갈설파제

용법·용량 (대표 제품 기준)

이 약은 권장량으로서 체중 kg당 1mg으로 일주일에 1회씩 정맥 내 투여한다.

항히스타민제 혹은 항히스타민제 및 해열제를 사전에 투여할 경우 나글라자임 투여 30~60분 전에 투여하는 것이 바람직하다.(참조: 경고 및 주의사항)

4시간 정도에 걸쳐 총 투여량을 주입한다. 나글라자임은 0.9% 염화나트륨 주사액(USP)으로 희석하여 250mL로 만든 다음, 주입 펌프를 사용하는 통제된 정맥 주입 방법으로 투여되어야 한다. 초기 주입 속도는 주입시작 후 1시간 동안 6mL/h이어야 한다. 만일 독성이 나타나지 않는다면, 이후 3시간 동안 주입 속도를 80mL/h로 증가시킬 수 있다. 만일 주입 반응이 나타난다면, 주입 시간을 20시간까지 늘릴 수 있다. 체액 용적 과부하에 민감한 20kg이하의 환자에 대해서는 나글라자임을 100mL 주사액에 희석하는 것이 고려될 수 있다. 총 주입시간이 4시간 정도가 되도록 주입 속도는 감소되어야 한다.

나글라자임 각 바이알은 5.0mL에 5mg의 갈설파제(단백질 함량으로써)를 함유하고 있고 일회 투여용이므로 여러 번 나눠서 투여해서는 안 된다. 투여하기 전 무균 처리한 0.9% 염화나트륨 주사액(USP)으로 희석하여야 한다. 희석된 나글라자임 용액을 0.2마이크로 인라인 필터가 연결된 주입 세트로 환자에게 투여한다. 유리용기를 사용하여 나글라자임을 희석해도 되는지의 여부는 확인된 바 없다.

용액 제조 방법

무균적으로 조제한다.

1. 희석에 필요한 바이알 수를 환자의 체중에 근거하여 결정하며, 권장 용량은 kg당 1mg이다.

환자체중(kg) × 1mL/kg = 나글라자임 총 투여량(mL)

나글라자임 총 투여량(mL) ÷ 5mL/vial = 총 바이알 수(vial)

계산된 나글라자임 총 투여량을 뽑아낼 총 바이알 수는 올림하여 정한다. 필요한 만큼의 바이알을 냉장고에서 꺼내어 실온에서 보관한다. 희석 전 24시간이상 실온에 방치하지 않는다. 가열하거나 고주파를 쏘이지 않는다.

2. 나글라자임을 바이알에서 빼기 전에 육안으로 미립자나 변색 여부를 관찰한다. 나글라자임은 맑거나 약간의 유백광의 무색 또는 담황색 용액이다. 간혹 반투명 입자가 발견될 수도 있다. 변색이 되었거나 미립자가 발견되면 사용하지 않는다.

3. 혼합할 나글라자임의 용량에 해당하는 양을 250mL 부피의 0.9% 염화나트륨 주사액(USP) 주입 백에서 뽑아내어 버린다. 만일 100mL 부피의 주입 백을 사용할 경우에는 이 과정은 필요치 않다.

4. 과도하게 뒤섞이지 않게 주의하면서 계산된 용량을 서서히 뽑아낸다. 과도한 교반을 피하기 위하여 필터 바늘을 사용하지 않는다. 이러한 교반은 나글라자임을 변형시켜 생물학적으로 불활성화 시킨다.

5. 뒤섞이지 않게 주의하면서 나글라자임을 0.9% 염화나트륨 주사액에 주입시킨다. 필터바늘을 사용하지 않는다.

6. 나글라자임이 적절하게 분포되도록 천천히 회전시킨다. 절대 흔들어서는 안 된다.

7. 희석된 나글라자임 용액을 0.2마이크로 인라인 필터가 연결된 주입 세트로 환자에게 투여한다.

