엠시폴민서방정25/100/1000밀리그램(엠파글리플로진,시타글립틴,메트포르민)

건강보험

건강보험 급여 대상 · 상한금액 980원 (보험코드 643309750)

효능·효과

이 약은 엠파글리플로진과 시타글립틴 및 메트포르민의 병용투여가 적합한 성인 제2형 당뇨병 환자의 혈당조절을 향상시키기 위해 식사요법 및 운동요법의 보조제로 투여한다.

용법·용량

항당뇨요법에 있어서 이 약의 권장용량은 각 성분의 1일 최대 권장 용량인 엠파글리플로진으로서 25 mg, 시타글립틴으로서 100 mg이며, 서방성 메트포르민염산염은 2000 mg을 넘지 않는 범위에서 각 환자의 현재 치료요법, 유효성, 내약성을 고려하여 결정한다.

이 약은 메트포르민으로 인한 위장관계 이상반응을 줄이기 위해서 식사와 함께 1일 1회 저녁시간에 복용하며, 단계적으로 용량을 조절한다.

이 약 25/100/1000 mg, 10/100/1000 mg 서방정을 복용하는 환자는 1일 1회, 1회 1정을 복용한다.

이 약 12.5/50/750 mg, 5/50/750 mg 서방정을 복용하는 환자는 1일 1회, 1회 2정을 동시에 복용한다.

메트포르민과 시타글립틴으로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 경우 이 약의 시작 용량으로 엠파글리플로진 10 mg, 시타글립틴 100 mg 및 복용 중이던 메트포르민염산염 용량 또는 이에 치료학적으로 근접한 적정 용량을 투여한다. 엠파글리플로진 10 mg에 내약성이 있으면서 추가적인 혈당 조절이 필요한 경우 엠파글리플로진 25 mg으로 증량할 수 있다.

엠파글리플로진, 시타글립틴과 메트포르민 병용요법에서 이 약으로 전환하여 투여하는 환자에서 이 약의 용량은 각 성분의 기존 투여량이다.

다른 혈당강하제를 복용하다 이 약으로 전환한 환자에서 이 약의 안전성 및 유효성은 특별히 평가되지 않았다. 혈당 조절의 변화를 유발할 수 있기 때문에 제2형 당뇨병 환자의 치료에서는 어떠한 변화도 주의깊은 모니터링 하에서 이루어져야 한다.

서방성 특성을 유지하기 위해, 이 약은 쪼개거나 부수거나 갈거나 씹지 말고 삼켜야 한다. 이 약이 불완전하게 용해되어 대변으로 배설될 수 있다. 대변으로 배설된 물질에 약물의 주성분이 포함되어 있는지 여부에 대해서는 알려진 바 없다. 만약 환자가 이 약이 대변 중에서 발견되었다는 사실을 반복적으로 보고할 경우, 의료진은 혈당이 적절히 조절되고 있는지 평가하여야 한다(사용상의 주의사항, 5. 일반적 주의 항 참조).

특수집단

신장애 환자

이 약의 유효성 및 안전성은 신기능에 따라 다르며 신기능에 따른 용량조절이 필요하므로, 이 약 투여 전 및 투여 후 주기적으로 신장기능의 평가가 권장된다.

경증의 신장애 환자[크레아티닌 청소율(CrCl) ≧ 60 mL/min 또는 추정 사구체 여과율(eGFR) ≧ 60 mL/min/1.73 m 2 ]에서는 용량조절이 필요하지 않다.

중등도 신장애 환자[CKD stage 3A, 크레아틴 청소율(CrCl) ≧ 45 mL/min 및 <60mL/min 또는 추정 사구체 여과율(eGFR) ≧ 45 mL/min/1.73m 2 및 <60mL/min/1.73m 2 ]에서 내약성이 우수하고 유산산증 위험을 증가시킬 만한 다른 증상을 동반하지 않은 경우 이 약의 구성 성분 중 메트포르민염산염의 용량조절에 의해 사용할 수 있다.

서방성 메트포르민염산염의 시작 용량은 1일 1회 500 mg 또는 750 mg 이므로, 이 약으로 투여를 시작해서는 안된다. 메트포르민염산염의 1일 최대 용량은 1000 mg 이다.

