애드라리티패취5mg/day(도네페질염산염수화물)

건강보험

급여목록에서 확인되지 않음

효능·효과

알츠하이머형 치매증상의 치료

용법·용량

권장용량

이 약의 권장 개시 용량은 1일 5mg이다. 4주~6주 이후에는 최대 권장 용량인 1일 10mg까지 증량 가능하다. 패취를 주 1회 1매 피부에 부착한다. 1일 10mg 초과 투여량은 평가되지 않았다.

도네페질 경구제에서의 전환

도네페질 경구제 5mg 또는 10mg을 투여받은 환자는 이 약으로 전환할 수 있다.

마지막 경구용 약물 투여일에 경구용 약물과 패취를 같이 사용하도록 한다.

• 1일 5mg 용량의 도네페질 경구제: 이 약 패취 1매 (5mg/일)

• 1일 10mg 용량의 도네페질 경구제: 이 약 패취 1매 (10mg/일)

• 도네페질 경구제 5mg을 4주~6주 복용 후 1일 10mg으로 증량할 경우, 이 약 10mg/일 사용할 수 있다.

저체중인 85세 이상 여성 환자

이상반응이 많이 나타나므로 주의 깊은 모니터링이 필요하다. 저체중 고령 여성은 1회 1매 (5mg/일)를 넘지 않아야 한다.

투여 방법

각 패취는 7일(1주 주기)동안 매일 5mg 또는 10mg의 도네페질을 전달한다. 7일이 지나면 사용한 패취는 제거하고 새로운 패취를 부착한다. 1회 1매의 패취만 부착해야 한다.

• 권장 적용 부위는 등 부위(척추는 피함)이다. 필요한 경우 엉덩이 위쪽 또는 바깥쪽 허벅지 윗부분을 사용할 수 있다.

• 패취를 해당 부위에서 제거한 후 최소 2주(14일) 동안 동일한 적용 부위에 사용하지 않는다.

상세 사용 방법은 사용상의 주의사항 ‘10. 적용상의 주의’항을 참조한다.

투여를 누락했을 경우

패취가 피부에서 떨어지거나 투여를 누락한 경우, 즉시 새 패취를 적용하고 7일 후 이 패취를 교체하여 새로운 1주 주기를 시작한다.

사용상 주의사항

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 도네페질 또는 피페리딘 유도체 또는 이 약의 구성성분에 과민반응 환자

2) 임부 또는 임신하고 있을 가능성이 있는 여성 및 수유부

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 동부전증후군, 심방내 및 방실접합부전도장애 등 심장질환 환자(미주신경자극작용으로 인해 서맥을 일으키고 부정맥이 발생할 가능성이 있다.)

2) 비스테로이드성 소염진통제를 투여중인 환자 또는 소화성궤양의 병력 환자(위산분비 촉진 및 소화관운동 촉진으로 소화성궤양이 악화될 가능성이 있다.)

3) 천식 및 폐쇄폐질환 병력 환자(기관지평활근의 수축 및 기관지점액 분비 항진으로 증상이 악화될 수 있다.)

4) 추체외로장애(파킨슨병, 파킨슨증후군 등) 환자(선조체의 콜린계신경의 항진으로 증상을 유발 또는 악화시킬 가능성이 있다.)

3. 이상반응

1) 도네페질 경구제

<경증～중등도 알츠하이머형 치매증상의 치료>

(1) 다음은 임상시험에서 보고된, 도네페질 경구제와 인과관계가 있다고 판단되는 빈도불명의 중요한 이상반응이다. 다음과 같은 증상이 나타날 때는 투약을 중지하는 등 적절한 처치를 하여야 한다.

