스핀라자주50밀리그램(뉴시너센나트륨)

건강보험

급여목록에서 확인되지 않음

효능·효과

5q 척수성 근위축증의 치료

용법·용량

이 약은 척수성 근위축증 치료 경험이 있는 의사에 의해서만 투여하여야 한다.

요추천자로 경막내 투여한다.

척수성 근위축증으로 진단 후 가능한 빨리 투여를 시작한다.

권장 투여요법 (50/28mg 투여요법)

이 약의 투여 경험이 없는 환자

- 0일 및 14일에 도입용량으로 50mg을 각각 투여한다 (도입용량 총 2회 투여).

- 이후 4개월마다 유지용량으로 28mg을 반복 투여한다.

이 약 12mg 투여요법을 받고 있으며, 50/28mg 투여요법으로 전환하고자 하는 환자

- 12mg의 마지막 투여일로부터 최소 4개월(±14일) 후 도입용량으로 50mg을 1회 투여한다.

- 이 후 4개월마다 유지용량으로 28mg을 반복투여한다.

대체 투여요법 (12mg 투여요법)

의사의 판단에 따라 12mg 투여요법을 사용할 수 있다. 이 요법은 12mg을 도입용량으로 0일, 14일, 28일, 63일에 총 4회 투여하고, 이후에는 4개월마다 12mg을 유지용량으로 반복투여한다.

투여 지연

50/28mg 또는 12mg 투여요법 중 도입용량 혹은 유지용량의 투여가 지연되거나 누락되는 경우에는 아래 표1 및 표2에 제시된 일정에 따라 이 약을 투여한다.

표 1. 50/28mg 투여요법의 투여지연 또는 누락 시 투여 지침

투여 지연 또는 누락투여 일정

두 번째 도입용량

• 마지막 투여일로부터 경과기간이 4.5개월 미만인 경우, 누락된 50 mg 도입용량을 최대한 신속하게 투여한다. 이후 원래 예정된 투여일에 28 mg 유지용량을 투여하되, 직전 투여일과 최소 14일의 간격을 두고 투여한다. 이후 마지막 투여일로부터 4개월마다 28 mg 유지용량을 투여한다. • 마지막 투여일로부터 경과기간이 4.5개월 이상 8.5개월 미만인 경우, 누락된 50 mg 도입용량을 최대한 신속하게 투여하고, 14일 후 28 mg 유지용량을 투여한다. 이후 마지막 투여일로부터 4개월마다 유지용량(28 mg)을 투여한다. • 마지막 투여일로부터 경과기간이 8.5개월 이상인 경우, 50/28mg 투여요법을 처음부터 다시 시작한다.

유지용량

마지막 투여일로부터 경과기간: 8개월 미만• 누락된 유지용량(28 mg)을 최대한 신속하게 투여한다; 이후에는 • 원래 예정된 투여일에 다음 유지용량(28 mg)을 투여하되, 직전 투여일과 최소 14일의 간격을 두고 투여한다; 이후에는 • 마지막 투여일로부터 4개월마다 유지용량(28 mg)을 투여한다.

마지막 투여일로부터 경과기간: 8개월 이상 ~ 12개월 미만• 누락된 유지용량(28 mg)을 최대한 신속하게 투여한다. • 14일 후 다음 유지용량(28 mg)을 투여한다; 이후에는 • 마지막 투여일로부터 4개월마다 유지용량(28 mg)을 투여한다.

마지막 투여일로부터 경과기간: 12개월 이상- 50/28 mg 투여요법을 처음부터 다시 시작한다.

표 2. 12mg 투여요법의 투여 지연 또는 누락 시 투여 지침

투여 지연 또는 누락투여 일정

두 번째 도입용량

• 투여 간 최소 14일의 간격을 두고 최대한 신속하게 지연 혹은 누락된 도입용량(12 mg)을 투여한다. 후속 투여 용량은 마지막 투여 후 지정된 간격으로 계속 투여한다. 예를 들어, 세 번째 도입용량을 원래 예정된 투여일인 ‘28일(Day 28)’로부터 30일이 지연된 ‘58일(Day 58)’에 투여하게 된 경우, 이후 네 번째 도입용량은 세 번째 도입용량의 실제 투여일(‘58일(Day 58)’)로부터 35일이 경과된 ‘93일(Day 93)’에 투여하고 (원래 예정된 투여일인 ‘63일(Day 63)’이 아님), 마지막 투여일로부터 4개월마다 유지용량(12 mg)을 투여한다.

