길테리티닙푸마르산염

용법·용량 (대표 제품 기준)

이 약의 치료 시작 전에 FLT3 변이 상태는 충분히 검증된 신뢰성 있는 시험방법을 사용하여 확인하여야 한다.

[투여 방법]

이 약은 식이와 관계없이 1일 1회 경구로 투여한다. 정제를 자르거나 부수지 않는다.

이 약은 매일 같은 시간에 투여한다. 투여를 잊었거나 해당 시각에 투여하지 않은 경우, 가능한 빨리 당일 내에 그리고 다음 복용 시점보다 12시간 이전에 투여하고, 다음날부터 기존 시각으로 돌아간다. 12시간 이내에 2회 분량을 투여하면 안 된다.

이 약을 복용 후 구토를 하더라도 추가로 복용하지 말고 다음 날 정상적인 투여 일정에 맞추어야 한다.

[투여 용량]

이 약의 권장 시작 용량은 길테리티닙으로서 1일 1회 120mg이다. 이 약의 투여는 임상적 유익성이 더 이상 나타나지 않거나 허용할 수 없는 수준의 독성이 나타날 때까지 지속되어야 한다. 이 약의 투약으로 인한 반응은 지연되어 나타날 수 있으므로, 치료 반응이 나타날 때까지 6개월 이상 처방된 용량으로 치료를 지속하는 것이 고려되어야 한다.

이 약의 투여 전, 첫 주기 동안 치료 8, 15일째, 두 번째 주기 동안 2주 마다, 그리고 이후 치료기간 중 매월 크레아틴 인산활성효소를 포함한 혈액화학 검사 수치를 평가한다. 또한, 이 약의 투여 전, 치료 첫 주기의 8일째와 15일째, 그리고 이후 두 번의 연속된 투여 주기를 시작하기 전에 심전도 검사를 실시한다.

일일 용량은 120mg에서 80mg으로 감량할 수 있다.

독성에 따른 이 약의 용량 조절 및 복용 중단은 아래 표1에 따라 시행한다.

[표1] 이 약과 관련된 독성에 따른 용량 조절

기준이 약의 투여

분화증후군 증상분화증후군이 의심되면 코르티코스테로이드를 투여하고 혈류 동태를 모니터링한다(사용상의 주의사항 중 ‘1. 경고’ 참조). 코르티코스테로이드를 투여한 후 48시간이 지나도록 증상이 유지되거나 악화의 징후를 보이는 경우 이 약의 투여를 중지한다. 2 등급a 또는 그 이하로 증상이나 징후가 개선되는 경우 동일 용량으로 이약의 투여를 재개한다.

가역적 후두부 뇌병증 증후군(PRES: posterior reversible encephalopathy syndrome) 증상이 약의 투여를 중지한다.

QTc 간격이 500 msec을 초과하는 경우이 약의 투여를 중단한다. QTc 간격이 기준치에서 30 msec 이내로 개선되거나 480 msec 이하인 경우, 80mg으로 감량한 용량으로 투여를 재개한다.

첫 주기의 8일째 ECG검사에서 QTc 간격이 30 msec을 초과하여 증가한 경우9일째에 ECG를 확인한다. 확인되면 80mg으로 감량을 고려한다.

췌장염 증상췌장염이 회복될 때까지 이 약의 투여를 중단한다. 80mg으로 감량한 용량으로 투여를 재개한다.

이 약의 투여와 관련된 기타 3등급a 또는 그 이상의 독성이 나타나는 경우독성이 회복되거나 1 등급a으로 개선될 때까지 투여를 중단한다. 80mg으로 감량한 용량으로 투여를 재개한다.

a. 1등급은 경증, 2등급은 중등증, 3등급은 중증, 4등급은 생명을 위협하는 증상이다.

간장애 환자

경증 및 중등증 간장애 환자에서 이 약의 용량조절은 필요없다. 중증 간장애 환자에서 이 약은 평가되지 않았다.

사용상 주의사항 (대표 제품 기준)

1. 경고

1) 분화증후군

이 약을 투여받은 환자 319명 중 3%에서 분화증후군이 보고되었다. 분화증후군은 골수 세포의 급격한 증식 및 분화와 관련이 있으며 치료되지 않을 경우 생명을 위협하거나 치명적일 수 있다. 이 약으로 치료된 환자에서 확인된 분화증후군의 증상은 발열, 호흡곤란, 흉막 삼출, 심낭 유출, 폐부종, 저혈압, 빠른 체중 증가, 말초 부종, 발진 그리고 신기능 장애였다. 일부의 경우 급성 열성 호중구 피부질환이 동반되어 나타났다. 분화증후군은 이 약물의 투여 후 1일부터 82일 이내에 발생하였고, 백혈구증가증이 동반되거나 또는 동반되지 않은 형태로 나타났다.

분화증후군이 의심되면 증상이 개선될 때까지 코르티코스테로이드와 혈류 동태 모니터링을 시작한다. 증상이 개선된 이후에는 코르티코스테로이드를 점차 감량하고 코르티코스테로이드를 최소 3일 동안 투여한다. 분화증후군의 증상은 코르티코스테로이드 치료의 조기 중단으로 인해 재발할 수 있다. 코르티코스테로이드 치료를 시작한 이후 심각한 징후 및/또는 증상이 48 시간 이상 지속되는 경우, 징후와 증상이 더 이상 악화되지 않을 때까지 이 약의 투여를 중단한다(용법·용량 및 ‘4.이상반응’ 참조).

