엑스지바프리필드시린지(데노수맙)

건강보험

건강보험 급여 대상 · 상한금액 171,084원 (보험코드 052300151)

효능·효과

1. 다발성 골수종 및 고형암의 골전이 환자에서 골격계 증상(skeletal-related events)발생 위험 감소

골격계 증상은 병리학적 골절, 뼈에 대한 방사선 조사, 척수압박, 뼈 수술을 말한다.

2. 성인 및 골 성숙이 완료된 청소년에서 절제가 불가능하거나 수술적 절제가 중증의 이환을 일으킬 가능성이 있는 골거대세포종 치료

용법·용량

이 약은 피하 경로만을 대상으로 하고, 정맥내, 근내, 피내 투여되어서는 안 된다.

이 약은 보건의료 전문가에게서 주사 방법 교육을 받은 환자 또는 보호자가 투여할 수 있다. 이 약의 최초 자가 투여는 보건의료 전문가의 감독 하에 진행해야 한다.

1. 다발성 골수종 및 고형암의 골전이

이 약 1 시린지(데노수맙 120 mg)를 매 4주 간격으로 상완, 허벅지 위쪽 또는 복부에 피하 주사한다.

필요시, 저칼슘혈증 치료 및 예방을 위해 칼슘과 비타민 D를 함께 복용한다.

2. 골거대세포종

이 약 1 시린지(데노수맙 120 mg)를 매 4주 간격으로 투여하되, 치료 첫 번째 달의 제8일째와 제15일째에 120 mg을 추가로 투여한다. 상완, 허벅지 위쪽 또는 복부에 피하 주사한다.

필요시, 저칼슘혈증 치료 및 예방을 위해 칼슘과 비타민 D를 함께 복용한다.

사용상 주의사항

1. 경고

이 약을 투여 받은 환자에서 턱뼈 괴사가 발생할 수 있다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약의 주성분 및 다른 성분에 대해 과민반응이 있는 환자.

2) 중증의 치료받지 않은 저칼슘혈증 환자.

3. 이상사례

다음의 이상사례는 아래 및 4. 일반적 주의 항에 기술되어 있다:

⦁ 과민반응

⦁ 저칼슘혈증

⦁ 턱뼈 괴사(ONJ)

⦁ 비정형 전자하부 및 골간 대퇴골 골절

⦁ 골거대세포종 및 뼈 성장 환자의 치료 중단에 따른 고칼슘혈증

⦁ 치료 중단 후 다발성 척추 골절

1) 임상시험

① 고형암의 골전이

전립선암, 유방암 또는 다른 고형암의 골전이 또는 다발성 골수종으로 인한 용해성 골 병변이 있고 이 약을 1회 이상 투여 받은 시험대상자 2,841명을 대상으로 한 3건의 무작위, 이중눈가림, 이중위약(double-dummy) 임상시험에서 이 약의 안전성을 평가하였다. 3건의 임상시험(시험 1~3)에서 시험대상자들은 이 약 120 mg을 매 4주 간격으로 피하 주사를 받거나 졸레드론산 4 mg(저하된 신기능에 대하여 조절된 용량)을 매 4주 간격으로 정맥 내 점적 투여 받도록 무작위 배정되었다. 등록 기준은 혈청 칼슘(보정 수치) 8 ‒ 11.5 mg/dL (2 ‒ 2.9 mmol/L) 및 크레아티닌 청소율 30 mL/min 이상이었다. 비스포스포네이트를 정맥 투여 받은 적이 있는 환자, 턱뼈 괴사 또는 턱의 골수염의 병력이 있는 환자, 치과 수술이 필요한 진행형 치아 또는 턱의 병태가 있는 환자, 치유되지 않는 치과/구강 수술을 받은 자 또는 어떤 것이든지 침습적 치과 시술이 계획되어 있는 환자는 제외되었다. 임상시험 동안 매 4주 간격으로 칼슘과 인을 포함한 혈청 화학 검사를 하였다. 칼슘과 비타민 D 보충이 권장되었다.

