옵신비정10/20밀리그램(마시텐탄,타다라필)

건강보험

건강보험 급여 대상 · 상한금액 41,574원 (보험코드 646902830)

효능·효과

이 약은 마시텐탄과 타다라필의 복합제로써 WHO 기능분류 Ⅱ~Ⅲ 단계에 해당하는 폐동맥고혈압(WHO Group Ⅰ) 성인 환자의 장기 치료에 사용된다.

용법·용량

18세 이상의 성인에서 이 약의 권장 용량은 10/40mg(마시텐탄/타다라필)이며, 이 약 10/40mg 정제로써 1일 1회 1정을 식사와 관계없이 경구 투여할 수 있다.

이 약은 물과 함께 투여하며, 씹거나 자르거나 분쇄하여 투여해서는 안 된다.

폐동맥고혈압 약물치료 경험이 없는 환자 또는 엔도텔린 수용체 길항제(ERA) 단독요법에서 전환하는 환자의 경우

이 약의 권장 시작 용량은 10/20mg(마시텐탄/타다라필)이며, 이 약 10/20 mg 정제로써 1일 1회 1정을 식사와 관계없이 경구 투여할 수 있다. 일주일 동안 투여 후 내약성이 있으면 증량하여 10/40mg 정제로써 1일 1회 1정을 식사와 관계없이 경구 투여한다.

포스포디에스터라제 5억제제(PDE5i) 단독요법에서 전환하는 환자의 경우

이 약의 권장 용량은 10/40mg(마시텐탄/타다라필)이며, 이 약 10/40mg 정제로써 1일 1회 1정을 식사와 관계없이 경구투여 한다.

사용상 주의사항

1. 경고

1) 배태자 독성: 이 약은 임부에 투여 시 태아에게 선천적 결함을 일으킬 수 있으므로 임부에게 투여해서는 안 된다. 임신 가능성이 있는 여성의 경우 이 약의 치료를 시작하기 전, 치료 중, 치료 중단 이후 1개월까지 임신이 배제되어야 한다. 따라서 치료 중 및 치료 후 1개월 동안 신뢰할 만한 피임법을 사용하여 임신을 예방해야 하며, 이 약 치료 중에는 매달 임신검사를 실시해야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약 및 이 약의 주성분 또는 이 약의 구성성분에 과민증이 있는 환자

2) 임부 또는 신뢰할 만한 피임법을 사용하지 않는 임신 가능성이 있는 여성 및 수유부

3) 중증의 간장애 환자(간경화 유무와 무관)

4) 간아미노전이효소(AST 및/또는 ALT)의 베이스라인 수치가 정상상한치의 3배를 초과한 환자

5) 다음의 심혈관계 질환자

•최근 90일 이내 심근경색이 있었던 환자

•중증 저혈압 환자(<90/50 mmHg)

6) 유기 질산염(organic nitrate) 제제를 정기적 및/또는 간헐적으로 복용하는 환자. 타다라필이 질산염의 혈압저하 작용을 증가시킨다.

7) 리오시구앗과 같은 구아닐산 고리화효소 자극제(Guanylate cyclase stimulator)와 병용 투여. 혈압 저하 효과의 증가가 나타났다.

8) 이전의 PDE5 억제제 복용 여부와 관계없이 비동맥 전방허혈성 시신경 병증(Non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy, NAION)으로 인해 한쪽 눈의 시력이 손실된 환자

9) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 간장애 환자(5. 일반적 주의 1) 및 7) 참조)

2) 신장애 환자(5. 일반적 주의 6) 참조)

3) 빈혈 환자 (5. 일반적 주의 2) 참조)

4) 음경이 해부학적으로 기형인 환자(각형성(angulation), 해면 섬유증(cavernosal fibrosis) 또는 페이로니병(Peyronie’s disease) 또는 음경강직증의 소인이 될 조건을 가진 환자(겸상적혈구빈혈(sickle cell anemia), 다발성골수종(multiple myeloma) 또는 백혈병)(5. 일반적 주의 8) 참조)

5) 심혈관계 질환자(임상적으로 유의한 대동맥 및 승모판 질환 환자, 심장 주위 수축 환자, 제한성 또는 울혈성 심근병증 환자, 유의한 좌심실 기능장애 환자, 생명에 위협적인 부정맥 환자, 증상성 관상동맥질환 환자, 조절되지 않는(uncontrolled) 고혈압 환자). 이러한 심혈관계 상태의 환자에 대한 임상자료가 없다. (5. 일반적 주의 11)참조).

