실로듀오서방정200/20밀리그램(실로스타졸, 로수바스타틴)

건강보험

건강보험 급여 대상 · 상한금액 1,732원 (보험코드 644309830)

효능·효과

죽상동맥경화에 의한 만성동맥폐색증(폐색성 동맥경화증, 당뇨병성 말초혈관병증) 환자로서 로수바스타틴과 실로스타졸을 안정적으로 복용하고 있는 경우 병용투여의 대체

용법·용량

로수바스타틴과 실로스타졸을 안정적으로 병용투여하고 있는 성인 환자에서 이 약(개개의 주성분 함량이 동일한 복합제)으로 전환할 수 있으며, 1일 1회 1정을 식사를 피하여 공복상태에서 경구투여한다. 이 약을 분쇄하거나 씹지 않으며, 정제 전체를 삼켜서 복용한다.

사용상 주의사항

1. 경고

실로스타졸의 투여에 의해 맥박수가 증가하여 협심증이 발현하는 경우가 있으므로 협심증의 증상(흉통 등)에 대한 문진을 주의깊게 실시한다(뇌경색 재발 억제효과를 검토하는 시험에서, 장기간에 걸쳐 PRP(pressure rate product)를 의미있게 상승시키는 작용이 인정되었다. 또한, 실로스타졸의 투여군에서 협심증이 발현된 증례가 나타났다).

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 이 약 및 이 약의 구성성분에 과민증이 있는 환자

2) 출혈(혈우병, 모세혈관 취약증, 두개내출혈, 상부소화관출혈, 요로출혈, 객혈, 초자체출혈 등) 또는 그러한 소인(활동성 소화궤양, 최근 6개월 이내에 출혈성뇌졸중, 3개월 이내에 외과수술, 증식당뇨망막병증, 조절되지 않는 고혈압)이 있는 환자(출혈을 조장할 우려가 있다)

3) 울혈성심부전 환자(증상을 악화시킬 우려가 있다)

4) 원인 불명의 지속적인 혈청 트랜스아미나제 상승 또는 정상 상한치의 3배를 초과하는 혈청 트랜스아미나제 상승을 포함하는 활동성 간질환 환자

5) 근병증환자

6) 사이크로스포린 병용투여 환자

7) 중증의 신부전의 신장애 환자 (creatinine clearance (CLcr) 30mL/min)

8) 임부 및 수유부, 적절한 피임방법을 사용하지 않는 가임여성

출산이 가능한 연령의 여성에게 이 약을 투여시 임신하지 않을 가능성이 높은 경우와 태아에 대한 잠재적인 위험성에 대해 알려주었을 때만 투여한다.

9) 근병증/횡문근융해증에 걸리기 쉬운 환자들에게 로수바스타틴 40밀리그램 용량 투여는 금기이다. 이러한 인자들은 아래와 같다.

- 중등도의 신장애 (크레아티닌 청소율 < 60ml/min)

- 갑상선기능저하증

- 유전적인 근질환 병력 또는 가족력이 있는 경우

- 다른 HMG-CoA 전환효소 또는 피브레이트 계열 약물에 대한 근육 독성의 병력이 있는 경우

- 알코올 중독

- 혈장 농도가 증가할 수 있는 상황

- 아시아계 환자

- 피브레이트 계열 약물 병용투여

10) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 항응고제(와파린 등), 항혈소판제(아스피린, 티클로피딘 등), 혈전용해제(유로키나제, 알테플라제 등), 프로스타글란딘 E1 제제 및 그 유도체(알프로스타딜, 리마프로스트 알파덱스 등)를 투여중인 환자

2) 월경기간 중인 환자(출혈을 조장할 우려가 있다)

3) 관동맥 협착의 합병증 환자(이 약의 투여에 의한 맥박수 증가로 협심증을 유발할 가능성이 있다.)

4) 중등도 또는 중증 간부전 환자(이 약의 혈중농도가 상승될 수 있다)

5) 당뇨병 또는 내당능 장애가 있는 환자(출혈성 유해증상이 발현하기 쉽다.)

6) 지속적으로 혈압이 상승하고 있는 고혈압 환자(악성고혈압 등)

7) 심방이나 심실전위 환자, 심방세동이나 조동 환자, 심실빈맥, 심실세동 또는 다초점성심실이소성박동 환자, QT간격의 연장이 있는 환자

8) S자형 심실 중격이 있거나 위험이 있는 환자(특히 고령자)

: S자형 심실 중격 환자에서 좌심실 유출로 폐쇄가 보고되었다. 실로스타졸 복용 시작 후 새로운 수축기 잡음 혹은 심장 증상의 발생 여부를 모니터링 한다.

