듀비에에스정

건강보험

건강보험 급여 대상 · 상한금액 867원 (보험코드 643309380)

효능·효과

이 약은 로베글리타존과 시타글립틴의 병용투여가 적합한 성인 제2형 당뇨병 환자의 혈당조절을 향상시키기 위해 식사요법 및 운동요법의 보조제로 투여한다.

용법·용량

이 약은 로베글리타존황산염 0.5 mg과 시타글립틴 100 mg을 투여하는 제2형 당뇨병 환자에게 식사와 관계없이 1일 1회 1정 투여할 수 있다.

특수 집단

신장애 환자

이 약 투여 전 및 투여 후 주기적으로 신장기능의 평가가 권장된다.

- 추정 사구체 여과율[estimated glomerular filtration rate(eGFR)]이 45 mL/min/1.73m2 이상인 경우 용량 조절은 필요하지 않다.

- 추정 사구체 여과율(eGFR)이 45 mL/min/1.73 m2 미만인 경우에는 이 약이 권장되지 않는다.

사용상 주의사항

1. 경고

1) 로베글리타존

(1) 로베글리타존을 포함한 티아졸리딘디온(thiazolidinediones)계 약물은 일부 환자에서 울혈성 심부전을 일으키거나 악화시킬 수 있으므로 의사의 주의하에 투여되어야 한다.

(2) 로베글리타존으로 치료를 시작한 후에 심부전의 증상 및 징후(과도하고 급속한 체중변화, 호흡곤란, 부종 포함)에 대하여 환자를 주의 깊게 관찰하여야 한다. 이러한 증상 및 징후가 나타난다면 이를 평가하기 위하여 검사(예: 심초음파, 흉부 x-ray, 심전도, 관련 혈액검사(NT-pro BNP) 등)를 시행하고, 심부전은 현재의 표준치료 요법에 따라 관리되어야 하며, 로베글리타존의 투여 중지가 고려되어야 한다.

(3) 중증의 심부전환자(뉴욕심장학회(NYHA) 분류 3, 4 심장상태인 환자)는 로베글리타존으로 치료를 시작해서는 안된다. 증후성 심부전 환자에서 로베글리타존의 투여는 권장되지 않는다.

(4) 심부전증 및 심장에 대한 다른 작용

로베글리타존은 다른 티아졸리딘디온계 약물과 마찬가지로, 단독 또는 인슐린 등의 다른 항 당뇨병약물과 병용 투여할 때 체액 저류를 일으킬 수 있다. 체액 저류는 심부전증을 유발하거나 악화시킬 수 있다. 환자들은 심부전증의 징후나 증상에 대하여 관찰 받아야 한다. 이러한 증상 및 징후가 나타날 경우, 심부전은 현행 표준 치료법에 따라 관리되어야 한다. 또한 로베글리타존의 투여 중단이 고려되어야 한다.

2) 시타글립틴

(1) 과민반응

시판 후 시타글립틴을 투여한 환자에서 중증의 과민반응이 보고되었으며, 이 반응은 아나필락시스, 혈관부종 및 스티븐스-존슨증후군을 포함한 박리성 피부질환을 포함한다. 이것은 불특정 다수의 인구집단으로부터 자발적으로 보고되었기 때문에, 발생 빈도를 신뢰성 있게 예측하거나 약물 노출과의 인과관계를 확립하는 것은 일반적으로 가능하지 않다. 이 반응의 시작은 약물 치료 개시 후 첫 3개월 이내에 발생하였으며, 첫 용량 이후에 보고된 것도 있다. 만약 과민반응이 의심되는 경우, 시타글립틴을 중단하고 발생의 다른 잠재적인 이유를 평가하고 다른 당뇨 치료요법을 실시한다 (2. 다음 환자에는 투여하지 말 것 및 4. 이상반응, 2) 개개 주성분에 대한 추가 정보, (2) 시타글립틴, 나) 시판 후 이상반응 항 참조).