이 약 노출 기간의 중앙값은 12개월(범위: 0.1 – 41)이었고, 임상시험 참여 기간의 중앙값은 13개월(범위: 0.1 – 41)이었다. 이 약을 투여 받은 환자의 46%는 여성이었다. 85%는 백인, 5%는 히스패닉계/라틴계, 6%는 아시아인, 3%는 흑인이었다. 연령의 중앙값은 63세(범위: 18 – 93)였다. 이 약을 투여 받은 환자의 75%는 화학요법을 병용하였다.

이 약을 투여 받은 환자에서 나타난 가장 흔한 약물이상반응(환자들 중 25% 이상에서 발생)은 피로/무력증, 저인산혈증 및 구역이었다(표 1 참조). 이 약을 투여 받은 환자에서 나타난 가장 흔한 중대한 약물이상반응은 호흡곤란이었다. 이 약의 투여를 중단하게 한 가장 흔한 약물이상반응은 뼈괴사와 저칼슘혈증이었다.

표 1. 선별된 a 모든 중증도의 약물이상반응

발현 부위이 약 n = 2,841 %졸레드론산 n = 2,836 %

위장관계

구역3132

설사2019

전신

피로/무력증4546

검사

저칼슘혈증b189

저인산혈증b3220

신경계

두통1314

호흡기계

호흡곤란2118

기침1515

a 3건의 고형암의 골전이 임상시험에서 이 약을 투여 받은 환자 중 10% 이상에서 보고되고 다음의 기준 중 한 가지를 만족하는 약물이상반응:

⦁ 이 약을 투여 받은 환자에서 1% 이상 더 많은 발생률, 또는

⦁ 군간 차이(양쪽 방향 모두)가 1% 미만이지만 졸레드론산을 투여한 환자에서 위약투여 환자들보다 5% 이상 높은 발생률(이 약의 임상시험이 아닌 졸레드론산과 위약을 비교한 임상시험)

b 실험실-유래 및 중앙 실험실적 정상 하한치 이하[칼슘: 8.3 – 8.5 mg/dL (2.075 – 2.125 mmol/L), 인: 2.2 – 2.8 mg/dL (0.71 – 0.9 mmol/L)]

중증 무기질/전해질 불균형

⦁ 중증 저칼슘혈증(보정 혈청 칼슘 7 mg/dL 미만 또는 1.75 mmol/L 미만)이 이 약을 투여 받은 환자의 3.1%, 졸레드론산을 투여 받은 환자의 1.3%에서 나타났다. 중증 저칼슘혈증을 경험한 환자 중 33%는 2회 이상, 16%는 3회 이상의 중증 저칼슘혈증을 경험하였다.

⦁ 중증 저인산혈증(혈청 인 2 mg/dL 미만 또는 0.6 mmol/L 미만)은 이 약을 투여 받은 환자의 15%, 졸레드론산을 투여 받은 환자의 7%에서 나타났다.

턱뼈 괴사(ONJ)

3건의 고형암의 골전이 임상시험의 1차 치료 단계에서, 턱뼈 괴사는 이 약 투여군(노출 중앙값 12.0개월; 범위: 0.1 ‒ 41) 중 1.8%, 졸레드론산 투여군 중 1.3%에서 확인되었다. 유방암 또는 전립선암 환자를 대상으로 한 임상시험은 공개 연장 치료 단계를 포함하였고, 이 약 120 mg을 매 4주마다 투여하였다(전체 노출 중앙값 14.9개월; 범위: 0.1 ‒ 67.2). 확진된 턱뼈 괴사의 환자-년(patient-year) 보정 발생률(100 환자-년 당 사례 수)은 치료 첫 해 동안에는 1.1%, 2년차에는 3.7%, 그 이후에는 4.6%였다. 턱뼈 괴사 발생까지 걸린 시간의 중앙값은 20.6개월이었다(범위: 4 ‒ 53).

7년까지의 긴 치료 기간을 가지는, 비전이성 전립선암 환자(이 약의 적응증에 해당하지 않는 환자군)에서의 골전이 예방에 대해 이 약을 평가하기 위한 연장 치료 단계를 포함한 위약대조군 임상시험에서, 확진된 턱뼈 괴사의 환자-년(patient‑year) 보정 발생률(100 환자-년 당 사례 수)은 치료 첫 해 동안에는 1.1%, 2년차에는 3%, 그 이후에는 7% 이었다.