유지용량

마지막 투여일로부터 경과 기간: 4개월 초과~8개월 미만• 지연된 유지용량(12 mg)을 최대한 신속하게 투여한다; 이후에는 • 원래 예정된 투여 일정에 따라 다음 유지용량(12 mg)을 투여하되, 지연된 유지용량과 원래 예정된 일정에 따른 다음 유지용량 사이에 최소 14일 간격을 두고 투여한다. • 마지막 투여 후 4개월에 유지용량(12 mg)을 투여하고 4개월마다 반복 투여한다.

마지막 투여일로부터 경과 기간: 8개월 이상~16개월 미만• 누락된 용량(12 mg)은 최대한 신속하게 투여하고, 14일 후 다음 용량(12 mg)을 투여한다 (0일, 14일); 이후에는 • 마지막 투여 후 4개월에 유지용량(12 mg)을 투여하고 4개월마다 반복 투여한다.

마지막 투여일로부터 경과 기간: 16개월 이상~40개월 미만• 누락된 용량(12 mg)을 최대한 신속하게 투여하고, 14일 후 다음 용량(12 mg)을 투여한 후, 그로부터 14일 후 세 번째 용량(12 mg)을 투여한다 (0일, 14일, 28일); 이후에는 • 마지막 투여 후 4개월에 유지용량(12 mg)을 투여하고 4개월마다 반복 투여한다.

마지막 투여일로부터 경과 기간: 40개월 이상• 전체 도입용량(12 mg)을 지정된 간격으로 투여한다 (0일, 14일, 28일, 63일); 이후에는 마지막 투여 후 4개월에 유지용량(12 mg)을 투여하고 4개월마다 반복 투여한다.

사용상 주의사항

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

이 약의 주성분 또는 구성성분에 과민반응이 있는 환자

2. 이상반응

임상시험

척수성 근위축증의 영아 및 소아에서의 이 약 12 mg의 안전성은 3건의 무작위배정, 이중눈가림, sham-대조군 시험(3상 임상시험 2건(Study CS3B 및 CS4) 및 2상 임상시험 1건 (Study 232SM202)), 증상이 있는 영아에서의 공개 라벨 2상 임상시험(Study CS3A), 유전적으로 척수성 근위축증이 진단된 증상 발현 전 영아에서의 공개 라벨 임상시험 (Study 232SM201) 및 2 ~ 15세(첫 투여 시 연령)인 환자들에서의 공개 라벨 임상시험 4건 (Study CS2, CS12, CS1, CS10)의 통합 분석으로 평가되었다. Study CS11에는 Study CS3B, CS4 및 CS12를 완료한 영아기 및 후기 발현 환자들이 등록되었다.

232SM203의 파트 B는 이중눈가림, 무작위 대조 임상시험으로, 12 mg 요법을 투여받은 33명의 환자 코호트(영아기 발현 25명, 후기발현 8명)가 포함되어 있다.

Study CS3B에서 약물을 투여 받은 121명의 환자 중 80명은 이 약을 투여 받았고(노출 중간값 280일), 41명은 sham-대조약을 투여 받았다(노출 중간값 187일).

Study CS4에서 약물을 투여 받은 126명의 환자 중 84명은 이 약을 투여 받았고(노출 중간값 451일), 42명은 sham-대조약을 투여 받았다(노출 중간값 450일).

총 385명의 척수성 근위축증 환자가 이 약 12 mg 또는 그 이하 용량을 투여 받았으며 임상시험 총 참여 기간은 1~ 3,940일이었다(중간값 2,388일).

이상사례 (이 약 12 mg)

Study CS3B 및 CS4에서 sham-대조군 대비 이 약 12 mg을 투여한 환자에서 발생률이 5% 이상 높게 보고된 이상반응은 각각 표 3 및 표 4에 요약하였다.

