엠파시타정10/100밀리그램(엠파글리플로진,시타글립틴)

건강보험

건강보험 급여 대상 · 상한금액 765원 (보험코드 671808100)

효능·효과

이 약은 엠파글리플로진과 시타글립틴의 병용투여가 적합한 성인 제2형 당뇨병 환자의 혈당 조절을 향상시키기 위해 식사요법 및 운동요법의 보조제로 투여한다.

용법·용량

이 약의 권장되는 시작용량은 1일 1회 엠파글리플로진 10 mg/시타글립틴 100 mg이다. 엠파글리플로진 10 mg/시타글립틴 100 mg에 내약성이 있으면서 추가적인 혈당조절이 필요한 경우, 이 약 용량을 1일 1회 엠파글리플로진 25 mg/시타글립틴 100 mg으로 증량할 수 있다. 엠파글리플로진과 시타글립틴 병용요법에서 이 약으로 전환하는 환자는 기존 복용량으로 투여한다.

이 약은 식사와 관계없이 투여할 수 있다. 정제는 통째로 삼켜서 복용한다. 이 약의 복용을 잊었을 때에는 생각나는 즉시 복용한다. 하루에 두 배의 용량을 복용하지 않는다.

특수 집단

신장애환자

이 약의 유효성 및 안전성은 신기능에 따라 다르며 신기능에 따른 용량조절이 필요하므로, 이 약 투여 전 및 투여 후 주기적으로 신장기능의 평가가 권장된다.

경증의 신장애 환자[크레아티닌 청소율(CrCl) ≧ 60 mL/min 또는 추정 사구체 여과율(eGFR) ≧ 60 mL/min/1.73 m 2 ]에서는 이 약의 용량조절은 필요하지 않다.

크레아티닌 청소율(CrCl)이 45 ml/min 미만 또는 추정사구체여과율(eGFR) 45 ml/min/1.73m 2 미만인 경우에는 이 약을 투여하지 않는다.

간장애환자

경증 또는 중등도의 간장애 환자에 대한 용량 조절은 필요하지 않다. 중증의 간장애 환자에 대하여 이 약의 사용은 권장되지 않는다.

사용상 주의사항

1. 경고

1) 과민반응

시판 후 시타글립틴을 투여한 환자에서 중증의 과민반응이 보고되었으며, 이 반응은 아나필락시스, 혈관부종 및 스티븐스-존슨증후군을 포함한 박리성 피부질환을 포함한다. 이것은 불특정 다수의 인구집단으로부터 자발적으로 보고되었기 때문에, 발생 빈도를 신뢰성 있게 예측하거나 약물 노출과의 인과관계를 확립하는 것은 일반적으로 가능하지 않다. 이 반응의 시작은 약물 치료 개시 후 첫 3개월 이내에 발생하였으며, 첫 용량 이후에 보고된 것도 있다. 만약 과민반응이 의심되는 경우, 시타글립틴을 중단하고 발생의 다른 잠재적인 이유를 평가하고 다른 당뇨 치료요법을 실시한다 (2. 다음 환자에는 투여하지 말 것 및 4. 이상반응, 2) 개개 주성분에 대한 추가 정보 (2) 시타글립틴 나. 시판 후 이상반응 항 참조).

2) 췌장염

시타글립틴을 투여한 환자에서 치명적/비치명적 출혈성 또는 괴사성 췌장염을 포함하는 급성 췌장염이 보고되었다 (4. 이상반응 참조). 시타글립틴 투여 시작 후 췌장염 증상이 나타나는지 주의깊게 관찰하여야 한다. 만약 췌장염이 의심될 경우 시타글립틴 및 다른 의심 가능성이 있는 약물의 투여를 중단해야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약이나 이 약의 성분에 대하여 아나필락시스 또는 혈관부종과 같은 과민성이 알려진 환자 (1.경고 항 참조)

2) 제1형 당뇨병 또는 당뇨성 케톤산증 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 신장애 환자

(1) 엠파글리플로진

신기능 모니터링

혈당 조절에 대한 엠파글리플로진의 유효성은 작용기전으로 인해 신기능에 의존적이다. 따라서 다음의 신기능 모니터링이 권장된다:

- 엠파글리플로진 투여를 시작 전 및 투여 이후 정기적으로(1년에 1회 이상)

- 신기능을 감소시킬 수 있는 병용 의약품의 투여 전

혈당조절 개선 목적으로 추정 사구체 여과율(eGFR)이 45 ml/min/1.73m 2 미만인 환자에게 엠파글리플로진은 권장되지 않는다.