ⓛ 실신, 서맥, 심장차단, QT 구간의 연장, 심근경색, 심부전

② 소화성궤양, 천공성십이지장 천공, 위장관 출혈

③ 간염, 간기능 장애, 황달

④ 뇌성발작(뇌전증, 경련 등), 뇌출혈, 뇌혈관 장애

⑤ 추체외로장애 : 운동기능장애, 운동실조, 운동장애, 근긴장이상, 진전, 불수의운동, 보행장애, 비정상적 자세, 언어장애

⑥ 신경이완제악성증후군 : 무동성 무언증, 극도의 근경직, 삼킴곤란, 빈맥, 혈압변동, 발한과 같은 증상이 나타날 수 있으며, 이와 같은 증상은 주로 발열이 동반된다. 이 경우 약물의 중단과 함께 열을 내리는 전신요법과 수액,전해질 공급과 같은 집중적인 치료를 하여야 한다. 백혈구와 혈청 CK(CPK)의 증가는 미오글로빈뇨증을 동반하는 신기능장애를 유발할 수 있으므로 관찰을 요한다.

⑦ 횡문근융해증이 나타날 수 있으므로 근육통, 무력감, 혈액과 요에서의 CK(CPK)의 증가를 주의 깊게 관찰해야 한다. 횡문근융해증으로 인한 신기능장애가 나타나는지에 대한 주의를 요한다.

⑧ 호흡곤란

⑨ 급성 췌장염

⑩ 급성 신부전

⑪ 원인을 알 수 없는 돌연사

(2) 다음은 임상시험에서 보고된, 도네페질 경구제와 인과관계가 있다고 판단되는 이상반응이다. 이상반응 발현빈도는 매우 자주(10%≥), 자주(1～<10%), 때때로(0.1～<1%), 드물게(0.01～ <0.1%), 매우 드물게(<0.01%)로 구분하였다.

발현빈도 기관계매우 자주자주때때로드물게빈도불명

감염감기

대사 및 영양식욕부진

정신계환각** 흥분** 공격적행동**불안증 불면증 졸음 성욕증가 수다 조증악몽 신경과민 헛소리 망상 우울증 혼돈 무관심 운동과다증 성욕(리비도) 증가 성욕과다

신경계실신* 어지러움 불면 진전발작*추체외로증상혼미 가슴막경직 (피사증후군)

심혈관계서맥 심계항진동방심차단 방실차단고혈압 저혈압 심방세동 염전성 심실 빈맥(Torsade de pointes)을 포함한 여러 형태 심실 빈맥 심전도 QT 간격 연장

소화기계설사 구역구토 복부장애 (복통포함)위장관출혈 위십이지장궤양 변비 타액분비삼킴곤란 대변실금

간-담도계간염을 포함한 간 장애***

피부 및 피하조직발진 가려움증

근골격계, 접합 조직 및 뼈근육 경련근육통

신장 및 비뇨기계요실금빈뇨 요정체

전신 및 투여 부위두통피로 통증 치통안면홍조 권태감 무기력증부종 (안면부종 포함) 발열 체온감소

혈액계헤마토크리트감소백혈구감소증빈혈 혈소판감소증

상해 및 중독낙상을 포함한 사고

* 실신이나 발작에 대한 임상연구시 심블록 또는 동휴지 연장의 가능성이 고려되어야한다.

** 환각, 흥분 및 공격적 행동은 용량 감량 또는 치료 중단시 사라졌다.

*** 설명할 수 없는 간기능 장애의 경우, 도네페질 경구제의 투여 중단이 고려되어야 한다.

(3) 도네페질 경구제와의 인과관계에 상관없이 도네페질 경구제 투여 후 보고된 이상반응은 다음과 같다.

① 혈관계 및 림프계 : 반상출혈

② 신경계 : 비정상적 꿈

(4) 국내 시판후 조사결과

국내에서 6년 동안 2,563명을 대상으로 실시한 시판후 사용성적조사결과 이상반응은 인과관계와 상관없이 5.31% (136례/2,563례)로 보고되었고, 이 중 도네페질 경구제와 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 4.25% (109례/2,563례)이다.

경구용 도네페질과의 인과관계가 있는 것으로 조사된 (또는 인과관계를 배제할 수 없는) 이상반응을 발현빈도율이 높은 순으로 다음과 같이 나타내었다.