(2) 췌장염

시타글립틴을 투여한 환자에서 치명적/비치명적 출혈성 또는 괴사성 췌장염을 포함하는 급성 췌장염이 보고되었다 (4. 이상반응, 2) 개개 주성분에 대한 추가 정보, (2) 시타글립틴 항 참조). 시타글립틴 투여 시작 후 췌장염 증상이 나타나는지 주의깊게 관찰하여야 한다. 만약 췌장염이 의심될 경우 시타글립틴 및 다른 의심 가능성이 있는 약물의 투여를 중단해야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약이나 이 약의 성분에 대하여 과민성이 알려진 환자

2) 중증의 심부전환자 또는 심부전 (뉴욕심장학회(NYHA) 분류 3, 4 심장상태인 환자)병력이 있는 환자

3) 간장애 환자

4) 중증 신장애 환자

5) 당뇨병성 케톤산증 환자, 당뇨병성 혼수 및 전혼수, 제1형 당뇨병 환자

6) 수술 전후, 중증 감염증 환자, 중증 외상 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 폐경전 여성

2) 부종이 있는 환자

3) New York Heart Association(NYHA) functional class I-II의 울혈성 심부전이 있는 환자에서의 임상경험이 없기 때문에 이 약의 사용이 권장되지 않는다.

4) 신장애 환자 : 시타글립틴은 신장으로 배설된다. 정상 신기능을 가진 환자에서와 유사한 혈중농도에 도달하기 위해서 사구체여과율[eGFR] < 45 mL/min/1.73 m 2 을 가진 환자 및 혈액투석 또는 복막투석을 요하는 말기신장애(ESRD)환자에서는 저용량이 권장되므로 이 약을 투여하지 않는다.

4. 이상반응

1) 로베글리타존/시타글립틴/메트포르민 병용요법

메트포르민 및 시타글립틴의 병용 투여로 혈당 조절이 적절히 되지 않는 당뇨병 환자를 대상으로 로베글리타존황산염 0.5mg 또는 그 위약을 1일 1회 병용 투여한 무작위배정, 이중눈가림, 다기관, 제3상 임상시험이다(주시험 24주 이후 위약을 로베글리타존으로 전환하여 추가 28주간 투여).

24주간의 치료기 시험기간 동안 로베글리타존 또는 위약을 투약한 환자(총 231명, 이 중 로베글리타존 투여군 116명) 중 14.29% (33명/231명, 43건)에서 약물과의 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응이 보고되었으며 중대한 이상반응은 2.60% (6명/231명, 6건)에서 보고되었다.

24주간의 임상시험에서 발생한 이상반응 중 발현빈도가 1% 이상 흔하게 보고된 이상반응은 표 1과 같다.

표 1. 메트포르민과 시타글립틴에 로베글리타존을 추가 병용투여한 임상시험에서 주시험 기간(24주) 동안 1% 이상 흔하게 보고된 이상반응 (연구자의 인과관계 평가와 무관)

기관계이상반응로베글리타존황산염 0.5mg N=231 명(%)위약 N=230 명(%)

감염 및 기생충 감염비인두염3 (2.59)3 (2.61)

각종 신경계 장애두통2 (1.72)1 (0.87)

각종 위장관 장애소화불량3 (2.59)-

상복부 통증2 (1.72)-

각종 눈 장애백내장-2 (1.74)

귀 및 미로 장애이명-2 (1.74)

전신 장애 및 투여 부위 병태부종2 (1.72)-

손상, 중독 및 시술 합병증인대 염좌-2 (1.74)

대사 및 영양 장애고지혈증-2 (1.74)

메트포르민과 시타글립틴에 로베글리타존황산염 0.5mg을 1일 1회 28주간 추가 병용투여한 연장시험기간 (연장기간 24주~52주, 위약군은 로베글리타존황산염 0.5mg 으로 전환 투여) 동안 인과관계 평가와 관계없이 보고된 이상반응 중 발현빈도가 1% 이상인 이상반응은 다음 표 2와 같다.

표 2. 메트포르민과 시타글립틴에 로베글리타존을 추가 병용투여한 임상시험에서 연장기간(24주~52주) 동안 1% 이상 흔하게 보고된 이상반응 (연구자의 인과관계 평가와 무관)

기관계이상반응로베글리타존황산염 0.5mg N=104 명(%)교차투여군 (위약 → 로베글리타존황산염 0.5mg) N=102 명(%)

각종 위장관 장애변비-3 (2.94)

만성 위염2 (1.92)-

위식도 역류 질환2 (1.92)-

각종 눈 장애당뇨성 망막 병증-2 (1.96)

대사 및 영양 장애고혈당증-2 (1.96)

2) 개개 주성분에 대한 추가 정보

본 항에 기재된 정보는 로베글리타존 및 시타글립틴 개개의 성분에 대한 임상시험 및 시판 후 경험에서 수집된 것을 근거로 한 것이다.