9) 다른 HMG-CoA 환원효소 저해제와 마찬가지로 로수바스타틴은 알코올을 과다 섭취하거나 간 질환의 병력이 있는 환자에 투여시 주의해야 한다. 로수바스타틴 투여 시작 전 및 그 후 임상적 필요에 따라 반복하여 간효소 검사를 실시할 것을 권고한다. 갑상선기능저하증이나 신증후군에 의한 2차적 고콜레스테롤혈증 환자는 로수바스타틴 투여하기 전에 원인 질환을 치료해야 한다.

10) 다른 HMG-CoA 환원효소 저해제와 마찬가지로 골격근에 대한 효과, 예를 들면, 근육통 및 근병증, 드물게 횡문근융해증이 로수바스타틴을 투여받은 환자에서 보고되었다. 이 약을 포함하여 스타틴을 복용 중이거나 중단한 환자에서, 면역매개성괴사성근병증이 보고되었다. 면역매개성 근병증은 임상적 특징으로 근위근 약화 및 혈중 CK(Creatine kinase)의 증가를 나타내며, 투여중지 이후에도 그 증상이 지속된다.

ㆍ 다른 HMG-CoA 환원효소 저해제와 마찬가지로 근병증/횡문근융해증에 걸리기 쉬운 요인을 갖고 있는 다음의 환자에서는 치료의 위험성과 유익성이 고려되어야 하며, 임상 모니터링이권장된다. 치료전에 CK(Creatine kinase)값이 기저수준에서 유의성있게 증가(정상 상한치의 5배 이상 증가)되어 있는 경우 치료를 시작해서는 안된다.

- 신장애환자

- 갑상선기능저하증

- 유전적인 근질환의 병력 또는 가족력이 있는 경우

- 다른 HMG-CoA 환원효소 저해제 또는 피브레이트에 대한 근육 독성의 병력이 있는 경우

- 알코올 남용

- 70세 이상의 노인

- 혈장 농도가 증가할 수 있는 상황

- 피브레이트 계열 약물 병용투여

ㆍ 치료 중에는 특히 권태감이나 열과 관련이 있을 경우, 다른 이유로 설명되지 않는 근육통이나 근육쇠약, 경련을 즉시 보고해야 한다. 이러한 환자에서 CK치를 측정해야 하고 이때 CK치가 현저히 상승되거나(정상 상한치의 5배 이상 증가), CK치가 정상 상한치의 5배 이하로 증가한다 할지라도 근육 증상이 심하고 일상의 불편함을 야기한다면 이 약의 투여를 중단해야 한다. 증상이 해결되고 CK치가 정상으로 돌아가면 면밀한 모니터링과 함께 이 약 또는 다른 HMG-CoA 환원효소 저해제를 최저 용량으로 재시작할 것을 고려해야 한다. 무증상인 환자에서 일반적인 CK치의 모니터링은 필요하지 않다.

ㆍ 측정 결과의 해석을 어렵게 할 수 있으므로 격렬한 운동 후나 CK값을 증가시킬 수 있는 기타 원인이 있는 경우는 CK를 측정하지 않도록 한다. CK값이 기저상태에서 유의성있게 증가(정상 상한치의 5배 이상 증가)한 경우 5~7일 내에 확증시험이 수행되어야 한다. 시험 반복시에도 기저상태의 CK값이 정상 상한치의 5배 이상 증가한 경우 이 약을 투여하지 않는다.

11) 근병증이나, 횡문근융해증에 부차적인 신부전으로 악화될 것을 암시하는 급성 중증 상태(예를 들면, 패혈증, 저혈압, 대수술, 창상, 중증의 대사성/내분비성/전해질성 질환, 조절되지 않는 간질발작)에서는 이 약의 투여를 중단해야 한다.

12) 스타틴계 약물은 드물게 중증 근육 무력증 또는 안근 무력증을 유발하거나 악화시킬 수 있으며, 같은 종류 또는 다른 종류의 스타틴계 약물을 투여했을 때 재발한 사례가 보고되었다. 이 약은 이러한 상태의 환자에게 주의해서 사용되어야 하며, 중증 근육 무력증 또는 안근 무력증이 유발되거나 악화된 경우 투여를 중단해야한다.