2) 가역적 후두부 뇌병증 증후군(PRES: posterior reversible encephalopathy syndrome)

이 약을 투여받은 환자들(1%)에서 발작과 정신상태 변화 등의 증상을 동반하는 가역적 후두부 뇌병증 증후군(PRES)이 발생했다는 보고가 있었다. 해당 증상들은 치료 중단 후 소실되었다. PRES의 진단에는 뇌 영상, 가급적이면 자기공명 영상법(MRI)에 의한 확인이 필요하다. PRES가 발생한 환자들에게는 이 약의 사용을 중단하여야 한다(용법·용량 및 ‘4.이상반응’ 참조).

3) QT 간격의 연장

이 약을 투여받은 환자 중 1%에서 QTcF가 500 msec를 초과하였고, 7%에서 QTcF가 기저 대비 60 msec 이상 증가하였다. 이 약은 심실 재분극의 지연(QT 간격의 연장)과 연관이 있는 것으로 나타났다(‘4. 이상반응’ 참조). 이 약의 치료 전, 치료 첫 주기의 8일째와 15일째, 그리고 이후 두 번의 연속된 투여 주기를 시작하기 전에 심전도(ECG) 검사를 실시한다. QTcF가 500 msec를 초과하는 환자들에 대해서는 이 약의 투여를 중단하거나 투여를 재개할 경우 감량하여 투여한다. 저칼륨혈증이나 저마그네슘혈증이 있으면 QT 간격이 연장될 가능성이 높아질 수 있다. 이 약의 치료 전과 치료기간 중에 저칼륨혈증이나 저마그네슘혈증을 교정한다(용법·용량 및 ‘4.이상반응’ 참조).

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

이 약의 유효성분 또는 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자. 아나필락시스 반응이 보고되었다.

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

이 약을 투여받은 환자(4%)에서 췌장염이 보고되었다. 췌장염을 시사하는 징후 및 증상이 발생한 환자들을 평가하고 지속적으로 관찰한다. 췌장염 증상이 있을 경우 회복될 때까지 이 약 투여를 중단하고 투여 재개하는 경우 감량하여 투여한다.

4. 이상반응

이 약 120mg을 적어도 1회 이상 투여 받은 재발 또는 불응성 급성 골수성 백혈병 환자 319명을 대상으로 이 약의 안전성이 평가되었다. 이들에 대한 임상 시험으로 다국가 활성 대조 방식의 3상 시험 1건(2215-CL-0301)과 보조적인 용량 증량 방식의 1/2상 시험 2건(2215-CL-0101과 2215-CL-0102의 120mg 용량군)이 진행되었다. 최종 분석에서 이 약의 노출 기간은 중앙값 기준으로 111일(범위 4 ~ 1,320일)로 확인되었다.

이 약의 사용과 관련하여 가장 빈번하게 발생한 약물이상반응은, 알라닌 아미노전이효소 증가(82.1%), 아스파르테이트 아미노전이효소 증가(80.6%), 혈중 알칼리 인산분해효소 증가(68.7%), 혈중 크레아티닌 인산활성효소 증가(53.9%), 설사(35.1%), 피로(30.4%), 오심(29.8%), 변비(28.2%), 기침(28.2%), 말초부종 (24.1%), 호흡곤란(24.1%), 어지럼증(20.4%), 저혈압 (17.2%), 사지통증(14.7%), 무력증(13.8%), 관절통(12.5%), 근육통(12.5%) 등이었다.

가장 빈번하게 발생한 중대한 이상반응(2% 이상)으로는 급성 신손상, 설사, 알라닌 아미노전이효소 증가, 호흡곤란, 아스파르테이트 아미노전이효소 증가, 저혈압, 그리고 분화증후군이었다.

임상시험 중에 관찰된 이상반응을 아래 표 2에 발생 빈도 별로 구분하여 열거하였다. 발생 빈도는 다음과 같이 구분된다: 매우 흔하게(≥1/10); 흔하게(≥1/100 ~ <1/10); 흔하지 않게(≥1/1,000 ~ <1/100); 드물게(≥1/10,000 to <1/1,000); 매우 드물게(<1/10,000); 빈도 불명(예측할 수 없음). 각 빈도 범주안에서는 중대성이 감소하는 순서로 나열되었다.

[표 2] 이 약의 임상시험에서 보고된 이상반응

이상반응이 약 120mg 1일 1회 투여 (N=319)

등급 전체 %3등급 이상 %빈도 구분

심장계 장애

심장막 삼출4.10.9흔하게

심막염1.60흔하게

심부전1.31.3흔하게

심전도 QT 연장8.82.5흔하게

위장관계 장애

설사35.14.1매우 흔하게

오심29.81.9매우 흔하게

변비28.20.6매우 흔하게

일반적 장애 및 투약 부위 상태

피로30.43.1매우 흔하게

말초부종24.10.3매우 흔하게

무력증13.82.5매우 흔하게

권태4.40흔하게

면역계 장애

아나팔락시스 반응1.31.3흔하게

실험실 검사 소견

알라닌 아미노전이효소 증가*82.112.9매우 흔하게

아스파르테이트 아미노전이효소 증가*80.610.3매우 흔하게

혈중 알칼리 인산분해효소 증가*68.71.6매우 흔하게

혈중 크레아틴 인산활성효소 증가*53.96.3매우 흔하게

근골격계 및 결합조직 장애

사지통증14.70.6매우 …

전문의약품 (처방 필요) (1)