이상반응은 MedDRA 기관계 분류에 따라 MedDRA 권장용어(Preferred Term)를 사용하여 나타내었다. 기관계 분류 및 다음의 빈도기준에 따라 기재하였다 : 매우 흔하게 (≥1/10), 흔하게 (≥1/100 ~ <1/10), 흔하지 않게 (≥1/1,000 ~ <1/100), 드물게 (≥1/10,000 ~ <1/1,000), 매우 드물게 (<1/10,000). 각 동일 빈도 그룹 내에서 중증도가 높은 이상반응부터 순서대로 기재하였다.

표 3. Study CS3B에서 sham-대조군 대비 이 약 투여군에서 발생률이 5% 이상 높게 보고된 이상반응

기관계 분류이상반응이 약 12 mg n=80Sham-대조군 n=41빈도

매우 흔하게 (≥1/10)흔하게 (≥1/100 ~ <1/10)

감염 및 기생충 감염상기도감염24 (30%)9 (22%)매우 흔하게

폐렴23 (29%)7 (17%)매우 흔하게

비인두염15 (19%)4 (10%)매우 흔하게

기도감염9 (11%)2 (5%)매우 흔하게

요로감염7 (9%)0 (0%)흔하게

기관지염6 (8%)1 (2%)흔하게

상기도울혈6 (8%)1 (2%)흔하게

바이러스 기관지염5 (6%)0 (0%)흔하게

인플루엔자5 (6%)0 (0%)흔하게

각종 위장관 장애변비28 (35%)9 (22%)매우 흔하게

생치14 (18%)3 (7%)매우 흔하게

*시험대상자가 영아이기 때문에 요추천자 시술 시 흔히 발생하는 두통, 등허리 통증 등의 이상반응은 구두로 보고되기 때문에 평가할 수 없었다.

표 4. Study CS4에서 sham-대조군 대비 이 약을 투여한 환자에서 발생률이 5% 이상 높게 보고된 이상반응

기관계 분류이상반응이 약 12 mg n=84Sham-대조군 n=42빈도

매우 흔하게 (≥1/10)흔하게 (≥1/100 ~ <1/10)

전신장애 및 투여 부위 병태발열36 (43%)15 (36%)매우 흔하게

각종 신경계 장애두통*24 (29%)3 (7%)매우 흔하게

각종 위장관 장애구토*24 (29%)5 (12%)매우 흔하게

호흡기, 흉곽 및 종격 장애비출혈6 (7%)0흔하게

근골격 및 결합 조직 장애등허리 통증*21 (25%)0매우 흔하게

* 요추천자 시술과 관련된 것으로 판단되는 이상반응.

약물이상반응 (이 약 50/28mg)

영아, 소아 및 성인 척수성 근위축증 환자에서의 이 약 50/28 mg 용량의 안전성은 증상이 발현된 환자들을 대상으로 한 2개의 임상시험(232SM203 및 232SM302)에서 평가되었다. 해당 환자들은 첫 투여 시점에 생후 14일에서 65세까지였다. 232SM302는 232SM203을 완료한 환자들에 대한 공개 라벨 연장 시험이다.

총 128명의 척수성 근위축증 환자가 50 mg 또는 28 mg 용량을 투여받았다. 임상시험 총 참여기간은 13 ~ 1521일이었다(중간값 740.5일).

232SM203 파트 B의 영아기 발현 환자군에서 보고된 이상반응 중, 과거 sham-대조군(historic matched sham-control)* 대비 이 약 50/28 mg 용량을 투여받은 환자에서 발생률이 5% 이상 높고, 전체 환자의 10% 이상에서 관찰된 이상반응은 표5에 요약되어 있다. 해당 이상반응은 모두 중대한 이상반응으로 보고되었다.

이상반응은 MedDRA 기관계 분류에 따라 MedDRA 권장용어를 사용하여 나타내었다 (MedDRA 버전 26.1). 기관계 분류 및 다음의 빈도기준에 따라 기재하였다 : 매우 흔하게 (≥1/10), 흔하게 (≥1/100 ~ <1/10), 흔하지 않게 (≥1/1,000 ~ <1/100), 드물게 (≥1/10,000 ~ <1/1,000), 매우 드물게 (<1/10,000).