구역이 1.72% (44례/2,563례)로 가장 많았고, 구토 0.82% (21례/2,563례), 어지러움 0.62% (16례/2,563례), 설사 0.47% (12례/2,563례), 불면 0.39% (10례/2,563례), 복부통증 0.31% (8례/2,563례)의 순으로 나타났다. 식욕부진, 두통, 피로, 추체외로장애가 각 0.2%로 근긴장이상, 배뇨장애가 각 0.1%로 보고되었으며, 0.1% 미만에서 불안증, 비정상적 꿈, 심계항진, 무기력증, 발한, 피부발진, 공격적행동, 진전, 보행장애, 불수의운동, 집중력저하, 정신둔함, 졸음, 심장정지가 보고되었다.

이 중 시판 전 임상시험에서 확인되지 않은 새로운 이상반응으로 심장정지 1건이 보고되었다.

<중증 알츠하이머형 치매증상의 치료>

(1) 투여중단의 원인이 된 이상반응

통제된 임상 시험에서의 이상반응으로 인한 약물 투여 중단율은 도네페질 경구제 투여군이 12%, 위약군이 7% 였다.

투여 중단된 가장 빈번한 이상반응은, 도네페질 경구제 투여군의 최소 2%에서 발생했고 그 빈도가 위약군의 2배 이상으로 정의되며, 식욕감퇴(이 약의 투여군 2% , 위약군 1%), 구역(이 약의 투여군 2%, 위약군 1% 미만), 설사(이 약의 투여군 2% 위약군 0%), 요로감염증(이 약의 투여군 2% 위약군 1%) 등이 해당되었다.

(2) 도네페질 경구제 투여와 관련성이 있을 것으로 보이는 가장 빈번한 이상반응

도네페질 경구제를 투여받은 환자에서 적어도 5%의 빈도를 보이고 위약군에 비해 2배 이상이며, 도네페질 경구제의 콜린유사작용에 기인한 것으로 추정되는 이상반응으로 정의한 가장 흔한 이상반응은 설사, 식욕감퇴, 구토, 구역과 반상출혈 등이 있었다. 이러한 이상반응은 주로 경증이고 일시적이며 투여 기간 동안 용량 조절의 필요 없이 회복되었다. 다음 표는 위약대조군 시험에서 도네페질 경구제를 투여받은 피험자 중 적어도 2% 이상에서 보고되고 위약 투여군에 비해 발생율이 더 높은, 투여로 인한 징후나 증상을 목록화한 것이다.

중증 알츠하이머형 치매증상에 대한 통제된 임상시험에서, 이 약을 투여받은 피험자 중 최소 2%에서 보고되고 위약 투여군에 비해 발생율이 높은 이상반응

신체 기관/이상반응위약(n=392)이 약(n=501)

1가지 이상의 이상반응을 경험한 피험자 백분율7381

전신

사고1213

감염911

두통34

통증23

등통증23

발열12

흉통<12

심혈관계

고혈압23

출혈12

실신12

소화기계

설사410

구토48

식욕 감퇴48

구역26

혈액계 및 림프계

반상 출혈25

대사 및 영양계

CPK 증가13

탈수12

고지방혈증<12

신경계

불면증45

적개심23

신경질23

환각13

졸음12

어지러움12

우울증12

혼란12

감정 불안정성12

성격 이상12

피부 및 피부 부속기계

습진23

비뇨기계

요실금12

(3) 임상시험 동안 보고된 다른 이상반응

도네페질 경구제는 3건의 이중맹검 위약대조군 시험(이 중 1건의 임상시험은 공개 라벨시험으로 확장되었음)을 포함하여 최소 6개월 이상 진행된 임상시험에서 600명이 넘는 중증 알츠하이머병의 피험자에게 투여되었다. 아래 표에는 적어도 2번 이상 발생한 모든 이상반응을 포함시키되, 상기 표에서 이미 목록화된 이상반응과, COSTART 용어가 너무 일반적이어서 유익한 정보를 제공하지 않거나, 혹은 의약품과의 관련성이 적은 것은 제외하였다. 이상반응은 COSTART 용어집을 사용하여 신체 기관에 따라 분류되었고 발현빈도 1% 이상 또는 0.1%∼1%에 따라 목록화하였다:

이러한 이상반응은 반드시 도네페질 경구제와의 투여와 관련성이 있는 것은 아니며, 대부분의 경우 통제된 임상시험에서 위약 투여군에서의 빈도와 유사하였다.