4. 이상반응

1)임상시험에서의 경험

임상시험은 다양한 조건에서 시행되므로, 한 약물의 임상시험에서 관찰된 이상반응 발현율은 다른 약물의 임상시험에서 관찰된 발현율과 직접적으로 비교될 수 없으며 실제 임상현장에서 관찰되는 발현율을 반영하지 않을 수 있다.

이 약의 전반적인 안전성 프로파일은 폐동맥고혈압 환자를 대상으로 한 이중눈가림, 활성-대조군, 3상 임상 시험(A DUE) 및 공개-라벨 연장 시험 자료에 기초한다. 시험의 이중눈가림 구간에서 총 107명의 환자가 이 약 10/40 mg으로, 35명은 마시텐탄 10 mg 단일제로, 44명은 타다라필 40 mg 단일제로 치료받았다. 이중눈가림 구간에서 이 약의 노출 기간은 16주였다.

이중눈가림 시험 자료에서 매우 흔하게 발생한 이상반응(이 약 치료 환자의 ≥10%에서 발생)은 부종/체액 저류(21%), 빈혈(19%) 및 두통/편두통(18%)이었다.

시험의 이중눈가림 구간에서 이 약을 투여받은 환자 중 이상반응으로 인한 치료 중단 비율은 8%였다. 이 시험의 이중눈가림 구간에서 투여 중단을 초래한 가장 흔한 이상반응은 빈혈과 헤모글로빈 감소(2%, 그룹화), 말초 부종 및 말초 종창 (2%, 그룹화)이었다.

표1은 A DUE 시험의 16주 이중눈가림 구간에서 발생한 이상반응을 나타내었다.

▘표1: A DUE 16주 이중눈가림 구간에서 이 약으로 치료받은 환자 중 3% 이상에서 발생한 이상반응

이상반응이 약 N=107 %마시텐탄 N=35 %타다라필 N=44 %

부종/체액 저류1)211416

빈혈2)1932

두통3)181714

복통4)7314

저혈압700

근육통605

비인두염5)630

오심607

자궁 출혈 증가6)500

등허리 통증539

홍조7)460

구토405

두근거림435

사지통증307

비출혈300

*표1의 이상반응은 다음의 대표 용어(preferred terms, PT)를 그룹화한 용어이다.

1) 부종/체액 저류: 말초 부종, 말초 종창, 전신부종, 종창, 체액 저류, 골수부종, 관절종창

2) 빈혈: 빈혈, 철결핍성 빈혈, 만성 질환에 의한 빈혈, 헤모글로빈 감소, 정상색소 빈혈, 범혈구 감소증

3) 두통: 두통, 편두통

4) 복통: 소화불량, 복부불편감, 복통

5) 비인두염: 코막힘, 비인두염, 상기도 감염

6) 자궁출혈 증가: 과다 월경 출혈, 월경 사이 출혈, 질출혈

7) 홍조: 홍조, 열감홍조

185명의 환자가 시험의 이중눈가림 또는 공개-라벨 구간에서 이 약을 투여받았다. 이중눈가림/공개-라벨 연장 기간 동안 이 약 노출기간의 중앙값은 59.9주, 평균은 63.2주였다. 이중눈가림/공개-라벨 기간 통합 시험자료에서 나타난 이상반응은 이중눈가림 기간 동안 관찰된 것과 유사하였다.

아래의 이상반응은 이 약의 개별성분에 대한 임상시험에서 보고되었지만, A DUE 임상시험에서 이 약으로 치료받은 환자에서는 3% 미만으로 관찰되었다. :

▪마시텐탄: 기관지염, 인두염, 아미노전이효소 증가, 인플루엔자, 요로 감염

▪타다라필: 하기도 감염, 지속발기, 위식도 역류 질환, 시야 흐림, 이명, 얼굴 종창, 흉통

2) 시판 후 사용경험

▘마시텐탄

(1) 국외

각종 면역계 장애: 과민반응(혈관부종, 소양증, 발진)

각종 혈관 장애: 홍조

호흡기, 흉곽 및 종격 장애: 코 막힘

전신 장애 및 투여 부위 병태: 부종/체액 저류

생식계 및 유방 장애: 자궁 출혈 증가*

*) 과다 월경 출혈, 이상 자궁 출혈, 월경 사이 출혈, 자궁/질 출혈, 빈발성 월경, 월경 불규칙의 대표 용어(Preferred term, PT)가 포함됨.