비정형 전자하부 및 골간 대퇴골 골절

임상시험에서, 이 약으로 치료받은 환자에서 비정형 대퇴골 골절이 보고되었으며, 치료기간이 길어짐에 따라 위험성이 증가하였다. 증례는 치료 기간내 및 치료 중단 후 발생하였다.

② 다발성 골수종

처음 진단된 다발성 골수종 환자에서 질환 진행(disease progression)에 따른 치료를 대상으로 한 다국가, 무작위(1:1), 이중눈가림, 활성 대조군 임상시험에서 이 약의 안전성을 평가하였다. 이 임상시험(시험 4)에서, 환자들은 이 약 120 mg을 매 4주 간격으로 피하주사로 투여 받거나(n = 850), 4 mg(신기능에 따라 조절된 용량)의 졸레드론산을 매 4주 간격으로 정맥 내 점적 투여 받았다(n = 852). 등록 기준은 혈청 칼슘(보정 수치) 8 ‒ 11.5 mg/dL (2 – 2.9 mmol/L) 및 크레아티닌 청소율 30 mL/min 이상이었다. 비스포스포네이트를 정맥 투여 받은 적이 있는 환자, 턱뼈 괴사 또는 턱의 골수염의 병력이 있는 환자, 구강 수술이 필요한 진행형 치아 또는 턱의 병태가 있는 환자. 치유되지 않는 치과/구강 수술을 받은 자 또는 어떤 것이든지 침습적 치과 시술이 계획되어 있는 환자는 제외되었다. 임상시험 동안 매 4주 간격으로 칼슘과 인을 포함한 혈청 화학 검사를 하였다. 칼슘과 비타민 D 보충이 권장되었으나 필수사항은 아니었다.

이 약 노출 기간의 중앙값은 16개월(범위: 1 – 50)이었고, 임상시험 참여 기간의 중앙값은 17개월(범위: 0.0 – 49)이었다. 이 약을 투여 받은 환자의 46%는 여성이었다. 83%는 백인, 13%는 아시아인, 3%는 흑인 또는 아프리카계 미국인, 4%는 히스패닉계/라틴계이었다. 이 약에 무작위 배정된 환자의 연령의 중앙값은 63세(범위: 29 – 91)이었다. 이 약을 투여 받은 모든 환자는 항-골수종 화학요법을 병용하였다.

다발성 골수종 환자에서 이 약의 약물이상반응 프로파일은 다른 3건 고형암의 골전이 임상시험에서 관찰된 바와 유사하였다. 가장 흔한 약물이상반응(발생률 10% 이상)은 설사(데노수맙 34%, 졸레드론산 32%), 구역(32%, 30%), 빈혈(22%, 21%), 등 통증(21%, 20%), 혈소판감소증(19%, 16%), 말초 부종(17%, 16%), 저칼슘혈증(16%, 12%), 상기도 감염(15%, 13%), 발진(14%, 11%), 및 두통(11%, 9%)이었다. 가장 빈번하게 보고된 중대한 이상사례(어느 투여군에서든 2% 이상 발생)는 폐렴(데노수맙 8.4%, 졸레드론산 8.1%), 형질세포 골수종(2.8%, 3.1%), 발열(2.6%, 2.5%), 열성 호중구감소증(2.5%, 2.7%), 급성 신장 손상(2.0%, 2.5%), 패혈증(1.9%, 2.5%), 빈혈(1.1%, 2.8%)이었다. 투여군 간 2% 이상의 차이를 보이는 사례는 없었다. 이 약의 투여를 중단하게 한 가장 흔한 약물이상반응(1% 이상)은 턱뼈 괴사였다.

저칼슘혈증 및 저인산혈증

중증 저칼슘혈증(보정 혈청 칼슘 7 mg/dL 미만 또는 1.75 mmol/L 미만) 및 중증 저인산혈증(혈청 인 2 mg/dL 미만 또는 0.6 mmol/L 미만)이 이 약을 투여 받은 환자의 각각 2%, 21%에서 발생하였다.