만약 크레아티닌 청소율(CrCl)이 45 mL/min 미만 또는 추정사구체여과율(eGFR) 45 mL/min/1.73m 2 미만으로 감소되는 경우, 이 약의 투여는 즉각 중단되어야 한다.

사용상 주의사항

1. 경고

1) 시타글립틴

(1) 과민반응

시판 후 시타글립틴을 투여한 환자에서 중증의 과민반응이 보고되었으며, 이 반응은 아나필락시스, 혈관부종 및 스티븐스-존슨증후군을 포함한 박리성 피부질환을 포함한다. 이것은 불특정 다수의 인구집단으로부터 자발적으로 보고되었기 때문에, 발생 빈도를 신뢰성 있게 예측하거나 약물 노출과의 인과관계를 확립하는 것은 일반적으로 가능하지 않다. 이 반응의 시작은 약물 치료 개시 후 첫 3개월 이내에 발생하였으며, 첫 용량 이후에 보고된 것도 있다. 만약 과민반응이 의심되는 경우, 시타글립틴을 중단하고 발생의 다른 잠재적인 이유를 평가하고 다른 당뇨 치료요법을 실시한다 (2. 다음 환자에는 투여하지 말 것 및 4. 이상반응, (2) 시타글립틴 2) 시판 후 이상반응 항 참조).

(2) 췌장염

시타글립틴을 투여한 환자에서 치명적/비치명적 출혈성 또는 괴사성 췌장염을 포함하는 급성 췌장염이 보고되었다 (4. 이상반응 참조). 시타글립틴 투여 시작 후 췌장염 증상이 나타나는지 주의깊게 관찰하여야 한다. 만약 췌장염이 의심될 경우 시타글립틴 및 다른 의심 가능성이 있는 약물의 투여를 중단해야 한다.

2) 메트포르민

(1) 드물게 심한 유산산증(Lactic acidosis)을 일으킬 수 있다. 유산산증으로 인한 사망사례가 보고된 바 있다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 제1형 당뇨병 또는 유산산증, 혼수를 수반하거나 그렇지 않은 당뇨성 케톤산증을 포함하는 급성 또는 만성 대사성산증 환자 및 케톤산증의 병력이 있는 환자

2) 이 약이나 이 약의 성분에 대하여 과민성이 알려진 환자 (1. 경고 항 참조)

3) 중등도(stage3b) 이상의 신장애 또는 신부전 환자(크레아티닌 청소율<45ml/min 또는 사구체 여과율<45ml/min/1.73m 2 ), 탈수, 심각한 감염, 심혈관계 허탈(쇼크), 급성 심근경색, 패혈증과 같은 신기능에 영향을 줄 수 있는 급성 상태

4) 급성 및 불안정형 심부전 환자

5) 방사선 요오드 조영물질을 정맥내 투여하는 검사(예 : 정맥요로조영술, 정맥담관조영술, 혈관조영술, 조영제를 사용한 컴퓨터단층촬영술 등)를 받는 환자(급성신부전을 일으킬 수 있고, 이 약을 투여 받는 환자에서는 유산산증과 관련이 있다. 따라서 이러한 검사가 계획된 환자 중 사구체여과율>60ml/min/1.73m 2 인 경우는 적어도 검사 시점 또는 사전에 이 약의 투여를 중단해야 하고, 48시간 이내에는 재투여가 불가능하다. 신기능 재평가 후 추가 손상 위험이 없을 것으로 판명된 이후에만 치료를 재개한다. 중등도 신장애 환자의 경우(사구체여과율 45~ 60ml/min/1.73m 2 ), 이 약은 요오드화 조영제 투여 48시간 전 반드시 중단되어야 하며 48시간 이내에는 재투여가 불가능하다. 신기능 재평가 후 추가 손상 위험이 없을 것으로 판명된 이후에만 치료를 재개한다.)

6) 당뇨병성 전혼수

7) 중증 감염증 또는 중증의 외상성 전신장애 환자에서는 이 약의 치료는 일시적으로 중지되어야 하고 환자의 경구적 섭취가 회복되고 신기능이 정상으로 판명될 때 치료를 다시 시작해야 한다.