(1) 로베글리타존

가) 로베글리타존에 대한 24주 위약대조 단독요법 임상시험 및 24주 활성약대조 메트포르민 병용요법 임상시험을 분석하였다.

단독요법 및 메트포르민 병용요법에서 로베글리타존황산염 0.5mg을 투여한 군에서 1% 이상의 빈도로 보고된 이상반응의 발현율 및 종류는 표 3과 같다.

표 3. 위약대조 단독요법 임상시험 및 활성약대조 메트포르민 병용요법 임상시험에서 로베글리타존황산염 0.5mg을 투여한 군에서 1% 이상의 환자에서 보고된 이상반응 (연구자의 인과관계 평가와 무관)

이상반응위약대조 단독요법 임상시험활성약대조 메트포르민 병용요법 임상시험

위약 N=58 (%)로베글리타존황산염 0.5mg N=112 (%)피오글리타존15mg + 메트포르민 N=125 (%)로베글리타존황산염 0.5mg + 메트포르민 N=128 (%)

전신 이상

부종2 (3.45)7 (6.25)2 (1.60)5 (3.91)

두통2 (3.45)3 (2.68)0 (0.00)0 (0.00)

가슴통증1 (1.72)2 (1.79)0 (0.00)0 (0.00)

위장관계 이상

충치1 (1.72)2 (1.79)0 (0.00)0 (0.00)

치아질환1 (1.72)0 (0.00)0 (0.00)2 (1.56)

변비0 (0.00)0 (0.00)2 (1.60)2 (1.56)

설사0 (0.00)1 (0.89)1 (0.80)3 (2.34)

가슴쓰림0 (0.00)1 (0.89)0 (0.00)2 (1.56)

호흡기계 이상

감기0 (0.00)6 (5.36)10 (8.00)6 (4.69)

상기도감염3 (5.17)2 (1.79)2 (1.60)2 (1.56)

기침1 (1.72)0 (0.00)0 (0.00)3 (2.34)

대사 및 영양 이상

고혈당증4 (6.90)3 (2.68)2 (1.60)1 (0.78)

크레아틴인산활성효소증가0 (0.00)3 (2.68)0 (0.00)1 (0.78)

갈증0 (0.00)2 (1.79)0 (0.00)0 (0.00)

피부 및 부속기관 이상

가려움증1 (1.72)2 (1.79)0 (0.00)2 (1.56)

골격근계 이상

골관절염(관절염)0 (0.00)2 (1.79)0 (0.00)1 (0.78)

근육통0 (0.00)2 (1.79)0 (0.00)0 (0.00)

골절0 (0.00)0 (0.00)3 (2.40)3 (2.34)

관절통0 (0.00)1 (0.89)1 (0.80)3 (2.34)

요로계 이상

혈뇨3 (5.17)3 (2.68)0 (0.00)0 (0.00)

간 및 담도계 이상

ALT 증가0 (0.00)2 (1.79)0 (0.00)0 (0.00)

AST 증가0 (0.00)2 (1.79)0 (0.00)0 (0.00)

지방간1 (1.72)1 (0.89)0 (0.00)2 (1.56)

중추 및 말초신경계 이상

어지러움0 (0.00)3 (2.68)0 (0.00)3 (2.34)

감각이상1 (1.72)0 (0.00)0 (0.00)2 (1.56)

시각이상

당뇨병성망막병증0 (0.00)2 (1.79)2 (1.60)1 (0.78)

시각이상0 (0.00)2 (1.79)0 (0.00)0 (0.00)

SECONDARY TERMS

수술적중재1 (1.72)2 (1.79)0 (0.00)0 (0.00)

추간판질환0 (0.00)0 (0.00)3 (2.40)3 (2.34)

심박 이상

두근거림0 (0.00)2 (1.79)0 (0.00)0 (0.00)

심혈관계 이상

고혈압(혈압상승)0 (0.00)1 (0.89)2 (1.60)3 (2.34)

적혈구 이상

빈혈(철결핍빈혈포함)0 (0.00)3 (2.68)0 (0.00)2 (1.56)