턱뼈 괴사(ONJ)

다발성 골수종 임상시험의 1차 기간 중, 턱뼈 괴사는 이 약 투여군(노출 중앙값 16개월; 범위: 1 – 50) 중 4.1%, 졸레드론산 투여군(노출 중앙값 15개월; 범위: 1 – 45) 중 2.8%에서 확인되었다. 임상시험의 이중 눈가림 치료 단계 완료시점에서, 이 약 투여군(노출 중앙값 19.4개월; 범위: 1 – 52)에서의 확진된 턱뼈 괴사의 환자-년(patient-year) 보정 발생률(100 환자-년 당 사례 수)은 치료 첫 해 동안에는 2%, 2년차에는 5%, 그 이후에는 4.5%이었다. 턱뼈 괴사 발생까지 걸린 시간의 중앙값은 18.7개월이었다(범위: 1 – 44).

③ 골거대세포종

골거대세포종을 동반한 성인 또는 골 성숙이 완료된 청소년 환자 총 548명을 대상으로 한 2건의 단일군 임상시험(시험 5~6)에서, 이 약을 최소 1회 이상 투여 받은 환자군에서 이 약의 안전성을 평가하였다. 피험자는 이 약 120 mg을 매 4주 간격으로 피하투여 받았고, 치료 첫 번째 달의 8일째와 15일째에 추가로 120 mg씩 투여 받았다. 두 임상시험 모두에서 비스포스포네이트를 병용 투여한 환자는 등록에서 제외되었다. 이 중 한 임상시험에서 턱뼈 괴사 또는 턱의 골수염의 병력이 있는 환자, 치과 수술이 필요한 진행형 치아 또는 턱의 병태가 있는 환자, 치유되지 않은 치과/구강 수술을 받은 자, 또는 어떤 것이든지 침습적 치과 시술이 계획되어 있는 환자는 제외되었다. 임상시험 동안 매 4주 간격으로 칼슘 및 인을 포함한 혈청 화학검사를 하였다. 칼슘과 비타민 D 보충이 권장되었으나 필수사항은 아니었다.

이 약을 투여받은 환자 548명 중 467명은 이 약으로 1년 이상 치료받았고 323명은 2년 이상, 255명은 3년 이상 치료받았다. 투여 횟수의 중앙값은 33회(범위: 4 ‒ 138회)이고 임상시험 참여기간의 중앙값은 60개월(범위: 0 ‒ 140개월)이었다. 등록된 환자의 57%가 여성이었고 82%가 백인이었다. 연령의 중앙값은 33세(범위: 13 ‒ 83세)이었으며 총 19명의 환자가 골 성숙이 완료된 청소년이었다(12 ‒ 17세).

골거대세포종이 있는 환자에서 이 약의 흔한 이상사례 프로파일은 3건의 고형암의 골전이 임상시험에서 보고된 바와 대체적으로 유사하였다. 환자에서 가장 흔한 이상사례는(발생률 10% 이상) 관절통, 등 통증, 사지통, 피로, 두통, 구역, 비인두염, 근골격계 통증, 치통, 구토, 저인산혈증, 변비, 설사 및 기침이었다. 가장 빈번한 중대한 이상사례는 턱뼈 괴사(3.6%), 골거대세포종(1.5%), 빈혈(1.1%), 폐렴(0.9%) 및 등 통증(0.9%)이었다. 이 약의 투여를 중단하게 한 가장 빈번한 이상사례는 턱뼈 괴사(발생률 3.6%)였다. 약물이상반응 프로파일은 골 성숙이 완료된 청소년과 성인에서 유사하게 나타났다.

저칼슘혈증 및 저인산혈증

⦁ 중등도에서 중증의 저칼슘혈증(보정 혈청 칼슘이 8 mg/dL 미만 또는 2 mmol/L 미만)이 이 약을 투여 받은 환자의 5%에서 발생하였다.

