0.00)1 (0.89)1 (0.80)3 (2.34)

요로계 이상

혈뇨3 (5.17)3 (2.68)0 (0.00)0 (0.00)

간 및 담도계 이상

ALT 증가0 (0.00)2 (1.79)0 (0.00)0 (0.00)

AST 증가0 (0.00)2 (1.79)0 (0.00)0 (0.00)

지방간1 (1.72)1 (0.89)0 (0.00)2 (1.56)

중추 및 말초신경계 이상

어지러움0 (0.00)3 (2.68)0 (0.00)3 (2.34)

감각이상1 (1.72)0 (0.00)0 (0.00)2 (1.56)

시각이상

당뇨병성망막병증0 (0.00)2 (1.79)2 (1.60)1 (0.78)

시각이상0 (0.00)2 (1.79)0 (0.00)0 (0.00)

SECONDARY TERMS

수술적중재1 (1.72)2 (1.79)0 (0.00)0 (0.00)

추간판질환0 (0.00)0 (0.00)3 (2.40)3 (2.34)

심박 이상

두근거림0 (0.00)2 (1.79)0 (0.00)0 (0.00)

심혈관계 이상

고혈압(혈압상승)0 (0.00)1 (0.89)2 (1.60)3 (2.34)

적혈구 이상

빈혈 (철결핍빈혈포함)0 (0.00)3 (2.68)0 (0.00)2 (1.56)

방어기전 이상

대상포진0 (0.00)2 (1.79)1 (0.80)0 (0.00)

생식기능 이상

유방불편감0 (0.00)2 (1.79)0 (0.00)0 (0.00)

단독요법 52주 연장시험: 52주간 로베글리타존을 단독 투여한 환자(n=64)에서 연장시험기간(24주~52주)동안 연구자의 인과관계 평가와 관계없이 보고된 이상반응 중 발생빈도가 2% 이상에서 발현한 이상반응은 총 역류성식도염(2명, 3.13%), 치아질환(2명, 3.13%), 상기도감염(5명, 7.81%), 어지러움(2명, 3.13%), 고혈당증(2명, 3.13%)이 있었다.

활성대조약대조 메트포르민 병용요법 52주 연장시험: 52주간 메트포르민과 로베글리타존 및 활성대조약을 병용투여한 환자에서 연장기간(24주~52주)동안 연구자의 인과관계 평가와 관계없이 보고된 이상반응 중 발생빈도가 2%이상에서 발현한 이상반응은 다음 표 4과 같다.

표 4. 활성약대조 메트포르민 병용요법 52주 임상시험에서 연장기간(24주~52주)동안 2% 이상 발현한 이상반응 (연구자의 인과관계 평가와 무관)

이상반응피오글리타존 15mg → 로베글리타존황산염 0.5mg 교차투여 N=94 (%)로베글리타존황산염 0.5mg N=83 (%)

호흡기계 이상

감기5 (5.32)2 (2.41)

기침2 (2.13)1 (1.20)

상기도감염2 (2.13)1 (1.20)

위장관계 이상

상세불명의 위창자 질환1 (1.06)2 (2.41)

음식과 관계없는 명치통증2 (2.13)1 (1.20)

대장용종2 (2.13)0 (0.00)

위염2 (2.13)0 (0.00)

전신 이상

부종3 (3.19)2 (2.41)

체중증가2 (2.13)3 (3.61)

골격근계 이상

목/어깨통증3 (3.19)1 (1.20)

인대장애2 (2.13)0 (0.00)

시각이상

당뇨병성망막병증2 (2.13)1 (1.20)

청각 및 전정 이상

귀울림2 (2.13)0 (0.00)

정신신경계 이상

불면증3 (3.19)1 (1.20)

심혈관계 이상

고혈압(혈압상승)4 (4.26)0 (0.00)

혈관(심장외) 이상

죽상경화증2 (2.13)0 (0.00)

로베글리타존의 투여로 활력징후 또는 ECG에서 임상적으로 유의한 변화는 관찰되지 않았다.

부종

24주 단독요법 임상시험에서 부종의 발현율은 위약 투여군 3.45 %(2명), 로베글리타존황산염 0.5 mg 투여군 6.25 %(7명)였으며, 병용요법 임상시험에서는 피오글리타존 15 mg 투여군에서 1.60 %(2명), 로베글리타존황산염 0.5 mg 투여군에서 3.91 %(5명)로 보고되었다. 부종이 나타난 환자는 대부분 경증~중등증로 보고되었다.

체중증가

로베글리타존은 24주 단독요법 임상시험 및 병용요법 임상시험 기간 동안 체중과 관련한 이상반응은 보고 되지 않았다. 실시된 임상시험에서 전체 체중 변화를 살펴보면, 24주 단독요법 임상시험에서는 기저치 대비 위약 투여군은 약 0.63 kg 감소, 로베글리타존황산염 0.5 mg 투여군은 약 0.89 kg이 증가 하였다.

24주 병용요법 임상시험에서는 기저치 대비 피오글리타존 15 mg 투여군 약 0.76 kg, 로베글리타존 0.5 mg 투여군 약 0.92 kg이 증가하는 것으로 나타났다. 24주 병용요법 임상시험에서 피오글리타존 15 mg투여군과 로베글리타존황산염 0.5mg 투여군 간의 체중증가에 대한 통계적 유의성은 없었다.

적혈구 이상

24주 단독요법 임상시험에서 로베글리타존에서 빈혈은 2명(1.79%), 철결핍빈혈 1명(0.89%), 범혈구 감소증 1명(0.89%)이 발생하였으며, 병용요법 임상시험에서는 2명(1.56%)에서 빈혈이 보고되었다. 이 중 로베글리타존과 인과관계가 의심되는 것으로 평가된 것은 범혈구 감소증 1명(0.89%) 였다.

모든 적혈구 관련 이상반응들은 경증이었다.

저혈당

로베글리타존은 24주 단독요법 임상시험에서 저혈당이 나타나지 않았다. 24주 병용요법에서는 로베글리타존황산염 0.5 mg 투여군에서 1명(0.78%), 피오글리타존 15mg 투여군에서 3명(2.4%)이 보고되었다.

나) 국내 시판 후 조사결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,092명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 7.31%(226/3,092명, 총 365건)로 보고되었다. 이 중 인과관계와 상관 없는 중대한 이상사례는 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였으며, 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 보고되지 않았다.

인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 1.16%(36/3,092명, 39건)

드물게 (0.1%미만)위장관계 이상과민성대장증후군, 대장용종, 복막염, 위장염, 장폐쇄, 충수돌기염, 췌장염악화

신생조직물신장암, 쓸개관암종, 위암종, 유방암, 폐암

골근격계 이상갈비뼈골절, 골다공증성골절, 골반골절, 골절, 관절이상

호흡기계 이상폐렴, 급성호흡곤란증후군, 천식악화 …

보관·유효기간

보관: 기밀용기, 실온(1~30℃) 보관 / 유효기간: 제조일로부터 36 개월