방어기전 이상

대상포진0 (0.00)2 (1.79)1 (0.80)0 (0.00)

생식기능 이상

유방불편감0 (0.00)2 (1.79)0 (0.00)0 (0.00)

단독요법 52주 연장시험: 52주간 로베글리타존을 단독 투여한 환자(n=64)에서 연장시험기간(24주~52주)동안 연구자의 인과관계 평가와 관계없이 보고된 이상반응 중 발생빈도가 2% 이상에서 발현한 이상반응은 역류성식도염(2명, 3.13%), 치아질환(2명, 3.13%), 상기도감염(5명, 7.81%), 어지러움(2명, 3.13%), 고혈당증(2명, 3.13%)이 있었다.

활성약대조 메트포르민 병용요법 52주 연장시험: 52주간 메트포르민과 로베글리타존 및 활성대조약을 병용투여한 환자에서 연장기간(24주~52주)동안 연구자의 인과관계 평가와 관계없이 보고된 이상반응 중 발생빈도가 2% 이상에서 발현한 이상반응은 다음 표 4와 같다.

표 4. 활성약대조 메트포르민 병용요법 52주 임상시험에서 연장기간(24주~52주)동안 2% 이상 발현한 이상반응 (연구자의 인과관계 평가와 무관)

이상반응피오글리타존 15mg → 로베글리타존황산염 0.5mg 교차 N=94 (%)로베글리타존황산염 0.5mg 교차 투여 N=83 (%)

호흡기계 이상

감기5 (5.32)2 (2.41)

기침2 (2.13)1 (1.20)

상기도감염2 (2.13)1 (1.20)

위장관계 이상

상세불명의 위창자 질환1 (1.06)2 (2.41)

음식과 관계없는 명치통증2 (2.13)1 (1.20)

대장용종2 (2.13)0 (0.00)

위염2 (2.13)0 (0.00)

전신이상

부종3 (3.19)2 (2.41)

체중증가2 (2.13)3 (3.61)

골격근계 이상

목/어깨 통증3 (3.19)1 (1.20)

인대장애2 (2.13)0 (0.00)

시각이상

당뇨병성망막병증2 (2.13)1 (1.20)

청각 및 전정 이상

귀울림2 (2.13)0 (0.00)

정신신경계 이상

불면증3 (3.19)1 (1.20)

심혈관계 이상

고혈압(혈압상승)4 (4.26)0 (0.00)

혈관(심장외) 이상

죽상경화증2 (2.13)0 (0.00)

로베글리타존의 투여로 활력징후 또는 ECG에서 임상적으로 유의한 변화는 관찰되지 않았다.

부종

24주 단독요법 임상시험에서 부종의 발현율은 위약 투여군 3.45 %(2명), 로베글리타존황산염 0.5 mg 투여군 6.25 %(7명)였으며, 병용요법 임상시험에서는 피오글리타존 15 mg 투여군에서 1.60 %(2명), 로베글리타존황산염 0.5 mg 투여군에서 3.91 %(5명)로 보고되었다. 부종이 나타난 환자는 대부분 경증~중등증으로 보고되었다.

체중증가

로베글리타존은 24주 단독요법 임상시험 및 병용요법 임상시험 기간 동안 체중과 관련한 이상반응은 보고되지 않았다. 실시된 임상시험에서 전체 체중 변화를 살펴보면, 24주 단독요법 임상시험에서는 기저치 대비 위약 투여군은 약 0.63 kg 감소, 로베글리타존황산염 0.5 mg 투여군은 약 0.89 kg이 증가하였다.

24주 병용요법 임상시험에서는 기저치 대비 피오글리타존 15 mg 투여군 약 0.76 kg, 로베글리타존황산염 0.5 mg 투여군 약 0.92 kg이 증가하는 것으로 나타났다. 24주 병용요법 임상시험에서 피오글리타존 15 mg투여군과 로베글리타존황산염 0.5mg 투여군 간의 체중증가에 대한 통계적 유의성은 없었다.

적혈구 이상

24주 단독요법 임상시험에서 로베글리타존에서 빈혈은 2명(1.79%), 철결핍빈혈 1명(0.89%), 범혈구 감소증 1명(0.89%)이 발생하였으며, 병용요법 임상시험에서는 2명(1.56%)에서 빈혈이 보고되었다. 이 중 로베글리타존과 인과관계가 의심되는 것으로 평가된 것은 범혈구 감소증 1명(0.89%) 이였다.