말기 신장병(ESRD) 또는 투석 중인 환자에서는 엠파글리플로진의 유효성이 기대되지 않으므로 엠파글리플로진을 사용하지 않는다.

(2) 시타글립틴

시타글립틴은 신장으로 배설된다. 정상 신기능을 가진 환자에서와 유사한 혈중농도에 도달하기 위해서 사구체여과율[eGFR] < 45 mL/min/1.73 m 2 을 가진 환자 및 혈액투석 또는 복막투석을 요하는 말기신장애(ESRD)환자에서는 저용량이 권장된다.

4. 이상반응

1) 엠파글리플로진/시타글립틴/메트포르민 병용요법

메트포르민 및 시타글립틴 병용요법으로 혈당이 적절히 조절되지 않는 당뇨병 환자를 대상으로 엠파글리플로진 25mg, 10mg 또는 그 위약을 24주간 1일 1회 병용 투여한 위약대조시험에서 임상시험용의약품을 1회 이상 투여한 230명에서 발현빈도가 1% 이상 흔하게 보고된 약물이상반응은 표 1과 같다.

표 1. 메트포르민과 시타글립틴 병용요법으로 혈당 조절이 불충분한 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 엠파글리플로진을 추가 병용투여한 임상시험의 주시험기간 24주간 보고된 약물이상반응

기관계이상반응메트포르민+시타글립틴

엠파글리플로진 10mg N=77명(%)엠파글리플로진 25mg N=76명(%)위약 N=77명(%)

각종 위장관 장애소화불량1(1.30)1(1.32)1(1.30)

복통1(1.30)--

대사 및 영양 장애고혈당증--3(3.90)

적절히 조절되지 않는 당뇨병--1(1.30)

생식계 및 유방장애생식기 소양증-1(1.32)1(1.30)

외음질 소양증-1(1.32)-

감염 및 기생충 감염질 감염2(2.60)--

임상 검사체중 감소2(2.60)--

전신 장애 및 투여 부위 병태갈증1(1.30)--

피부 및 피하 조직 장애발진1(1.30)--

이 연구의 연장연구 참여에 동의하고 임상시험용의약품을 1회 이상 투여한 184명에 대해 연장연구기간(24주~52주) 중 보고된 약물이상반응은 표2와 같다.

표2. 메트포르민과 시타글립틴 병용투여에 엠파글리플로진을 추가 병용투여한 임상시험에서 연장기간(24주~52주) 동안 보고된 약물이상 반응

기관계이상반응메트포르민+시타글립틴

엠파글리플로진 10mg N=63명(%)엠파글리플로진 25mg N=62명(%)위약→엠파글리플로진 10mg 전환 N=29명(%)위약→엠파글리플로진 25mg 전환 N=30명(%)

각종 위장관 장애소화불량---1(3.33)

2) 개개 주성분에 대한 추가 정보

본 항에 기재된 정보는 엠파글리플로진 및 시타글립틴 개개의 성분에 대한 임상시험 및 시판 후 경험에서 수집된 것을 근거로 한 것이다.

(1) 엠파글리플로진

① 안전성 프로파일의 요약

- 제2형 당뇨병

제2형 당뇨병 환자 15,582명을 대상으로 엠파글리플로진의 안전성이 평가되었다. 엠파글리플로진을 단독요법 또는 메트포르민, 설포닐우레아, 피오글리타존, DPP-4 저해제 또는 인슐린과의 병용요법으로 엠파글리플로진을 투여한 환자는 10,004명이었다. EMPA-REG OUTCOMEⓇ 임상연구에 심혈관계 고위험군 환자 7,020명이 엠파글리플로진 10 mg/일(n=2,345명), 엠파글리플로진 25 mg/일(n=2,342) 또는 위약 (n=2,333)을 최대 4.5년동안 투여받았다. 이 연구에서 엠파글리플로진의 전반적인 안전성 프로파일은 이미 알려진 안전성 프로파일과 유사하였다.

18주 및 24주간 진행된 6개의 위약대조 임상시험에 참여한 3,534명의 환자 중 위약을 복용한 환자는 1,183명이고 엠파글리플로진 10 mg을 투여받은 환자는 1,185명, 엠파글리플로진 25 mg을 투여받은 환자는 1,166명이었다. 전반적인 이상반응 발생률은 엠파글리플로진군과 위약군이 유사하였다. 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 설포닐우레아 또는 인슐린과 병용했을 때 저혈당이었다. (③ 특정 이상반응에 대한 설명 항 참조).