표 5. 232SM203 파트 B의 영아기 발현 환자군에서 보고된 이상반응 중, 과거 sham-대조군* 대비 이 약 50/28 mg을 투여받은 환자 중에서 발생률이 5% 이상 높고, 전체 환자의 10% 이상에서 관찰된 이상반응

기관계 분류이상반응이 약 50/28 mg n=50sham-대조군 n=20빈도

감염 및 기생충 감염흡인성 폐렴7 (14%)1 (5%)매우 흔하게

* 사전에 지정된 매칭 알고리즘을 사용하여, 232SM203 시험의 50/28 mg 투여군과 기저 CHOP-INTEND 점수 및 질병 지속 기간이 매칭되는 20명의 sham-환자를 CS3B 시험에서 선정하였다.

요추천자 관련 이상반응

요추천자로 이 약을 투여 시 두통, 등허리 통증, 구토 등의 이상반응들이 관찰되었다. 이러한 이상반응 발생률과 중증도는 요추천자에 의해 발생할 것으로 예상되는 이상반응과 일치하였다. 요추천자로 인한 중대한 감염과 같은 중대한 합병증은 임상시험에서 관찰되지 않았다.

면역원성

이 약 12 mg 또는 그 이하 용량에 대한 면역원성 반응은 항-약물 항체(anti-drug antibody, ADA) 분석을 위해 혈장 샘플이 채취된 367명의 환자에서 평가되었다. 전체적으로 이 약 치료를 받은 환자 38명(10.4%)이 치료 중 발생 ADA (treatment-emergent ADA)를 생성하였으며, 이 중 16명(4.4%)은 일시적이었고, 22명(6.0%)은 지속적이었다.

이 약 50/28 mg에 대한 면역원성 반응은 ADA 분석을 위해 혈장 샘플을 채취한 117명의 환자에서 평가되었다. 이 약을 투여받은 환자 중 11명(9.4%)이 치료 중 발생 ADA를 생성하였으며, 이 중 5명(4.3%)은 일시적이고 6명(5.1%)은 지속적인 ADA 반응을 보였다.

ADA의 존재는 이 약의 혈장 청소율을 감소시키는 것으로 나타났다. ADA가 혈장 NF-L이나 임상적 기능의 수치에 미치는 뚜렷한 영향은 관찰되지 않았다. 또한 ADA가 안전성(과민성, 아나필락시스 반응, 혈관부종을 포함한 이상사례의 발생률)에 미치는 영향도 명확히 관찰되지 않았다.

시판 후 경험

이 약 12 mg과 관련된 이상반응이 시판 후 경험에서 보고되었다. 중대한 이상반응으로는 무균 수막염, 요추천자와 연관된 중대한 감염(예, 수막염, 거미막염)이 포함된다. 반복적인 요추천자는 거미막염의 위험인자이며 교란변수이다.

시판 후 경험에서 수두증과 같은 중대한 이상사례도 보고되었다.

중대하지 않은 이상반응으로는 발열 및 과민반응이 포함된다.

이러한 반응들은 불특정 규모의 인구에서 자발적으로 보고된 것으로, 그 빈도를 항상 추정할 수 있는 것은 아니다.

3. 일반적 주의

이 약의 운전과 기계사용 능력에 미치는 영향에 대한 연구는 실시되지 않았다.

요추천자시술: 요추천자시술로 인한 이상반응 (예, 거미막염, 두통, 등허리 통증, 구토; ‘2. 이상반응’ 항 참조)이 보고되어 있다. 이러한 투여방법은 매우 어린 환자 및 척추 측만증 환자에게 잠재적 어려움이 있을 것으로 보인다. 의사의 판단 하에 이 약의 경막 내 투여를 보조하기 위한 초음파 또는 다른 영상기법의 사용을 고려할 수 있다. 거미막염이 의심될 경우 거미막염 확진 및 염증 정도 확인을 위해 MRI 검사를 실시해야 한다. 거미막염이 확인되면 국소 염증이 사라지는 것이 확인될 때까지 해당 주사 부위를 사용하지 않아야 한다.