이 약은 어떠한 보존제도 함유하고 있지 않으므로 주입백 내의 생리식염수로 희석 후에는 주입백을 즉시 사용하여야 한다. 만일 즉시 사용하는 것이 가능하지 않다면, 희석된 용액은 2℃~8℃에서 냉장 보관하고 용액을 제조하고 완전히 다 투여할 때까지의 시간이 48시간을 넘어서는 안 된다. 주입할 때를 제외하고 희석 용액을 실온에 보관하지 않도록 한다. 미사용 분의 제품이나 사용 후 남은 재료는 각자의 규정에 따라 반드시 폐기하고 처리되도록 한다.

이 약은 주입 관류 시 다른 약과 함께 주입하지 않는다.

다른 약물과 동시 투여에 대한 적합성은 확인된 바 없다.

사용상 주의사항 (대표 제품 기준)

제형 × 함량

주사제; 5mL 바이알 (5mg/5mL)

금기사항

없음

경고 및 주의사항

1. 아나필락시스 및 알레르기 반응

아나필락시스와 심각한 알레르기 반응이 나글라자임을 주입하는 동안 혹은 주입 후 최대 24시간 동안 환자에게서 관찰되었다. 일부 반응은 생명에 위협적이었으며 아나필락시스, 쇼크, 호흡장애, 호흡곤란, 기관지경련, 후두부 부종과 저혈압을 포함했다. 만일 아나필락시스 또는 다른 심각한 알레르기 반응이 일어나면, 나글라자임의 주입을 즉시 중단하고 적절한 의학적 치료가 시작되어야 한다. 나글라자임을 주입하는 동안 아나필락시스나 다른 심각한 알레르기 반응을 경험한 환자는 다시 시도할 때 주의를 해야 하며, 주입하는 동안 응급 소생(에피네프린 포함)을 위해 적절히 훈련된 인원과 장비가 사용 가능하여야 한다.(이상반응 참조)

2. 면역 매개 반응

막성사구체신염을 포함하는 제 3형 면역 복합 매개 반응은 다른 효소 대체 요법과 마찬가지로 나글라자임에서도 관찰되어왔다. 만약 면역 매개 반응이 발생한다면, 나글라자임의 투약 중단을 고려해야 하며, 적절한 의학적 치료가 시작되어야 한다. 나글라자임의 재투약의 위험성과 이점은 면역 매개 반응을 고려해서 결정해야 한다. 몇몇 환자들은 성공적으로 재투약 하였으며 엄중한 임상 감독하에 나글라자임의 투여를 지속해 왔다.(이상반응 참조)

3. 급성 심장호흡부전의 위험성

유체 부피 과부하에 민감한 환자에게 나글라자임을 투여할 때 주의가 필요하다; 예를 들면, 20Kg나 그 미만인 환자, 급성 기저 호흡기 질환 환자, 혹은 심장 과/또는 순환계의 기능이 저하된 환자 에게서 울혈성 심부전을 유발할 수 있기 때문이다. 적절한 의학적 지원과 감시방법이 즉시 가능한 상태에서 나글라자임을 주입 해야 하며, 몇몇 환자는 환자의 개인적인 요구에 따라 장기적인 관찰이 필요하다.(이상반응 참조)

4. 투약과 관련된 급성 호흡기계 합병증

수면중 무호흡증은 MPS VI 환자에게 일반적 증상이고 항히스타민제의 전처치는 무호흡 증상 발현의 위험을 증가시킬 수도 있다. 치료 시작 전 기도 개방을 하여야 하는가에 대해 평가한다. 수면 중에 산소 보충 또는 지속적 기도 양압 처치술(CPAP)을 받는 환자는 이 약을 주입하는 동안 주입 반응 또는 항히스타민 사용에 의하여 유도된 심각한 졸음/수면이 발생할 경우 이 치료법을 바로 시작할 수 있도록 하여야 한다.

급성 열성 질환이나 호흡기 질환을 가진 환자에 대해서는 나글라자임의 주입 중 급성 호흡기계 저하의 가능성이 있어서 이 약의 주입을 미루는것을 고려하여야 한다.