(2) 국내 시판 후 조사 결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 467명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 38.97%(182/467명, 431건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응과 예상하지 못한 약물이상반응을 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

발현빈도기관계명인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 0.86%(4/467명, 4건)인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 5.78%(27/467명, 35건)

흔하지 않게 (0.1~1%미만)호흡기, 흉곽 및 종격 장애호흡 곤란, 흉막 삼출, 폐동맥 고혈압, 간질성 폐 질환호흡 곤란, 흉막 삼출, 비출혈, 폐동맥 고혈압, 간질성 폐질환, 가래 증가, 기침, 안정 시 호흡곤란

각종 위장관 장애-소화 불량, 설사, 치통

전신 장애 및 투여 부위 병태-효과 없는 약물, 통증

각종 신경계 장애-어지러움, 실신

각종 혈관 장애-정맥류 정맥, 청색증

근골격 및 결합 조직 장애-근육통

임상 검사-INR 증가

대사 및 영양 장애-식욕 감소

귀 및 미로 장애-이통

▘타다라필: 심근경색, 급성심장사, 뇌졸중 그리고 빈맥을 포함한 심혈관계 및 뇌혈관계 이상반응; 발작, 일시적 기억상실증을 포함한 신경계 이상반응; 두드러기, 스티븐스-존슨 증후군 및 탈락 피부염을 포함한 과민반응; 시야 결손, 비동맥 전방 허혈성 시신경 병증(NAION), 망막 혈관 폐색, 돌발성 난청, 지속발기증

5. 일반적 주의

1) 간기능

간 아미노전이효소(AST, ALT)의 상승은 폐고혈압 및 엔도텔린 수용체 길항제(Endothelin Receptor Antagonist, ERA)와 연관되어 나타났다. 마시텐탄의 페동맥고혈압 환자를 대상으로 한 장기간의 위약 대조 임상시험 결과, 마시텐탄 10mg 투여군 3.3%, 위약군 1.6%가 간 이상반응으로 인해 투여를 중단하였다. 이 약은 간경화를 동반하거나 동반하지 않은 중증 간장애 환자(Child Pugh Class C) 또는 아미노전이효소가 정상 상한치의 3배 초과하여 상승한 환자에게 투여하지 않는다. 이 약 투여 전에 간효소 검사를 실시해야 하며, 치료기간 동안 임상 증후에 따라 지속적으로 간효소(ALT, AST) 검사를 실시해야 한다.

만약 원인을 알 수 없는, 임상적으로 관련된 아미노전이효소의 상승이 일어나거나, 정상 상한치의 2배를 초과하는 빌리루빈 수치 상승을 동반하여 아미노전이효소가 상승하거나, 간 손상의 임상 증상(예, 황달, 구역, 구토, 오른쪽 상복부통증, 피로, 식욕부진, 짙은 뇨, 발열, 가려움)을 동반하여 아미노전이효소가 상승하는 경우, 이 약의 치료를 중단해야 한다. 간 손상의 임상 증상을 경험하지 않은 환자에서 간 효소 수치가 정상으로 돌아오는 경우, 이 약의 재투여를 고려할 수 있다.

2) 헤모글로빈 농도

다른 엔도텔린 수용체 길항제와 마찬가지로 마시텐탄의 치료는 헤모글로빈 농도의 감소와 관련 있다. 위약 대조 시험에서 마시텐탄과 관련 있는 헤모글로빈 농도의 감소가 초기에 발생하였고, 투여 4~12주 후에 안정화되어 장기치료 동안 그 수치는 유지되었다. 수혈이 필요한 빈혈이 마시텐탄 및 다른 엔도텔린 수용체 길항제에서 보고되었다. 중증의 빈혈환자는 이 약의 투여가 권장되지 않는다. 이 약 투여 전에 헤모글로빈 농도 측정을 실시해야 하며, 치료기간 동안 임상 증후에 따라 지속적으로 헤모글로빈 농도 측정이 권장된다.

3) 폐정맥 폐색증

폐동맥고혈압 환자에게 이 약 투여 시, 폐부종의 징후가 발생하면 폐정맥 폐쇄성질환의 가능성을 고려해야 한다. 폐정맥 폐쇄성질환 환자에게 혈관이완제(주로 프로스타사이클린) 투여 시 폐부종이 보고되었다.

정맥 폐색증 환자 대상의 이 약 투여 시의 임상자료가 없으므로, 이러한 환자에게 투여는 권장되지 않는다. 만약, 투여 중 폐정맥 폐색증이 확인되면, 이 약 투여를 중단을 고려한다.