혈소판감소증 및 응고장애: 급성 중증 혈소판감소증을 포함한 혈소판감소증 및 응고장애가 기타 안티센스 올리고뉴클레오티드의 피하주사 또는 정맥주사 후에 관찰되었다. 임상적으로 필요한 경우, 이 약의 투여 전에 혈소판 및 응고 검사가 권고된다.

신장독성: 신장독성이 기타 안티센스 올리고뉴클레오티드의 피하주사 및 정맥주사 후에 관찰되었다. 임상적으로 필요한 경우, 요단백 검사 (기상 후 첫 소변을 이용하는 것이 좋음)가 권고된다. 요단백이 지속적으로 증가하는 경우 추가적인 평가를 고려하여야 한다.

수두증: 이 약을 투여한 환자의 시판 후 조사에서 수막염 또는 출혈과 관련 없는 교통성 수두증이 보고되었다. 일부 환자는 뇌실-복강 션트를 시행받았다. 의식이 저하된 환자는 수두증에 대한 평가를 하여야 한다. 뇌실-복강 션트를 시행한 환자에서 이 약의 투여에 대한 위해성-유익성은 현재 알려지지 않았으며, 투여 유지는 신중히 고려되어야 한다.

4. 상호작용

in vitro 연구 결과에 따르면 이 약은 CYP450 매개 대사의 유도제 또는 저해제가 아니다.

in vitro 연구 결과에 따르면 이 약은 혈장 단백질의 결합에 대한 경쟁 또는 운반체와의 경쟁 또는 저해로 인한 상호작용 가능성이 낮다.

5. 임부, 수유부에 대한 투여

임부 및 가임여성: 이 약을 임부에게 사용한 임상시험 자료는 없다.

수유부: 이 약이 사람의 모유로 분비되는지 여부는 알려지지 않았다. 마우스에서 뉴시너센을 피하주사로 투여 시 뉴시너센이 모유에 검출되었다. 이 약은 이 약으로 인한 잠재적 유익성이 유아에 대한 잠재적 위험성을 상회할 때에 한하여 수유부에 사용해야 한다.

수태능: 임신 및 수유기간 동안 마우스에게 뉴시너센을 피하주사로 투여 시 모든 시험 용량에서 발달독성(장기 신경행동장애)이 관찰되었다. 뉴시너센(1.4, 5.8 또는 17.2 mg/kg)을 임신한 마우스에게 기관형성 기간 동안 격일로 1번 그리고 수유기간 동안 6일에 1번씩 피하투여한 경우, 젖땐 후 또는 성체가 된 자손 마우스 시험 시 신경행동 유해효과(운동능력 변화, 학습 및 기억 결함)가 관찰되었다. 신경행동장애에 대한 무해용량(no-effect level)은 확립되지 않았다.

6. 소아에 대한 투여

이 약은 신생아에서 17세까지의 환자에서 연구되었다.

7. 성인에 대한 투여

실제 임상 상황(real world clinical findings)에서 이 약 12 mg의 치료를 추적 관찰한 문헌들의 결과는 일부 제2형 및 제3형 척수성 근위축증 성인 환자에서 운동기능을 개선 또는 안정화 시키는 것으로 확인되었다. 치료 14개월 동안 베이스라인보다 임상적으로 의미있는 개선을 보인 환자의 수는 HFMSE(3점≥기준선 점수)에서 129명 중 53명, RULM(2점≥기준선 점수)에서 70명 중 28명, 6MWT(30미터≥기준선 미터)에서 49명 중 25명이었다.

Study 232SM203 파트 C에는 만 18세 이상의 환자 24명이 포함되었다.

성인 집단의 안전성 자료는 이 약의 알려진 안전성 프로파일 및 척수성 근위축증의 기저 질환과 관련된 동반이환과 일치한다.

8. 고령자에 대한 투여

65세 이상 고령 환자에서의 이 약 사용에 대한 자료는 제한적이다.

9. 신장애 환자에 대한 투여

신장애 환자에서 이 약에 대한 연구는 수행되지 않았다.