신체 기관1% 이상0.1～1%

전신복통, 무력증, 진균감염, 인플루엔자유사증후군알레르기, 연조직염, 권태, 패혈증, 얼굴 부종, 탈장

심혈관계저혈압, 서맥, ECG 이상, 심부전심근경색, 협심증, 심방세동, 울혈성 심부전, 말초 혈관 질환, 상심실성 기외수축, 심실성 기외수축, 심장 비대

소화기계변비, 위장염, 대변실금, 소화불량γ-GT 증가, 위염, 삼킴곤란, 치주염, 위궤양, 치주농양, 복부팽만감, 간기능 이상, 트림, 식도염, 항문출혈

내분비계당뇨

혈액 및 림프계빈혈백혈구 증가증

대사 및 영양계체중감소, 말초부종, 부종, LDH 증가, 알칼리인산분해효소 증가고콜레스테롤혈증, 저칼륨혈증, 저혈당증, 체중증가, 빌리루빈혈증, BUN 증가, B12 결핍성 빈혈, 악액질, 크레아티닌 증가, 통풍, 저나트륨증, 저단백혈증, 철 결핍성 빈혈, AST 증가, ALT 증가

근골격계관절염관절증, 골 골절, 관절통, 다리 경련, 골다공증, 근육통

신경계초조, 불안, 진전, 경련, 유주성의 정신 이상, 보행 이상무감정, 어지러움, 망상, 꿈이상, 뇌혈관 이상, 타액 분비 증가, 운동 실조증, 이상황홀감, 혈관확장, 뇌출혈, 뇌경색, 뇌허혈, 치매, 추체외로증상, 대발작경련, 반신불수, 긴장 항진, 운동감소증

호흡기계인두염, 폐렴, 기침 증가, 기관지염호흡 곤란, 비염, 천식

피부 및 피부 부속기계발진, 피부 궤양, 가려움건선, 피부 변색, 대상포진, 건조한 피부, 발한, 두드러기, 수포성 발진

특수 감각기계결막염, 녹내장, 시각 이상, 귀통증, 눈물 이상

비뇨생식기계요로감염증, 방광염, 혈뇨, 당뇨질염, 배뇨장애, 빈뇨, 단백뇨

<시판후 경험>

시판후 자발적으로 보고된 이상반응 중 위에 언급되지 않은 이상반응은 다음과 같으며, 도네페질 경구제와의 관련 여부는 확실하지 않다. : 복부통증, 초조, 담낭염, 혼란, 경련, 환각, 심장차단(모든 유형), 용혈성 빈혈, 간염, 저나트륨혈증, 신경이완제악성증후군, 췌장염 및 발진

2) 이 약의 임상시험

(1) 60명의 건강한 시험대상자를 대상으로 수행한 이 약의 공개 임상시험에서, 시험대상자들은 Period 1에서 5주 동안 적정(titration) 용량으로 이 약 5mg/day를 투여받았다. Period 2와 Period 3에서 시험대상자들은 무작위배정 교차 방식으로 5주 동안 이 약10mg/day 또는 5주 동안 경구 도네페질 정제 10mg/day 정제를 투여 받았다. 이 약 10mg/day을 투여 받은 건강한 시험대상자에게서 발생한 가장 흔한 이상반응(발생률> 3%)은 두통(15%), 적용 부위 소양증(9%), 근육 경련(9%), 불면증(7%), 복통(6%), 적용 부위 피부염(6%), 변비(6%), 설사(4%), 적용 부위 통증(4%), 어지러움(4%), 비정상적인 꿈(4%), 피부 열상(4%)이었다.

전반적으로 이 약을 투여받은 건강한 시험대상자들에서 보고된 이상반응은 임상시험에서 도네페질 정제를 경구 투여한 알츠하이머병 환자들이 보고한 이상반응과 일치했다.