- 만성 심부전

EMPEROR 심부전 연구에서 좌심실 수축기능이 저하된 만성 심부전 환자 3,726명 및 좌심실 수축기능이 보존된 만성 심부전환자 5,985명이 엠파글리플로진 10 mg 또는 위약을 투여 받았다. 약 절반의 환자들은 제2형 당뇨병을 가지고 있었다.

EMPEROR-Reduced 및 EMPEROR-Preserved 통합연구에서 가장 빈번하게 발생한 이상반응은 체액량 감소였다(엠파글리플로진 10mg: 11.4%, 위약: 9.7%).

- 만성 신장병

EMPA-KIDNEY 연구는 엠파글리플로진 10 mg 또는 위약을 투여 받은 만성 신장병 환자 6,609명을 포함하였다. 약 44%의 환자들이 제2형 당뇨병을 가지고 있었다. EMPA-KIDNEY 연구에서 가장 빈번하게 발생한 이상사례는 통풍(엠파글리플로진 10 mg: 7.0%, 위약: 8.0%) 및 급성 신 손상(엠파글리플로진 10 mg: 2.8%, 위약: 3.5%)이었으며, 위약군에서 더 빈번하게 보고되었다.

엠파글리플로진의 전반적인 안전성 프로파일은 연구된 효능·효과 전반에 걸쳐 일관되게 나타났다.

② 이상반응 목록

위약 대조 시험에서 엠파글리플로진을 투여한 환자에게서 보고된 이상반응을 기관계(SOC) 및 MedDRA 용어로 분류하여 표 3에 나타내었다.

이상반응은 절대 빈도에 따라 나열하였으며, 빈도는 다음과 같이 정의되었다 : 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100 ~ <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000 ~ <1/100), 드물게(≥1/10,000 ~ <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000), 빈도 불명(이용 가능한 자료를 통해 평가할 수 없음).

표 3. 위약 대조 시험 및 시판 후 경험에서 보고된 이상반응

기관계매우 흔하게흔하게흔하지 않게드물게매우 드물게

감염 및 기생충 감염질모닐리아증, 외음질염, 귀두염 및 기타 생식기 감염a 요로 감염a(신우신염 및 요로성패혈증 포함)회음부 괴저(fournier’s gangrene)

대사 및 영양계저혈당(설포닐우레아 또는 인슐린과 병용 시)a케톤산증

소화기계변비

피부 및 피하조직계가려움증(일반적인), 발진두드러기, 혈관부종

혈관계체액량 감소a

신장 및 비뇨기계배뇨 증가a배뇨 곤란간질성 신세뇨 관염

전신 및 투여 부위 이상갈증

진단검사혈청 지질 증가혈중 크레아티닌 증가a, 사구체여과율 감소a , 헤마토크리트 증가

a 추가 정보는 아래 해당하는 단락 참고

③ 특정 이상반응에 대한 설명

- 저혈당

저혈당의 발생빈도는 각 임상시험에 사용된 기저 요법에 따라 좌우되었다. 엠파글리플로진을 단독요법 또는 추가 병용요법(메트포르민, 피오글리타존±메트포르민, 리나글립틴+메트포르민)으로 투여하였을 때 저혈당 발생 빈도는 엠파글리플로진군과 위약군에서 유사하였다. 엠파글리플로진을 메트포르민+설포닐우레아 또는 인슐린±메트포르민±설포닐우레아와 병용하였을 때 위약군에 비해 엠파글리플로진군에서 저혈당의 발생 빈도가 높았다 (표 4. 참조).

EMPEROR 심부전 연구에서 설포닐우레아 또는 인슐린에 병용하였을 때 저혈당의 발생빈도는 유사하게 나타났다 (엠파글리플로진 10mg : 6.5%, 위약 : 6.7%).

주요한 저혈당 (처치가 필요한 사건)

엠파글리플로진을 단독요법 또는 추가 병용요법(메트포르민±설포닐우레아, 피오글리타존±메트포르민, 리나글립틴+메트포르민)으로 투여하였을 때 주요한 저혈당의 발생 빈도는 위약에 비해 엠파글리플로진에서 높지 않았다. 엠파글리플로진을 인슐린±메트포르민±설포닐우레아와 병용하였을 때 위약군에 비해 엠파글리플로진군에서 주요한 저혈당의 발생 빈도가 높았다.

EMPEROR 심부전 연구에서 주요한 저혈당은 당뇨환자에게 설포닐우레아 또는 인슐린과 병용하였을 때 엠파글리플로진군과 위약군에서 유사한 빈도로 나타났다(엠파글리플로진 10mg : 2.2%, 위약 : 1.9%).