13) 임상시험에서 로수바스타틴과 다른 약을 병용 투여한 소수의 환자에서 골격근에 대한 효과가 증가된 증거는 없다. 그러나 다른 HMG-CoA 환원효소 저해제들의 경우, 피브린산 유도체(겜피브로질 포함), 사이크로스포린, 니코틴산, azole계 항진균제, protease 저해제, macrolide 항생제 등을 함께 투여받은 환자에서 근염과 근병증의 빈도가 증가했다. 겜피브로질은 HMG-CoA 환원효소 저해제와 병용시 근병증의 위험을 증가시킨다. 따라서 이 약과 겜피브로질의 병용은 추천되지 않는다. 이 약을 피브레이트나 니아신과 병용투여시 유익성과 위험성을 주의 깊게 평가하여야 한다.

14) 로수바스타틴 약동학 시험에 의하면 코카시아인과 비교시 아시아인에서 전신 노출의 증가(AUC 및 Cmax의 중앙값이 약 2배 증가)가 나타났으므로 아시아인에게 용량결정시 이러한 사항을 고려하여야 한다.

4. 이상반응

1) 이 약에서 수집된 정보

로수바스타틴을 안정적으로 복용 중인 만성동맥폐색증(폐색성 동맥경화증, 당뇨병성말초혈관병증) 환자 130명을 대상으로 이 약(실로스타졸/로수바스타틴 200/10, 200/20mg)을 1일 1회 24주간 공복상태에서 투여하였을 때, 이 약 투여군에서 인과관계와 상관없이 보고된 이상사례를 표 1에 MedDRA 기관계 분류(SOC and Preferred Term Level) 및 다음 빈도 분류에 따라 기술하였다.

- 매우 흔하게 : ≥10%

- 흔하게 : ≥1% 이고 <10%

- 흔하지 않게 : ≥0.1% 이고 <1%

- 드물게 : ≥0.01% 이고 <0.1%

- 매우 드물게 : <0.01%

표 1. 이 약(실로스타졸/로수바스타틴 200/10, 200/20mg) 투여군에서 인과관계와 상관없이 보고된 이상사례

기관계대분류빈도이상사례

위장관 장애흔하게설사**, 복통, 변비

흔하지 않게소화 불량, 복부 불편감, 상복부 통증, 입 건조, 식도 궤양,

신경계 장애흔하게두통, 어지러움

흔하지 않게두개 내 동맥류**, 다발 신경증

근골격 및 결합 조직 장애흔하게등허리 통증

흔하지 않게사지 통증, 근육통, 근육염, 골관절염, 척추 협착

전신 장애 및 투여 부위 병태흔하게말초 부종, 무력증

흔하지 않게흉통, 발열, 건조증

감염 및 기생충 감염흔하게코로나바이러스 감염

흔하지 않게진균 감염, 종기, 인플루엔자, 손발톱 주위염, 치주염

호흡기, 흉관 및 종격 장애흔하게호흡 곤란

흔하지 않게기침, 노작성 호흡곤란, 폐쇄성 수면 무호흡 증후군*, 호흡 이상

임상 검사흔하게알라닌 아미노 전이 효소 증가

흔하지 않게혈액 크레아틴 인산 활성 효소 증가, 혈액 크레아티닌 증가, 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가

심장 장애흔하게두근거림

흔하지 않게관상 동맥 질환, 빈맥

피부 및 피하 조직 장애흔하지 않게두드러기, 소양증, 발진

손상, 중독 및 시술 합병증흔하지 않게타박상, 발 골절*, 인대 염좌, 열 화상

대사 및 영양 장애흔하지 않게식욕 감소, 적절히 조절되지 않는 당뇨병, 고칼륨 혈증, 저칼륨 혈증

신장 및 요로 장애흔하지 않게무뇨증, 단백뇨, 요관 결석증

혈관 장애흔하게고혈압

흔하지 않게저혈압

눈 장애흔하지 않게맥립종

양성, 악성 및 상세 불명의 신생물(낭종 및 용종 포함)흔하지 않게췌장 암종*, 접립선암*

정신 장애흔하지 않게불면, 수면 장애

귀 및 미로 장애흔하지 않게현훈

간담도 장애흔하지 않게담관염*

* 중대한 이상사례, 관련성 없음

** 중대한 이상사례, 관련성 적음

이 약(실로스타졸/로수바스타틴 200/10, 200/20mg) 투여군에서 1% 이상 보고된 약물이상반응 중 대조군(로수바스타틴 10mg, 20mg)보다 발생빈도가 높은 약물이상반응은 두통, 어지러움, 설사, 변비, 말초 부종, 무력증, 알라닌 아미노 전이 효소 증가, 등허리 통증이었다.