⦁ 중증 저인산혈증(혈청 인이 1 ‒ 2 mg/dL 미만 또는 0.3 ‒ 0.6 mmol/L 미만)이 이 약을 투여 받은 20%의 환자에서 발생하였다.

턱뼈 괴사(ONJ)

2건의 골거대세포종 임상시험(시험 5~6)에 대한 통합 분석에서 이 약을 투여 받은 7%의 환자에서 턱뼈 괴사가 확인되었다(투여 횟수 중앙값: 33회; 범위: 4 ‒ 138회).

시험 7은 시험 6을 완료한 환자(n = 85)에 대한 5년 장기 추적관찰 시험이었다. 시험 6과 시험 7을 통합했을 때, 턱뼈 괴사는 이 약을 투여 받은 환자의 7%에서 확인되었다(시험 기간 중앙값 62.2개월(범위: 0 ‒ 173개월)). 확인된 턱뼈 괴사의 통합 환자-년 보정 발생률(100 환자-년 당 사례 수)은 치료 첫 해 동안에는 0.2%, 2년차에는 1.5%, 3년차에는 1.8%, 4년차에는 2.1%, 5년차에는 1.4%, 그 이후에는 1.5%였다.

비정형 전자하부 및 골간 대퇴골 골절

2건의 임상시험(시험 5~6)에 대한 통합 분석에서 이 약을 투여 받은 환자의 0.9%에서 비정형 대퇴골 골절이 관찰되었다(투여 횟수 중앙값: 33회; 범위: 4 ‒ 138회).

시험 6과 시험 7에서 확인된 비정형 대퇴골 골절의 통합 발생률은 이 약을 투여 받은 환자의 1.3%였다.

④ 치료 중단에 따른 고칼슘혈증

전체 안전성 모집단 환자의 0.7%가 치료 중단 후 30일 넘게 중대한 고칼슘혈증 이상반응을 경험하였고 재발한 환자도 있었다.

2) 시판 후 사용경험

이 약 시판 후 다음과 같은 약물이상반응이 보고되었다.

⦁ 저칼슘혈증: 치명적 사례를 포함한, 중증 증상성 저칼슘혈증

⦁ 고칼슘혈증: 치료 중단에 따른 중증 증상성 고칼슘혈증이 발생할 수 있다.

⦁ 아나필락시스 반응을 포함한 과민반응

⦁ 중증의 근골격계 통증을 포함한 근골격계 통증. 재투여 시 다시 나타나는 것으로 보고되었다.

⦁ 태선모양 약물 발진(예, 편평태선 유사반응)

⦁ 탈모

3) 면역원성

항약물항체의 관찰된 발생률은 해당 분석법의 민감도와 특이도에 크게 좌우된다.

분석법의 차이는 여기에 기술된 시험과 이 약 또는 데노수맙 제품을 포함한 다른 시험 간 항약물항체 발생율의 유의미한 비교를 어렵게 한다.

전기화학발광 가교 면역측정법을 이용하여, 이 약을 5 년까지 투여한 시험대상자의 1% 미만 (8,113 명 중 55 명)에서 결합 항체 양성 결과를 얻었다(기존, 일시적 및 발생 항체 포함).

화학발광 세포 기반 시험관 내 생물학적 분석법으로 분석 결과, 이들 중 중화항체에 대하여 양성을 보인 시험대상자는 없었다.

항약물항체가 데노수맙의 약동학, 약력학, 안전성 또는 유효성에 미치는 임상적으로 유의한 효과는 확인되지 않았다.

4) 국내 시판 후 조사결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 316명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 37.3%(118/316명, 총 267건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

중대한 약물이상반응 0.3%(1/316 명, 1 건)예상하지 못한 약물이상반응 3.2%(10/316명, 11건)

때때로 (0.1 ~ 5% 미만)전신장애 및 투여부위발열오한, 통증

근골격 및 결합조직 장애근골격성 흉부 통증, 턱통증, 근육통

피부 및 피하조직 장애두드러기

각종 위장관 장애잇몸 불편감

각종 정신 장애불안

4. 일반적 주의

1) 동일한 주성분을 가지는 약제

이 약을 투여 중인 환자는 다른 데노수맙 제품을 동시에 투여해서는 안 된다.