4) 시야

중심 장액성 맥락 망막 병증(CSCR)을 포함한 시야 결손 및 비동맥 전방 허혈성 시신경 병증(NAION) 증례가 타다라필 및 기타 PDE5 억제제 복용과 관련하여 보고되었다. 대부분의 증례에서 중심 장액성 맥락 망막 병증(CSCR)은 타다라필 치료를 중단한 후 자연스럽게 해결되었다. NAION과 관련된 관찰 자료 분석은 타다라필 또는 다른 PDE5 억제제에 대한 노출 후 발기부전 남성에게 급성 NAION 위험이 증가함을 시사한다. 이는 타다라필에 노출된 모든 환자와 관련이 있을 수 있으므로 환자에게 급성 시야 결손, 시력 장애 및/또는 시각 왜곡이 나타나는 경우 이 약 복용을 중단하고 즉시 의사와 상의해야 함을 알려주어야 한다. 색소성 망막염을 포함하여 알려진 유전성 퇴행성 망막 장애가 있는 환자는 임상 시험에 포함되지 않았고 이러한 환자에게 이 약의 사용은 권장되지 않는다.

5) 청력 감소 또는 급성 청력 소실

급성 청력 소실(이명과 현기증이 동반될 수 있음)의 증례가 타다라필 사용 후 보고되었다. 일부 증례에 다른 위험 요인들이 존재했지만(연령, 당뇨, 고혈압, 난청 병력 및 관련 결합조직 질환 등) 환자에게 갑작스러운 청력감소나 청력 소실이 나타나는 경우 즉각적으로 의료 조치를 요청해야 함을 알려주어야 한다.

6) 신장애 환자

신장애 환자에서 이 약 투여 중 저혈압 및 빈혈을 경험할 위험이 더 높을 수 있다. 그러므로, 혈압 및 혈색소 모니터링을 고려해야 한다.

중증 신장애 환자 및 투석 환자에게 이 약을 투여하는 것은 권장되지 않는다.

7) 간장애 환자

이 약은 MELD(Model for End-Stage Liver Disease score) ≧19 로 정의되는 중증 간장애 환자에 대해 연구되지 않았다.

이 약은 중증 간장애 환자 및 간아미노전이 효소가 임상적을 유의미하게 상승한 환자(베이스라인 수치가 정상상한치의 3배 초과)에게 투여를 시작하지 않는다.

8) 지속발기증 및 음경의 해부학적 기형

PDE5 억제제로 치료받는 남성에게서 지속발기증이 보고되었다. 4시간 이상 발기가 지속될 경우 즉시 의사의 도움(medical assistance)을 구할 것을 환자에게 알려야 한다. 지속발기증이 즉시 치료되지 않으면 음경 조직 손상과 성행위 능력의 영구적 상실이 초래될 수 있다.

음경이 해부학적으로 기형인 환자(각형성(angulation), 해면 섬유증(cavernosal fibrosis) 또는 페이로니병(Peyronies disease) 또는 음경강직증의 소인이 될 조건을 가진 환자(겸상적혈구빈혈(sickle cell anemia), 다발성골수종(multiple myeloma) 또는 백혈병)에게는 이 약을 신중히 투여하여야 한다.

9) CYP3A4 유도제 또는 억제제와 병용

강력한 CYP3A4 유도제(예; 리팜피신)를 장기 복용중인 환자의 경우 이 약의 병용 투여를 피해야 한다.

강력한 CYP3A4 억제제(예: 케토코나졸 또는 리토나비르)를 투여 중인 환자의 경우 이 약의 병용 투여를 피해야 한다.

중등도의 CYP3A4와 CYP2C9 이중 억제제(예: 플로코나졸, 아미오다론)와 이 약의 병용 투여는 피해야 한다.

10) 다른 PDE5 억제제와의 병용 투여

타다라필과 다른 PDE5 억제제 또는 다른 발기부전 치료제 병용의 안전성 및 유효성은 연구되지 않았다. 환자에게 이러한 의약품과 이 약을 함께 복용하지 않도록 알려주어야 한다.

11) 심혈관계 질환

다음의 심혈관계 상태에 대한 임상 자료가 없으므로, 이러한 환자에서 이 약의 사용은 권장되지 않는다.

- 임상적으로 유의한 대동맥 및 승모판 질환 환자

- 심장 주위 수축 환자

- 제한성 또는 울혈성 심근병증 환자

- 유의한 좌심실 기능장애 환자

- 생명에 위협적인 부정맥 환자

- 증상성 관상동맥질환 환자

- 조절되지 않는(uncontrolled) 고혈압 환자

타다라필은 일시적 혈압 감소를 초래할 수 있는 전신 혈관확장 특성을 갖고 있다. 중증 좌심실유출로폐쇄, 체액고갈, 자율신경저혈압 같은 특정 기저질환자 또는 안정시 저혈압 환자가 이러한 혈관확장 효과에 의해 악영향을 받을 수 있는지를 신중하게 고려해야 한다.