2) 실로스타졸 및 로수바스타틴칼슘 개개의 성분에 대한 임상시험 및 시판 후 경험에서 수집된 정보

○ 실로스타졸

- 서방성캡슐에서 수집된 정보

만성동맥폐색증 환자를 대상으로 서방성캡슐인 이 약을 투여한 임상시험에서 이 약을 투여한 후 보고된 이상반응은 대부분 일반정제의 허가사항에서 알려진 이상반응이거나 경미한 이상반응이었다. 이 중 약물과의 인과 관계를 배제할 수 없는 이상반응 발현율은 7명(6.9%)에서 10건으로 다음과 같다.

가. 신경계: 두통

나. 소화기계: 설사

다. 심장계: 심방세동, 두근거림

라. 근골격계: 관절부기, 팔다리통증

마. 전신 및 투여 부위 이상: 흉부불편감

중대한 이상반응으로는 만성신부전, 심방세동, 뇌하수체저하증, 저혈당증, 실신, 대세포폐암, 식도암, 삽입형 제세동기 기능불량이 보고되었으며 모두 이 약물과의 인과 관계는 없었다.

- 일반정제에서 수집된 정보

(1) 중대한 이상반응

① 출혈경향 : 뇌출혈 등의 두개내출혈(초기증상 : 두통, 구역ㆍ구토, 의식장애, 반신불수 등), 폐출혈, 때때로 피하출혈, 드물게 소화관출혈, 비출혈, 안저출혈, 혈뇨 등의 출혈경향이 나타날 수 있다. 이러한 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

② 혈액계 : 범혈구감소증, 무과립구증, 드물게 혈소판감소증, 백혈구감소증, 재생불량성빈혈이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고, 이상이 인정되는 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

③ 간질성 폐렴 : 발열, 기침, 호흡곤란, 흉부X선 이상, 호산구증가를 동반한 간질성 폐렴이 나타날 수 있다. 이러한 경우에는 투여를 중지하고 부신피질호르몬제의 투여 등 적절한 처치를 한다.

④ 울혈성심부전, 심근경색, 협심증, 심실빈맥 등이 나타날 수 있으므로 이상이 인정되는 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

⑤ 황달, 때때로 AST, ALT, ALP, LDH 등의 상승이 나타날 수 있으므로 관찰을 충분히 하고, 이상이 인정되는 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

(2) 기타의 이상반응

① 과민반응 : 광과민반응, 때때로 발진, 드물게 피진, 두드러기, 가려움증이 나타날 수 있다. 이러한 경우에는 투여를 중지한다.

② 전신 : 등통증, 감염, 오한, 불쾌감, 경부강직, 골반통, 복막뒤출혈이 나타날 수 있다.

③ 순환기계 : 심방세동, 심방조동, 상실성 빈맥, 심실위 빈맥, 상실성 기외수축, 심실성 기외수축 등의 부정맥, 혈압저하, 체위성저혈압, 때때로 심계항진, 빈맥, 화끈거림, 드물게 혈압상승이 나타날 수 있다. 이러한 경우에는 감량 또는 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 한다. 인과관계는 밝혀지지 않았으나 임상시험에서 뇌경색, 대뇌허혈, 심정지, 심근허혈, 실신, 정맥류, 혈관확장이 보고되었다. 좌심실 유출로 폐쇄(빈도불명※)

④ 정신신경계 : 불안, 신경통, 무력증, 이상한 꿈, 때때로 두통두중감, 어지러움, 불면, 저린감, 드물게 졸음, 진전이 나타날 수 있다. 이러한 경우에는 감량 또는 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 한다.

⑤ 소화기계 : 대변이상, 소화불량, 담석증, 대장염, 십이지장궤양, 십이지장염, 식도염, γ-GTP의 상승, 위염, 위장염, 잇몸출혈, 흑색변, 소화궤양, 치주농양, 위궤양, 혀부종, 때때로 복통, 구역ㆍ구토, 식욕부진, 설사, 속쓰림, 복부팽만감이 나타날 수 있다.

⑥ 혈액 및 림프계 : 적혈구증가증, 자색반병, 출혈시간증가, 고혈소판증, 호산구증가, 드물게 빈혈이 나타날 수 있다.

⑦ 대사 및 영양계 : 안면부종, 말초부종, 통풍, 고지방혈증, 드물게 혈당상승이 나타날 수 있다.

⑧ 근골격계 : 근육통, 관절통, 골통, 윤활낭염이 나타날 수 있다.

⑨ 호흡기계 : 기침증가, 인두염, 비염, 천식, 부비동염, 폐렴이 나타날 수 있다.