표 4. 각 임상시험 및 효능효과 별로 확인된 저혈당의 발생 빈도 (1245.19, 1245.20, 1245.23(met), 1245.23(met+SU), 1245.33.1245.49, 1275.9(lina+met), 1245.25 – TS 1 )

투여군위약엠파글리플로진 10 mg엠파글리플로진 25 mg

단독투여 (1245.20) (24주)

N229224223

저혈당(%)0.4%0.4%0.4%

주요한 저혈당(%)0%0%0%

메트포르민 병용(1245.23 (met)) (24주)

N206217214

저혈당(%)0.5%1.8%1.4%

주요한 저혈당(%)0%0%0%

메트포르민 + 설포닐우레아 병용 (1245.23 (met + SU)) (24주)

N225224217

저혈당(%)8.4%16.1%11.5%

주요한 저혈당(%)0%0%0%

피오글리타존 +/- 메트포르민 병용 (1245.19) (24주)

N165165168

저혈당(%)1.8%1.2%2.4%

주요한 저혈당(%)0%0%0%

기저 인슐린 (+/-메트포르민+/-설포닐우레아) 병용(1245.33) (18 weeks2 / 78 weeks)

N170169155

저혈당(%)20.6%/ 35.3%19.5%/ 36.1%28.4%/ 36.1%

주요한 저혈당(%)0%/ 0%0%/ 0%1.3%/ 1.3%

MDI 인슐린 +/- 메트포르민 병용 (1245.49) (18주 / 52주)

N188186189

저혈당(%)37.2%/ 58.0%39.8%/ 51.1%41.3%/ 57.7%

주요한 저혈당(%)0.5%/ 1.6%0.5%/ 1.6%0.5%/ 0.5%

메트포르민 + 리나글립틴 병용(1275.9) (24주)3

N110112110

저혈당(%)0.9%0.0%2.7%

주요한 저혈당(%)0%0%0.9%

EMPA-REG OUTCOME 임상연구 (1245.25)

N233323452342

저혈당(%)27.9%28%27.6%

주요한 저혈당(%)1.5%1.4%1.3%

확인된 저혈당 :혈당 ≤ 70 ml/dL 또는 처치가 필요함 주요한 저혈당 : 처치가 필요한 저혈당 1 1회 이상 임상시험약을 투여받은 환자 수 2 인슐린 기저요법 용량은 초기 18주 동안 안정화되었다. 3 메트포르민 기저요법에 엠파글리플로진+리나글립틴 5 mg 고정용량 복합제가 투여되었다.

- 질모닐리아증, 외음질염, 귀두염 및 기타 생식기 감염

질모닐리아증, 외음질염, 귀두염 및 기타 생식기 감염은 위약과 비교하여 엠파글리플로진에서 빈번하게 보고되었다 (엠파글리플로진 10 mg 4.0%, 엠파글리플로진 25 mg 3.9%, 위약 1.0%). 여성에서는 위약에 비해 엠파글리플로진에서 빈번하게 보고된 반면, 남성에서는 그 차이가 크지 않았다. 생식기 감염은 경증 내지 중등도이었다.

EMPEROR 심부전 연구에서 이러한 감염들에 대한 발생빈도는 위약과 비교하여 엠파글리플로진으로 치료했을 때 당뇨병이 없는 환자(엠파글리플로진 10mg : 1.7%, 위약 : 0.7%)에서보다 당뇨병이 있는 환자(엠파글리플로진 10mg : 2.3%, 위약 : 0.8%)에서 더 두드러지게 나타났다.

생식기 감염과 동시에 포경/후천성 포경이 발생한 사례가 보고되었다.

- 배뇨 증가

배뇨 증가(빈뇨, 다뇨, 또는 야간뇨 포함)가 위약에 비해서 엠파글리플로진에서 빈번하게 보고되었다 (엠파글리플로진 10 mg 3.5%, 엠파글리플로진 25 mg 3.3%, 위약 1.4%). 배뇨 증가의 정도는 대부분 경증 내지 중등도이었다. 야간뇨의 빈도는 엠파글리플로진군과 위약군에서 유사하였다 (< 1%).

EMPEROR 심부전 연구에서 배뇨 증가의 발생빈도는 엠파글리플로진군과 위약군에서 유사하였다(엠파글리플로진 10mg : 0.9%, 위약 : 0.5%).

- 요로감염

요로감염의 발생빈도는 전반적으로 엠파글리플로진 25 mg군과 위약군에서 유사하였고, 엠파글리플로진 10 mg군에서 높았다 (엠파글리플로진 10 mg 8.8%, 엠파글리플로진 25 mg 7.0%, 위약 7.2%). 위약과 유사하게 엠파글리플로진에서도 만성 또는 재발성 요로감염의 과거 병력이 있는 환자에서 요로감염이 빈번하게 보고되었다. 요로 감염의 정도(경증, 중등도, 중증)는 엠파글리플로진군과 위약군에서 유사하였다. 요로 감염은 여성에서는 위약군에 비해 엠파글리플로진군에서 빈번하게 보고되었다; 남성에서는 차이가 없었다.