8) 수술 과정의 경우에(음식과 수액의 섭취에 제한이 없는 가벼운 수술은 제외) 이 약은 수술 48시간 전에 일시적으로 중지되어야 하고, 최소 48시간이 지난 후 신기능이 정상이라고 판명된 후에 치료를 다시 시작해야 한다.

9) 영양불량상태, 기아상태, 쇠약상태, 뇌하수체기능부전 또는 부신기능부전환자

10) 간기능 장애(손상된 간 기능은 유산산증의 몇몇 경우와 관련이 있기 때문에, 일반적으로 임상적 또는 실험실적으로 간 질환의 증거가 있는 환자에게는 이 약의 투여를 피해야 한다.), 호흡기 부전, 급성 심근경색, 쇼크와 같이 조직 저산소증을 유발할 수 있는 급성 또는 만성질환, 과도한 알코올 섭취자, 탈수증, 설사, 구토 등의 위장장애 환자

11) 태반 기능 부전, 자간전증 및 자궁 내 성장지연 위험이 있는 임신부 (7. 임부 및 수유부에 대한 투여항 참조)

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 신장애환자 :

신기능 모니터링

이 약의 성분인 엠파글리플로진의 유효성은 작용기전으로 인해 신기능에 의존적이다. 그러므로, 치료를 시작하기 전 그리고 그 이후로 주기적으로 혈중 크레아티닌 농도를 측정해야 한다.

ㆍ 정상 신기능 환자: 적어도 매년 측정

ㆍ 혈중 크레아티닌 농도가 상한치에 달하는 환자 및 고령자: 적어도 매년 2~4회 측정

크레아티닌 청소율<45ml/min 또는 추정 사구체 여과율(eGFR)이 45 ml/min/1.73m 2 미만인 경우 이 약을 사용하지 않는다.

이 약의 성분 중 시타글립틴은 신장으로 배설된다. 정상 신기능을 가진 환자에서와 유사한 혈중농도에 도달하기 위해서 사구체여과율[eGFR] < 45 mL/min/1.73 m 2 을 가진 환자 및 혈액투석 또는 복막투석을 요하는 말기신장애(ESRD)환자에서는 저용량이 권장된다.

2) 다음의 환자 또는 상태 (유산산증과 저혈당의 가능성이 있다.)

① 불규칙한 식사섭취, 식사 섭취량의 부족

② 격렬한 근육운동

③ 상호작용이 있는 약물을 투여하는 환자

4. 이상반응

1) 엠파글리플로진/시타글립틴/메트포르민 병용요법

메트포르민 및 시타글립틴 병용 투여로 혈당 조절이 적절히 되지 않는 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 엠파글리플로진 10 mg, 25 mg 또는 그 위약을 1일 1회 병용 투여한 무작위배정, 이중눈가림, 다기관, 제3상 임상시험이다. (주시험 24주 이후 위약을 엠파글리플로진 10 mg으로 전환하여 추가 28주 투여)

24주간 치료기 시험기간 동안 엠파글리플로진 또는 위약을 투여한 환자 (총 171명, 이 중 엠파글리플로진 투여군 115명) 중 4.68% (8명/171명, 11건)에서 약물과의 관련성을 배제할 수 없다고 판단된 약물이상반응이 보고되었으며 중대한 이상반응은 2.92% (5명/171명, 6건)에서 보고되었다.

24주간의 임상시험에서 발생한 이상반응 중 발현빈도가 1% 이상 흔하게 보고된 이상반응은 표 1과 같다.

표 1. 메트포르민과 시타글립틴에 엠파글리플로진을 추가 병용투여한 임상시험에서 주시험 기간(24주) 동안 1% 이상 흔하게 보고된 이상반응 (연구자의 인과관계 평가와 무관)

기관계이상반응엠파글리플로진 10mg N=57명 명(%)엠파글리플로진 25mg N=58명 명(%)위약 N=56명 명(%)

감염 및 기생충 감염인플루엔자1 (1.75)-1 (1.79)

비인두염--2 (3.57)

항문 농양1 (1.75)--

천공된 충수염-1 (1.72)-

자궁 경부염*--1 (1.79)