(2) 적용 부위 반응

연구자가 평가한 피부 자극 척도에 따라 이 약 제거 후의 피부 자극 증례를 수집했다. 268건의 이 약 제거 후 홍반(64.6%), 구진(16.0%), 부종(0.4%)을 포함한 피부 자극이 관찰되었으며, 피부 자극으로 인해 이 약 사용을 중단한 경우는 없었다. 모든 적용 부위 이상반응은 경증으로 보고되었다.

229명의 건강한 시험대상자를 대상으로 이 약의 피부 감작 가능성을 조사한 임상시험에서 4건의 잠재적 감작 사례가 관찰되었다.

4. 일반적 주의

1) 다른 형태의 치매 또는 다른 형태의 기억력 장애(예 : 나이와 연관된 인지기능 저하)에 대한 도네페질 경구제의 사용은 승인되지 않았다. 알츠하이머형과 다른 유형의 치매를 구분함에 있어 진단의 주의를 요한다. 치료는 알츠하이머 치매의 진단과 치료에 있어 경험있는 의사에 의해 시작되고 감독되어야만 한다. 진단은 인정된 지침(예: DSM IV, ICD 10)에 따라 이루어져야 한다. 이 약 치료는 보호자들이 환자의 약물 복용을 정기적으로 관찰할 수 있을 때에만 시작되어야 한다. 유지기 치료는 환자 생존에 치료적 효과가 있는 동안만 계속되어야 한다. 즉, 이 약의 임상적 효과는 정기적으로 재평가되어야한다. 치료 효과의 증거가 더 이상 나타나지 않을 때 치료중단을 고려하여야 한다. 이 약에 대한 개개인의 반응은 예상할 수 없다.

(1) 심혈관계 : 이 약은 콜린에스테라제 억제작용으로 미주신경 긴장효과를 가져와 서맥을 일으키고 심장차단(동방결절차단 또는 방실차단), QT구간의 연장, 염전성 심실 빈맥(Torsade de pointes)과 같은 증상을 유발할 수 있다. 특히, QTc 연장 병력 또는 가족력이 있는 환자, QTc 간격에 영향을 미치는 약물 치료 환자, 심장질환(예, 심근경색, 심장근육병증, 심장판막질환, 동부전증후군 또는 심실상부심전도 증상, 심방내 전도장애, 심방심실 접합부 전도장애, 서맥 부정맥)과 전해질 이상(예 : 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증)을 가진 환자는 심각한 부정맥으로 진행될 수 있어 이 약의 사용시 특별히 주의해야 한다. ECG 모니터링이 필요할 수 있다. 심혈관계 질환을 가진 환자들에게서 이 약의 사용으로 실신과 발작이 보고된 바 있다.

(2) 소화기계 : 콜린에스테라제 억제작용으로 위산을 증가시키거나 소화기관의 운동성을 증가시킬 수 있어 소화궤양 병력이 있거나 비스테로이드성 소염진통제를 투약받고 있는 환자는 그 증상에 대한 모니터링이 필요하다. 도네페질 경구제의 임상연구에서 위약에 비해 위궤양 또는 위장관 출혈 증가는 없는 것으로 나타났다.

(3) 비뇨기계 : 도네페질 경구제의 임상시험에서는 나타나지 않았지만, 콜린유사작용으로 인해 방광의 배뇨를 방해할 수 있다.

(4) 정신신경계 : 콜린유사작용으로 선조체에 콜린성 신경의 운동을 자극함으로써 추체외로장애증상(파킨슨병이나 파킨슨증후군과 같은 질환)을 유발 또는 악화시키거나 발작을 일으킬 가능성이 있지만 이러한 발작은 알츠하이머병으로 인한 것 일 수도 있다.

(5) 호흡기계 : 콜린유사작용으로 기관지 평활근 수축을 증가시키거나 기관지 분비기능을 증가시킴으로 천식 또는 기관지 질환이나 폐쇄폐질환의 병력을 가지고 있는 환자에게는 주의하여 처방한다.

(6) 간기능 장애 : 10명의 안정적 알코올성 간경화 환자 연구에서 도네페질 경구제의 청소율은 성별 및 연령을 감안한 10명의 건강한 대상자에 비해 20%가 감소하였다.