10. 간장애 환자에 대한 투여

간장애 환자에서 이 약에 대한 연구는 수행되지 않았다. 이 약은 간에서 CYP450 효소 시스템을 통해 대사되지 않으므로, 간장애 환자에 대한 용량조절은 필요 하지 않다.

11. 과량투여시의 처치

과량투여와 관련된 이상사례는 임상시험에서 보고되지 않았다. 이 약을 과량 투여한 경우 이상 징후나 이상반응이 나타난다면 적절한 치료를 받아야 한다.

12. 보관 및 취급상의 주의사항

이 약은 2 ~ 8℃에서 냉장보관 하여야 하며 얼리지 않아야 한다. 이 약은 차광하여 원래의 포장 상태로 보관한다. 만약 냉장보관이 어렵다면 차광하여 원래의 포장 상태로 30℃ 이하에서 최대 14일간 보관 가능하다.

투여 전 냉장고에서 꺼낸 바이알은 개봉하지 않았다면 열지 않은 상태에서 다시 냉장 보관할 수 있다. 냉장고에서 꺼내어 포장을 제거한 상태에서는 25℃를 초과하지 않는 온도에서 총 30 시간까지 보관 가능하다.

13. 적용상의 주의

치료는 치료상의 유익성과 잠재적인 위험성을 고려한 전문가의 평가에 근거해서 결정되어야 한다. 심한 근긴장 저하증과 출생 시 호흡 부전이 있는 환자는 연구되지 않았으나, 중증의 SMN 단백질 결핍으로 인해 임상적으로 의미 있는 효과를 경험하지 못할 수 있다.

이 약은 경막 내 투여로만 사용한다.

무균 기법을 이용하여 다음 단계에 따라 이 약을 준비하여 사용한다. 각 바이알은 일회 투여용이다.

주사 준비

① 투여 전 바이알의 입자 검사를 실시한다. 만약 입자가 관찰되거나 바이알 내 용액이 무색투명하지 않다면 해당 바이알은 사용하지 않는다.

② 경막 내 투여를 위한 이 약의 용액 준비 시에 무균기법을 이용하여야 한다.

③ 투여 전 바이알을 냉장고에서 꺼내어 외부 열원을 사용하지 않고 실온(25℃)에 두어 사용한다.

④ 바이알을 개봉하지 않고 용액을 사용하지 않은 경우에는 다시 냉장보관하여야 한다.

⑤ 투여 직전 주사바늘을 바이알의 오버-씰 중앙에 삽입하여 적정 용량을 시린지로 옮긴다. 이 약은 희석해서 사용하면 안 된다.

⑥ 용액을 시린지로 옮긴 후 6시간 내에 사용하지 못할 경우에는 이 약을 버려야 한다.

⑦ 시간 내에 사용하지 못한 제품이나 사용하고 남은 잔액은 재사용하지 않고 폐기 하여야 한다.

투여

⑧ 투여 전 이 약의 용액을 육안으로 검사한다. 무색투명하고 이물이 없는 경우에만 사용한다. 외부 필터의 사용은 필요하지 않다.

⑨ 이 약의 준비 및 투여 시 무균기법을 이용한다.

⑩ 환자의 임상 상태에 따라 이 약의 투여를 위해 진정제 투여가 필요할 수 있다.

⑪ 특히 어린 환자와 척추 측만증 환자의 경우에는 이 약을 경막 내 투여하기 위하여 초음파 또는 다른 영상기법이 고려될 수 있다.

⑫ 이 약 투여 전에 환자로부터 이 약과 동일한 용량의 뇌척수액 제거를 권장한다.

⑬ 이 약은 척수 마취 바늘을 이용하여 1 ~ 3분에 걸쳐 경막 내 투여한다. 감염 또는 염증이 있는 피부 부위에는 투여하지 않는다.

⑭ 각 환자당 1개의 바이알을 희석하지 않고 사용한다.

⑮ 바이알 내에 사용하지 않은 잔액은 버린다.

보관·유효기간

보관: 밀봉용기, 2~8 ℃, 차광보관 / 유효기간: 제조일로부터 24 개월