코로나바이러스 감염--1 (1.79)

중이염--1 (1.79)

치주염-1 (1.72)-

치아 농양-1 (1.72)-

질 감염*-1 (1.72)-

각종 위장관 장애소화 불량2 (3.51)--

복통--1 (1.79)

상복부 통증1 (1.75)--

설사--1 (1.79)

입 건조-1 (1.72)-

알코올성 위염--1 (1.79)

미란성 위염-1 (1.72)-

토혈--1 (1.79)

치핵1 (1.75)--

구역--1 (1.79)

전신 장애 및 투여 부위 병태흉통*-3 (5.17)-

무력증*1 (1.75)--

피로-1 (1.72)-

임상 검사혈당 증가--2 (3.57)

체중 감소*2 (3.51)--

혈중 크레아틴 인산 활성 효소 증가--1 (1.79)

각종 눈 장애안검 경련--1 (1.79)

당뇨성 망막 병증--1 (1.79)

각막염--1 (1.79)

유리체 출혈--1 (1.79)

양성, 악성 및 상세 불명의 신생물(낭종 및 용종 포함)방광 이행 세포 암종 (Bladder transitional cell carcinoma)1 (1.75)--

전립선암1 (1.75)--

신장 세포 암종-1 (1.72)-

각종 심장 장애우각 차단 (심장전도장애)1 (1.75)--

좌심실 비대증--1 (1.79)

대사 및 영양 장애고혈당증--1 (1.79)

저혈당증-1 (1.72)-

생식계 및 유방 장애외음질 소양증2 (3.51)--

피부 및 피하 조직 장애식은땀-1 (1.72)-

피부염1 (1.75)--

귀 및 미로 장애체위성 현기증--1 (1.79)

간담도 장애담관 폐색-1 (1.72)-

손상, 중독 및 시술 합병증전완 골절--1 (1.79)

각종 신경계 장애두통--1 (1.79)

각종 정신 장애불면-1 (1.72)-

신장 및 요로 장애빈뇨-1 (1.72)-

호흡기, 흉곽 및 종격 장애수면 무호흡 증후군-1 (1.72)-

외과적 및 내과적 시술인공 고정물 제거-1 (1.72)-

* 약물이상반응

메트포르민과 시타글립틴에 엠파글리플로진 10 또는 25 mg을 1일1회 28주간 추가 병용투여한 연장시험기간 (연장기간 24주~52주, 위약군은 엠파글리플로진 10 mg으로 전환 투여) 동안 인과관계 평가와 관계없이 보고된 이상반응 중 발현빈도가 1% 이상인 이상반응은 다음 표 2와 같다.

표 2. 메트포르민과 시타글립틴에 엠파글리플로진을 추가 병용투여한 임상시험에서 연장기간(24주~52주) 동안 1% 이상 흔하게 보고된 이상반응 (연구자의 인과관계 평가와 무관)

기관계이상반응엠파글리플로진10mg →10mg N=50명(%)엠파글리플로진25mg →25mg N=54명(%)엠파글리플로진 위약 → 10mg N=53명(%)

각종 위장관 장애구토1(2.00)-1(1.89)

배변 습관 변화--1(1.89)

결장염1(2.00)--

충치1(2.00)--

설사--1(1.89)

장염-1(1.85)-

구역--1(1.89)

감염 및 기생충 감염비인두염1(2.00)-2(3.77)

코로나바이러스 감염-1(1.85)1(1.89)

헬리코박터 감염--1(1.89)

외이도염-1(1.85)-

각종 눈 장애백내장1(2.00)-1(1.89)

경계성 녹내장--1(1.89)

내분비성 눈 병증1(2.00)--

각막염-1(1.85)-

근골격 및 결합 조직 장애관절통-1(1.85)-

요추 척추관 협착--1(1.89)

척추관 협착--1(1.89)

호흡기, 흉곽 및 종격 장애기침--1(1.89)

호산구성 기관지염-1(1.85)-

구인두 통증--1(1.89)

손상, 중독 및 시술 합병증타박상-1(1.85)-

발 골절--1(1.89)

대사 및 영양 장애고혈당증--2(3.77)

각종 신경계 장애신경 뿌리 병증1(2.00)--

시상 경색--1(1.89)