(7) 투여부위 피부반응

이 약의 투여로 인해 투여부위 피부반응이 발생한 적이 있다. 이러한 반응 자체만으로 감작되었다고 할 수는 없으나, 이 약의 사용으로 인한 알레르기성 접촉성 피부염이 발생할 수 있다.

투여부위 반응이 패취 크기보다 더 넓게 분포하고, 더 심각한 국소반응의 증거(예. 홍반, 부종, 구진, 수포의 증가)가 있고, 패취 제거 후 48시간 안에 유의성 있게 증상이 호전되지 않으면 알레르기성 접촉성 피부염을 의심해야 한다.

(8) 구역 및 구토

도네페질은 약리학적 특성의 예측 가능한 결과로서 설사, 구역 및 구토를 유발하는 것으로 나타났다.

대부분의 경우 이러한 증상은 일시적이고 때때로 1~3주 동안 지속되며, 도네페질을 사용하는 동안 해소되지만 투여 시작시와 용량 증량 후에는 환자를 면밀하게 관찰해야 한다.

2) 도네페질은 운전능력과 기계사용능력에 경도에서 중등도의 영향을 미친다. 치매로 인해 운전능력이나 기계사용능력이 떨어질 수 있다. 특히 이 약 투여를 시작하거나 용량을 증량할 때 피로, 어지러움, 근육 경련이 일어날 수 있다. 의사는 주기적으로 이 약을 사용하는 환자의 운전능력이나 복잡한 기계사용 능력을 확인해야 한다.

3) 혈관성 치매 임상시험에서의 사망률:

NINDS-AIREN 분류에서 혈관성 치매(VaD)로 의심되거나 가능성이 있는 환자들을 대상으로 3가지의 6개월 임상시험이 진행되었다. NINDS-AIREN 분류에 따라 순수 혈관성 치매환자를 진단하고 알츠하이머 치매 환자를 제외시켰다. 첫번째 연구에서, 도네페질 경구제 5 mg군에서의 사망률은 2/198(1.0%), 이 약 10 mg군에서의 사망률은 5/206(2.4%), 위약군에서의 사망률은 7/199(3.5%)였다. 두번째 연구에서, 도네페질 경구제 5 mg군에서의 사망률은 4/208(1.9%), 이 약 10 mg군에서의 사망률은 3/215(1.4%), 위약군에서의 사망률은 1/193(0.5%)였다. 세번째 연구에서, 도네페질 경구제 5 mg군에서의 사망률은 11/648(1.7%), 위약군에서의 사망률은 0/326(0%)였다. 세 종류의 혈관성 치매 연구에서 전체 사망률은 도네페질 경구제 투약군에서(1.7%) 위약군(1.1%)보다 수치상으로 높았으나, 통계적으로 유의하지는 않았다. 투약군 또는 위약군에서의 주요 사망 원인은 혈관성 질환을 가진 노령 인구에서 나타날 수 있는 여러 혈관성 원인에 기인하였다. 모든 중대한 혈관성 이상반응에 대한 분석에서 투약군은 위약군과 발생률에 있어 차이를 보이지 않았다.

알츠하이머 임상 전체 시험군(n=4146) 및 알츠하이머병과 혈관성 치매를 포함한 모든 형태의 치매 임상 시험군(총 n=6888)에 대한 전체 분석에서는 위약군의 사망률이 투약군보다 수치상으로 더 높았다.

4) 마취시 : 콜린에스터라제 억제제인 도네페질 경구제는 마취중 석시날콜린형 근이완제의 작용을 극대화시키는 경향이 있다

5) 기존에 붙인 패취를 제거하지 않고 새로운 패취를 붙이거나 한 번에 여러 장의 패취를 사용하는 경우 중증의 이상반응이 나타날 수 있으므로 환자 및 보호자는 이 약의 중요한 투여 방법에 대한 교육을 받아 …

보관·유효기간

보관: 차광기밀용기, 냉장(2~8℃) 보관 / 유효기간: 제조일로부터 24 개월