모든 적혈구 관련 이상반응들은 경증이었다.

저혈당

로베글리타존 24주 단독요법 임상시험에서 저혈당이 나타나지 않았다. 24주 병용요법에서는 로베글리타존황산염 0.5 mg 투여군에서 1명(0.78%), 피오글리타존 15mg 투여군에서 3명(2.4%)이 보고되었다.

나) 국내 시판 후 조사결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,092명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 7.31%(226/3,092명, 총 365건)로 보고되었다. 이 중 인과관계와 상관 없는 중대한 이상사례는 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였으며, 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 보고되지 않았다.

인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 1.16% (36/3,092명, 39건)

드물게 (0.1% 미만)위장관계 이상과민성대장증후군, 대장용종, 복막염, 위장염, 장폐쇄, 충수돌기염, 췌장염악화

신생조직물신장암, 쓸개관암종, 위암종, 유방암, 폐암

골근격계 이상갈비뼈골절, 골다공증성골절, 골반골절, 골절, 관절이상

호흡기계 이상폐렴, 급성호흡곤란증후군, 천식악화, 후두덮개염

events 기타 용어수술적중재, 추간판질환, 추간판탈출증

간 및 담도계 이상담관염, 담석

대사 및 영양 이상고혈당증, 혈당증가

중추 및 말초신경계 이상뇌간경색, 어지러움

심근, 심내막, 심막 이상관상동맥질환

심혈관계 이상뇌동맥류

요로계 이상신증후군

전신 이상실신

혈관(심장외) 이상경막하출혈

또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.

인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례 4.62% (143/3,092명, 224건)인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응0.65% (20/3,092명, 25건)

때때로 (0.1~5% 미만)위장관계 이상오심, 위식도역류, 소화불량, 장폐쇄

대사 및 영양 이상고지혈증, 중성지방증가, 혈당증가

전신 이상다리통증, 다리부종, 등통증, 효과부족

호흡기계 이상코감기, 폐렴

중추 및 말초신경계 이상신경병증

요로계 이상얼굴부종얼굴부종

드물게 (0.1% 미만)위장관계 이상구토, 위장불편, 위장염, 과민성대장증후군, 구강궤양형성, 대변내혈액, 명치불편, 묽은변, 미란성위염, 복막염, 식도염, 연하곤란악화, 위궤양, 입궤양형성, 잇몸염, 충수돌기염, 췌장염악화, 치주염, 치질, 치질악화, 치통오심, 소화불량, 묽은변, 식도염

대사 및 영양 이상고콜레스테롤혈증악화, 공복혈당치증가, 당화혈색소증가, 비타민D결핍, 이상지질혈증, 저밀도지질단백증가, 체중감소, 통풍, 혈중콜레스테롤 상승체중감소

전신 이상골반통증, 눈주위부종, 부종악화, 실신, 옆구리통증, 요통, 전신부종, 전신쇠약다리부종, 효과부족, 눈주위부종, 전신부종

호흡기계 이상급성호흡곤란증후군, 기관지염, 만성폐쇄성기도질환, 만성후두염, 목감염, 무기폐, 부비동염, 숨참, 천식악화, 코피, 호흡곤란, 폐부종, 후두덮개염숨참, 호흡곤란

중추 및 말초신경계 이상다발성신경염, 인지장애, 피부저림, 뇌간경색, 눈떨림, 다리경련, 단순성 부분발작, 말초감각신경병증, 발성장애, 어지럼증악화, 척추관협착

요로계 이상방광염, 야간뇨, 혈중크레아티닌증가, 배뇨곤란, 빈뇨, 신증후군, 요관결석, 요로감염혈중크레아티닌증가, 배뇨곤란, 빈뇨

골근격계 이상갈비뼈골절, 어깨회선근증후군, 골다공증성골절, 골반골절, 관절이상, 관절통증, 늑연골염, 다리골절, 악관절기능이상, 팔꿈치변형 …

보관·유효기간

보관: 기밀용기, 실온 (1 ~ 30℃) 보관 / 유효기간: 제조일로부터 36 개월