생식계 및 유방 장애유방 종괴1(2.00)--

생식기 소양증*--1(1.89)

피부 및 피하 조직 장애켈로이드 흉터-1(1.85)-

발진1(2.00)--

각종 혈관 장애대동맥류--1(1.89)

저혈압-1(1.85)-

각종 심장 장애심실 기외수축--1(1.89)

선천성, 가족성 및 유전성 장애아가미 낭 (Branchial Cyst)-1(1.85)-

임상 검사체중 감소-1(1.85)-

* 약물이상반응

2) 개개 주성분에 대한 추가 정보

본 항에 기재된 정보는 엠파글리플로진 및 시타글립틴, 메트포르민 개개의 성분에 대한 임상시험 및 시판 후 경험에서 수집된 것을 근거로 한 것이다.

(1) 엠파글리플로진

가. 안전성 프로파일의 요약

제2형 당뇨병 환자 15,582명을 대상으로 엠파글리플로진의 안전성이 평가되었다. 엠파글리플로진을 단독요법 또는 메트포르민, 설포닐우레아, 피오글리타존, DPP-4 저해제 또는 인슐린과의 병용요법으로 엠파글리플로진을 투여한 환자는 10,004명이었다. EMPA-REG OUTCOMEⓇ 임상연구에 심혈관계 고위험군 환자 7,020명이 엠파글리플로진 10 mg/일(n=2,345명), 엠파글리플로진 25 mg/일(n=2,342) 또는 위약 (n=2,333)을 최대 4.5년동안 투여받았다. 이 연구에서 엠파글리플로진의 전반적인 안전성 프로파일은 이미 알려진 안전성 프로파일과 유사하였다.

18주 및 24주간 진행된 6개의 위약대조 임상시험에 참여한 3,534명의 환자 중 위약을 복용한 환자는 1,183명이고 엠파글리플로진 10 mg을 투여받은 환자는 1,185명, 엠파글리플로진 25 mg을 투여받은 환자는 1,166명이었다. 전반적인 이상반응 발생률은 엠파글리플로진군과 위약군이 유사하였다. 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 설포닐우레아 또는 인슐린과 병용했을 때 저혈당이었다. (다. 특정 이상반응에 대한 설명 항 참조).

- 만성 심부전

EMPEROR 심부전 연구에서 좌심실 수축기능이 저하된 만성 심부전 환자 3,726명 및 좌심실 수축기능이 보존된 만성 심부전환자 5,985명이 엠파글리플로진 10 mg 또는 위약을 투여 받았다. 약 절반의 환자들은 제2형 당뇨병을 가지고 있었다.

EMPEROR-Reduced 및 EMPEROR-Preserved 통합연구에서 가장 빈번하게 발생한 이상반응은 체액량 감소였다(엠파글리플로진 10 mg: 11.4%, 위약: 9.7%).

- 만성 신장병

EMPA-KIDNEY 연구는 엠파글리플로진 10 mg 또는 위약을 투여 받은 만성 신장병 환자 6,609명을 포함하였다. 약 44%의 환자들이 제2형 당뇨병을 가지고 있었다. EMPA-KIDNEY 연구에서 가장 빈번하게 발생한 이상사례는 통풍(엠파글리플로진 10 mg: 7.0%, 위약: 8.0%) 및 급성 신 손상(엠파글리플로진 10 mg: 2.8%, 위약: 3.5%)이었으며, 위약군에서 더 빈번하게 보고되었다.

엠파글리플로진의 전반적인 안전성 프로파일은 연구된 효능·효과 전반에 걸쳐 일관되게 나타났다.

나. 이상반응 목록

위약 대조 시험에서 엠파글리플로진을 투여한 환자에게서 보고된 이상반응을 기관계(SOC) 및 MedDRA 용어로 분류하여 표 3에 나타내었다.

이상반응은 절대 빈도에 따라 나열하였으며, 빈도는 다음과 같이 정의되었다 : 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100 ~ <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000 ~ <1/100), 드물게(≥1/10,000 ~ <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000), 빈도 불명(이용 가능한 자료를 통해 평가할 수 없음).