⑩ 내분비계 : 당뇨병이 나타날 수 있다.

⑪ 피부 및 부속기계 : 건조한 피부, 종기, 피부비대가 나타날 수 있다.

⑫ 감각기계 : 약시, 실명, 복시, 귀통증, 드물게 이명, 결막염이 나타날 수 있다.

⑬ 비뇨생식기계 : 단백뇨증, 방광염, 질출혈, 질염, 드물게 빈뇨가 나타날 수 있다.

⑭ 신장 : 신부전, 신기능이상, 드물게 BUN, 크레아티닌, 요산의 상승이 나타날 수 있다.

⑮ 기타 : 때때로 발한, 부종, 흉통, 드물게 동통, 권태감, 발열이 나타날 수 있다.

※ : 자발적 보고 또는 해외에서 발생한 이상반응의 경우 빈도불명으로 표시

(3) 실로스타졸 일반정제의 국내재심사결과

국내에서 시판후 조사기간 동안 650례를 대상으로 실시한 안전성 평가 결과 이상반응의 발현율은 인과관계 여부와 상관없이 34례에서 38건(5.24%)으로 보고되었다. 이 중 약물과의 인과관계를 배재할 수 없는 이상반응 발현율은 29례에서 33건(4.47%)으로 다음과 같다.

가. 중추 및 말초신경계 이상 : 두통 2.77%(18례/650례), 불안(흥분) 0.15%(1례/650례)

나. 위장관계 이상 : 설사 0.46%(3례/650례), 구역0.31%(2례/650례), 소화불량증 0.15% (1례/ 650례), 구토 0.15%(1례/650례), 식욕부진 0.15%(1례/650례), 복통 0.15%(1례/650례)

다. 피부 및 부속기관 이상 : 소양감 0.15%(1례/650례), 발진 0.15%(1례/650례)

라. 정신신경계 이상 : 경면 0.15%(1례/650례)

마. 심박 이상 : 심계항진 0.15%(1례/650례)

이 중 현재 허가사항에 기재되어 있지 않은 예상하지 못한 새로운 이상반응으로 약물과의 인과관계 여부와 상관없이 골격이상, 객담증가 각 0.15%(1/649명, 1건)이었으며, 중대한 이상반응은 인과관계 여부와 상관없이 구토, 골격이상, 출혈이 각각 0.15%(1/649명, 1건)이었다.

(4) 국내 시판 후 이상사례 보고자료(1989-2015년)를 토대로 실마리정보 분석·평가 결과 새로 확인된 이상사례는 다음과 같다. 다만, 이로서 곧 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.

⦁ 감각기관계 : 감각저하

○ 로수바스타틴

(1) 보고된 이상반응은 일반적으로 경미하고 일시적이었다. 이상반응으로 연구를 중단한 환자는 이 약 투여군중 4% 미만이었다.

이상반응의 발현빈도는 다음과 같이 분류하였다:

흔하게 (>1/100, <1/10);

흔하지 않게 (>1/1,000, <1/100);

드물게 (>1/10,000, <1/1,000);

매우 드물게 (<1/10,000).

알려지지 않음 (활용할 수 있는 자료로부터는 추정할 수 없다.)

발현부위증상별 발현빈도

흔하게흔하지 않게드물게

면역계혈관부종을 포함한 과민 반응

내분비계당뇨1)

신경계두통, 어지러움

위장관계변비, 구역, 복통췌장염

피부 및 피하조직가려움증, 발진 및 두드러기

근골격계 및 결합조직근육통근육병증 (근육염 포함) 횡문근융해증

전신무력증

주1 : JUPITER 임상시험에서 공복시 혈당이 5.6 ~ 6.9 mmol/L 환자에서 가장 많이 보고된 이상반응(로수바스타틴 투여군 2.8%, 위약군 2.3% 보고)

다른 HMG-CoA 환원효소 저해제와 마찬가지로 용량 증가에 따라 이상반응이 증가하는 경향이 나타났다.

(2) 신장에 미치는 영향 : Dipstick 테스트에 의해 검출되는 대부분이 세뇨관 기원인 단백뇨가 관찰되었다. 뇨단백이 음성 또는 극소량에서 ++ 이상으로 전환되는 현상이 10, 20밀리그램에서는 1%미만, 40밀리그램에서는 약 3%에서 나타났다. 뇨단백이 음성 또는 극소량에서 + …

보관·유효기간

보관: 밀폐용기, 실온(1~30℃) 보관 / 유효기간: 제조일로부터 24 개월