- 체액량 손실

체액량 손실(활동시)혈압감소, 수축기혈압감소, 탈수, 저혈압, 혈액량감소, 기립성저혈압, 또는 실신 포함)의 발생빈도는 전반적으로 엠파글리플로진군과 위약군에서 유사하였다 (엠파글리플로진 10 mg 0.6%, 엠파글리플로진 25 mg 0.4%, 위약 0.3%). 체액량 손실 이벤트의 빈도는 75세 이상의 환자에서 위약군에 비해 엠파글리플로진군에서 높았다 (엠파글리플로진 10 mg 2.3%, 엠파글리플로진 25 mg 4.3%, 위약 2.1%).

- 혈중 크레아티닌 증가 및 사구체 여과율 감소

혈중 크레아티닌 증가 및 사구체 여과율 감소의 전반적인 발생빈도는 엠파글리플로진군 및 위약군에서 유사하였다 (혈중 크레아티닌 증가: 엠파글리플로진 10 mg 0.6%, 엠파글리플로진 25 mg 0.1%, 위약 0.5%; 사구체 여과율 감소: 엠파글리플로진 10 mg 0.1%, 엠파글리플로진 25 mg 0%, 위약 0.3%).

이러한 변화는 치료가 지속되는 동안 일시적이거나 엠파글리플로진 투여가 중단된 이후 대체로 가역적이었다.

④ 시판 후 조사

다음은 엠파글리플로진의 시판 후 추가로 확인된 약물이상반응이다. 이 약물이상반응은 불특성 다수의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것으로서, 발생빈도를 신뢰성 있게 예측하는 것은 가능하지 않다.

- 케톤산증(당뇨성 케톤산증 포함)

- 요로성패혈증 및 신우신염

- 발진

- 두드러기

- 혈관부종

- 회음부 괴저

⑤ 국내 시판 후 조사결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,231명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 13.93%(450/3,231명, 총 606건)로 보고되었다. 이 중 인과관계와 상관 없는 중대한 이상사례 및 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

발현 빈도기관계 명인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 1.70%(55/3,231명, 67건)인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 0.15%(5/3,231명, 5건)

드물게 (0.01~0.1%미만)각종 위장관 장애설사, 오심, 위궤양, 결장염, 구토, 허혈성 결장염, 대장 출혈

감염 및 기생충 감염연조직염, 충수 농양, 충수염, 수막염, 만성 중이염, 편도 주위 농양, 폐렴, 폐결핵, 급성 신우신염, 패혈증, 피하 농양, 난관-난소 농양, 전정 신경염급성 신우신염

각종 신경계 장애두통, 뇌경색, 두개 내 동맥류

전신 장애 및 투여 부위 병태발열, 혈관 스텐트 협착, 혈관 스텐트 혈전증

임상 검사알라닌 아미노 전이 효소 증가, 아스파르트산 아미노산 전이 효소 증가

신장 및 요로 장애요관 결석증, 급성 신 손상요관 결석증

생식계 및 유방 장애자궁 경부 염증자궁 경부 염증

대사 및 영양 장애고혈당증, 당뇨병, 저나트륨 혈증고혈당증, 저나트륨 혈증

피부 및 피하 조직 장애당뇨성 발

근골격 및 결합 조직 장애등허리 통증

각종 눈 장애녹내장, 병적 근시, 망막 박리, 망막 정맥 폐색, 열공 망막 박리

손상. 중독 및 시술 합병증사지 손상, 도로 교통사고, 비장 손상, 흉골 골절

각종 심장 장애협심증, 프린츠메탈 협심증, 관상 동맥 질환

각종 혈관 장애심부 정맥 혈전증

양성, 악성 및 상세 불명의 신생물(낭종 및 용종 포함)바터 팽대부의 양성 신생물, 양성 난소 종양, 방광암, 위암, 췌장 암종, 직장암, 갑상선암, 자궁 평활근종

간담도 장애급성 담낭염, 자가 면역성 간염, 담석증

흔하지 않게 (0.1~1% 미만)각종 심장 장애불안정 협심증

또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.

발현 빈도기관계 명인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례 11 …

보관·유효기간

보관: 기밀용기, 실온(1~30°C)보관 / 유효기간: 제조일로부터 30 개월