2) 과민반응

이 약 투여 시 아나필락시스를 포함한 임상적으로 유의한 과민반응이 보고되었다. 이 반응은 저혈압, 호흡곤란, 상기도 부종, 입술 부종, 발진, 소양증, 및 두드러기를 포함할 수 있다. 아나필락시스 또는 다른 임상적으로 유의한 알레르기 반응이 발생하면, 적절한 치료를 시작하고 이 약의 투여를 영구 중단한다.

3) 저칼슘혈증

이 약은 중증 증상성 저칼슘혈증을 일으킬 수 있으며, 치명적 사례가 보고되기도 하였다. 저칼슘혈증이 있는 환자는 이 약으로 치료를 시작하기 전에 저칼슘혈증을 치료한다. 치료 중, 특히 치료 시작 후 처음 몇 주 동안, 칼슘 수치를 모니터링하고 필요시 칼슘, 마그네슘, 비타민 D를 투여한다. 칼슘 수치를 저하시키는 약과 이 약을 병용투여 시, 칼슘 수치를 더욱 자주 모니터링한다. 저칼슘혈증 증상이 나타날 경우 의료진을 찾도록 환자에게 미리 알려주도록 한다.

임상시험에서 환자의 신장애 정도가 증가할수록 저칼슘혈증 발생 위험도가 증가하였다. 이러한 환자들은 대부분 중증 신장애(크레아티닌 청소율 30 mL/min 미만 및/또는 투석)이고 칼슘 보충을 하지 않았거나 불충분한 환자였다. 칼슘 수치와 칼슘 및 비타민 D 섭취를 모니터링한다.

4) 턱뼈 괴사(ONJ)

이 약을 투여 받은 환자에서 턱뼈 괴사가 보고된 바 있으며, 턱뼈 괴사가 발생한 경우 턱 통증, 골수염, 골염, 골 침식, 치아 또는 치주 감염, 치통, 잇몸 궤양 또는 잇몸 침식과 같은 징후를 보였다. 지속되는 통증이나 치과 수술 후 구강 또는 턱의 치유 지연 또한 턱뼈 괴사의 징후일 수 있다. 암환자를 대상으로 한 임상시험에서 노출 기간이 길수록 턱뼈 괴사 발생률이 더 높았다. 79%는 발치, 구강 위생 불량, 치과 보철 장치 사용 등의 병력을 선행요인으로서 갖고 있었다. 턱뼈 괴사 발생의 다른 위험인자는 면역억제 치료, 혈관생성 억제제 치료, 전신 코르티코스테로이드제, 당뇨, 잇몸감염 등을 포함한다. 유사하게, 턱뼈 괴사가 발생한 이 약을 사용한 다발성 골수종 환자에서, 58%가 침습성 치과 시술 이력을 선행요인으로서 가지고 있었다.

이 약의 투여를 시작하기 전과 이 약으로 치료하는 동안 정기적으로 구강 검사 및 적절한 예방적 치과 검진을 한다. 환자에게 구강위생 관련 조언을 하고 이 약으로 치료하는 동안 침습성 치과 시술을 피하도록 한다. 이 약으로 치료하는 동안 구강위생을 양호하게 관리하도록 하여야 한다. 만약 침습성 치과 시술이 반드시 이루어져야 한다면, 이 약의 일시적인 중단을 고려한다. 최적의 치료 중단 기간을 제안할 수 있는 자료는 없다.

이 약으로 치료하는 중에 턱뼈 괴사가 나타나거나 의심되는 환자의 경우, 치과 의사나 구강외과의사의 치료를 받아야 한다. 이들 환자의 경우 턱뼈 괴사를 치료하기 위한 광범위한 치과적 수술은 상태를 악화시킬 수 있다. 주치의의 임상적 판단으로 개인의 유익성/위험성 평가에 근거한 환자 개개인의 …

보관·유효기간

보관: 밀봉용기, 동결을 피하여 차광, 냉장보관(2~8℃) / 유효기간: 제조일로부터 36 개월