알파1 차단제를 복용하는 환자의 경우 타다라필 병용 투여는 일부 환자에게 증상성 저혈압을 초래할 수도 있다. 그러므로 이 약과 독사조신의 병용 투여는 권장되지 않는다.

A DUE 시험의 이중눈가림 구간에 심부전 사건(n=4)은 폐동맥고혈압 약물 치료 경험이 없는 65세 이상 환자에서 이 약의 치료 개시 1개월 이내에 보고되었다. 4건 중 2건은 치료 중 해결되었고, 다른 2건은 다른 이상사례(새로 진단된 폐정맥폐쇄증(시험프로토콜에 따라 제외) 및 빈혈)로 인해 치료 중단하였다.

12) 체액 저류

이 약 투여를 시작한 후 체액 저류의 징후를 모니터링해야 한다. 임상적으로 유의미한 체액 저류가 발생하면 원인을 파악하고(예: 이 약의 투여 또는 기저 심부전), 이 약 투여 중단의 필요성을 확인하기 위한 평가를 실시한다.

말초 부종과 체액 저류는 폐동맥고혈압에서 알려진 임상적 결과이자, 엔도텔린 수용체 길항제(ERA) 및 심부전(이 약을 복용한 환자에서 보고)에서 알려진 영향이다. 이 약의 임상시험에서 말초 부종/체액 저류 발생률은 활성 대조군 및 이중 맹검/공개 라벨군에서 각각 20.6% 및 17.3%였다. 마시텐탄의 위약 대조 연구에서 부종 발생률은 마시텐탄 10 mg군에서 21.9%, 위약군에서 20.5%였다.

기저 좌심실 기능 이상이 있는 환자는 ERA 치료 시작 후 심각한 체액 저류 발생 위험이 특히 높을 수 있다. 좌심실 기능 이상으로 인한 폐고혈압 환자에 대한 마시텐탄 소규모 연구에서 위약군에 비해 마시텐탄군에서 심각한 체액 저류를 더 많이 경험했으며, 심부전 악화로 인한 입원 환자 수가 더 많았다. 마시텐탄 치료를 시작한 지 몇 주 이내에 발생한 부종 및 체액 저류의 사례가 시판 후 보고되었으며, 일부는 이뇨제를 통한 중재나 비대상성 심부전으로 인한 입원이 필요했다.

13) 운전 및 기계조작능력에 미치는 영향

이 약이 운전 또는 기계조작 능력에 미치는 영향에 대한 시험은 수행되지 않았다. 그러나 환자의 임상상태나 이상반응(두통 및 저혈압 등)이 운전 또는 기계조작 능력에 영향을 미칠 수 있다. 환자는 운전이나 기계조작 전에 본인이 이 약에 어떻게 반응하는지 인식하고 있어야 한다.

6. 상호작용

이 약으로 실시한 약물상호작용 임상연구는 없다. 마시텐탄과 타다라필의 알려진 특성에 기초하여 이 약의 이러한 개별 성분 간의 약동학적 상호작용은 예상되지 않는다.

이 약은 마시텐탄과 타다라필을 포함하므로 각 성분과 관련된 상호작용을 고려해야 한다. 개별 성분 자료는 각각의 허가사항을 참조하도록 한다.

▘마시텐탄

1) 생체외 시험

① 마시텐탄은 주로 CYP3A4에 의해 대사되어 활성대사체를 형성하며, 소량의 CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19가 이에 기여한다.

② 마시텐탄과 활성 대사체는 CYP 효소에 대한 억제나 유도 효과가 없다.

③ 임상적으로 유의한 농도에서 마시텐탄 및 그 활성대사체는 다중 약물 저항 단백질(P-gp, MDR-1)이나 다중약물 및 독소 압출 수송체(MATE1 및 MATE2-K) 등의 억제제가 아니다. 마시텐탄은 P-gp, MDR-1의 기질이 아니다. 임상적으로 유의한 농도에서 마시텐탄과 활성 대사체는 유기 음이온 수송 폴리펩티드(OATP1B1과 OATP1B3)의 억제제나 기질이 아니다.

④ 임상적으로 유의한 농도에서 마시텐탄과 활성 대사체는 간 담즙산염 수송과 관련 있는 단백질 (예. Bile salt export pump(BSEP), Sodium dependent taurocholate …

보관·유효기간

보관: 기밀용기, 실온(1~30℃) 보관 / 유효기간: 제조일로부터 24 개월