5. 주입 반응

주입 반응의 잠재성 때문에 투여 전 항히스타민제를 투여 받아야 한다.(경우에 따라 해열제를 추가로 투여할 수 있다.) 항히스타민제를 사용한 통상의 전치료에도 불구하고, 이약으로 치료받은 59명의 환자 중 33명에게서 몇몇 심각한 주입반응이 나타났다. 주입 중 중대한 이상 반응은 후두부 부종, 호흡곤란, 어지러움, 구역, 구토, 두드러기, 호흡장애, 혈관부종, 유사 아나필락시스 반응이었다. 심각한 이상 반응은 두드러기, 흉통, 발진, 호흡곤란, 무호흡증, 후두부 부종, 결막염 이었다.(이상반응 참조)

주입 반응과 관련된 가장 흔한 증상은 발열, 오한, 발진, 두드러기, 무호흡증, 구역, 구토, 가려움, 홍반, 복부 통증, 고혈압과 두통이었다. 호흡장애, 흉통, 저혈압, 혈관부종, 결막염, 떨림과 기침 또한 보고되었다. 주입 반응은 나글라자임 치료 후 빠르게는 1주에서 느리게는 146주 즈음에 시작되었다. 환자 33명중 23명이 여러 번 주입하는 동안 연속된 주는 아니더라도 항상 주입 반응이 재발하였다.

증후는 전형적으로 주입 속도를 늦추거나 주입을 일시적으로 중단하고 추가 항히스타민제, 해열제, 때로는 코르티코스테로이드를 투여함으로써 개선되었다. 대부분의 환자들은 주입을 끝마칠 수 있었다. 그 이후 주입에서는 이 약 투여 속도를 늦추고 예방적으로 항히스타민을 추가하고, 더 심각한 반응의 경우에는 예방적으로 코르티코스테로이드를 추가하였다.

만일 심각한 주입 반응이 나타난다면, 이 약의 투여를 즉시 중단하고 적절한 처치를 실시한다. 심각한 반응이 일어난 후 이 약을 재투여할 경우에는 위험성과 유효성을고려해야한다. 환자들이 주입 반응을 나타내기 쉽도록 하는 어떠한 요인도 확인되지 않았다. 주입 반응의 심각도와 항-갈설파제 항체의 역가 사이에는 관련이 없었다.

6. 척수/경수 압박

척수 장애의 결과로 발생하는 척수/경수 압박(이하 SCC)은 MPS VI 환자에게 심각한 합병증으로 알려져있다. SCC는 나글라자임을 투여받는 환자를 포함하는 질병에서 자연적으로 발생하는 것으로 예상된다. 감압 수술을 요하는 SCC의 발병이나 악화를 경험한 나글라자임으로 치료한 환자들을 대상으로 시판 후 조사가 진행되었다. MPS VI 환자들은 척수/경수 압박의 증상이나 징후(등의 통증, 압박의 정도에 따른 수족마비, 요/대변 실금을 포함)를 감시해야 하며 적절한 치료를 받아야 한다.

이상 반응

임상시험 중 이상 반응

임상시험이 매우 다양한 상태에서 실시되기 때문에, 관찰된 이상반응율이 다른 약물의 임상시험에서 관찰된 비율과 직접적으로 비교할 수 없고, 실제 임상에서 발견되는 비율과 다를 수 도 있다.

나글라자임의 임상은 무작위배정, 이중맹검, 위약대조 시험이었으며 19명의 환자에게 1mg/Kg의 나글라자임을 주별로 투여하였으며 20 명의 환자에게는 위약을 투여하였다; 39명의 환자 중 66%가 여성이었으며, 62%는 백인이었고, 히스패닉계가 아니었다. 환자는 5세에서 29세까지의 연령대였다. 나글라자임 치료 환자는 위약 투여 환자보다 대략 3세 정도 나이가 많았다.

이 시험에서 중대한 이상 반응은 무호흡증, 발열과 호흡곤란이다. 심각한 이상 반응은 흉통, 호흡장애, 후두부 부종과 결막염이다. 처치가 필요한 가장 흔한 이상 반응은 주입 반응 이었다.

표1은 위약대조시험기간 동안 위약군에 비해 환자수가 최소 2명이상 많이 발생한 이상반응이 정리되어 있다.

표1. 위약-대조군 시험에서 위약그룹 보다 나글라자임그룹에서 적어도 2명의 환자 …

전문의약품 (처방 필요) (1)