표 3. 위약 대조 시험 및 시판 후 경험에서 보고된 이상반응

기관계매우 흔하게흔하게흔하지 않게드물게매우 드물게

감염 및 기생충 감염질모닐리아증, 외음부질염, 귀두염 및 기타 생식기 감염a 요로 감염a(신우신염 및 요로성패혈증 포함)회음부 괴저(fournier’s gangrene)

대사 및 영양계저혈당(설포닐우레아 또는 인슐린과 병용 시)a케톤산증

소화기계변비

피부 및 피하조직계가려움증(일반적인), 발진두드러기, 혈관부종

혈관계체액량 감소a

신장 및 비뇨기계배뇨 증가a배뇨 곤란간질성 신세뇨 관염

전신 및 투여 부위 이상갈증

진단검사혈청 지질 증가혈중 크레아티닌 증가a, 사구체여과율 감소a, 헤마토크리트 증가

a 추가 정보는 아래 해당하는 단락 참고

다. 특정 이상반응에 대한 설명

① 저혈당

저혈당의 발생빈도는 각 임상시험에 사용된 기저 요법에 따라 좌우되었다. 엠파글리플로진을 단독요법 또는 추가 병용요법(메트포르민, 피오글리타존±메트포르민, 리나글립틴+메트포르민)으로 투여하였을 때 저혈당 발생 빈도는 엠파글리플로진군과 위약군에서 유사하였다. 엠파글리플로진을 메트포르민+설포닐우레아 또는 인슐린±메트포르민±설포닐우레아와 병용하였을 때 위약군에 비해 엠파글리플로진군에서 저혈당의 발생 빈도가 높았다 (표 4 참조).

EMPEROR 심부전 연구에서 설포닐우레아 또는 인슐린에 병용하였을 때 저혈당의 발생빈도는 유사하게 나타났다 (엠파글리플로진 10 mg : 6.5%, 위약 : 6.7%).

주요한 저혈당 (처치가 필요한 사건)

엠파글리플로진을 단독요법 또는 추가 병용요법(메트포르민±설포닐우레아, 피오글리타존±메트포르민, 리나글립틴+메트포르민)으로 투여하였을 때 주요한 저혈당의 발생 빈도는 위약에 비해 엠파글리플로진에서 높지 않았다. 엠파글리플로진을 인슐린±메트포르민±설포닐우레아와 병용하였을 때 위약군에 비해 엠파글리플로진군에서 주요한 저혈당의 발생 빈도가 높았다.

EMPEROR 심부전 연구에서 주요한 저혈당은 당뇨환자에게 설포닐우레아 또는 인슐린과 병용하였을 때 엠파글리플로진군과 위약군에서 유사한 빈도로 나타났다(엠파글리플로진 10 mg : 2.2%, 위약 : 1.9%).

표 4. 각 임상시험 및 효능효과 별로 확인된 저혈당의 발생 빈도 (1245.19, 1245.20, 1245.23(met), 1245.23(met+SU), 1245.33.1245.49, 1275.9(lina+met), 1245.25 – TS1)

투여군위약엠파글리플로진 10 mg엠파글리플로진 25 mg

단독투여 (1245.20) (24주)

N229224223

저혈당(%)0.4%0.4%0.4%

주요한 저혈당(%)0%0%0%

메트포르민 병용(1245.23 (met)) (24주)

N206217214

저혈당(%)0.5%1.8%1.4%

주요한 저혈당(%)0%0%0%

메트포르민 + 설포닐우레아 병용 (1245.23 (met + SU)) (24주)

N225224217

저혈당(%)8.4%16.1%11.5%

주요한 저혈당(%)0%0%0%

피오글리타존 +/- 메트포르민 병용 (1245.19) (24주)

N165165168

저혈당(%)1.8%1.2%2.4%

주요한 저혈당(%)0%0%0%

기저 인슐린 (+/-메트포르민+/-설포닐우레아) 병용(1245.33) (18 weeks2 / 78 weeks)

N170169155

저혈당(%)20.6%/ 35.3%19.5%/ 36.1%28.4%/ 36.1%

주요한 …

보관·유효기간

보관: 기밀용기, 실온(1~30℃)보관 / 유효기간: 제조일로부터 36 개월