네라티닙말레산염

용법·용량 (대표 제품 기준)

1. 권장 용량 및 용법

이 약은 질병이 재발하거나 또는 최대 1년까지 지속적으로 음식과 함께 240 mg(6정)을 1일 1회 경구 투여한다.

용량 점증 요법

설사의 위험을 줄이기 위해 이 약의 1일 시작 투여용량을 240mg가 아닌 [표 1]에 따른 2주 용량 점증 요법을 고려할 수 있다.

표1. 너링스정의 용량 점증 및 투여일정

투여 기간투여 용량

1주(1-7일)1일 120 mg(40mg정제 3정)

2주(8-14일)1일 160 mg(40mg정제 4정)

3주 차 이후1일 240mg (40mg 정제 6정, 권장 용량)

설사가 발생하는 경우, 임상적 필요에 따라 추가적인 지사제, 수액, 전해질로 치료한다. 설사를 조절하기 위해 이 약의 투여 중지 및 용량 감량도 요구될 수 있다.

2. 설사 예방요법

용량 점증 요법을 사용하지 않는 경우, 이 약의 첫 투여 시에 설사 예방요법을 치료 첫 56일 동안 시행한다.

아래 [표 2]에 따라 로페라미드를 복용하도록 환자들을 교육하고 1일당 배변 횟수가 1-2회가 되도록 로페라미드를 적정한다.

표 2: 로페라미드 예방요법

이 약 투여 기간로페라미드 투여 용량 및 주기

1-2주 (1-14일)1일 3회 4 mg

3-8주 (15-56일)1일 2회 4 mg

9주 이후 - 이 약 투여 중단까지필요시 4 mg(1일 최대 16mg을 초과하지 않는다. 1일당 배변 횟수가 1-2회가 되도록 적정)

설사 예방요법에도 불구하고 설사가 발생하는 경우, 임상적 필요에 따라 추가적인 지사제, 수액, 전해질로 치료한다. 설사를 조절하기 위해 이 약의 투여 중지 및 용량 감량도 요구될 수 있다.

3. 이상반응으로 인한 용량 조절

개인별 안전성 및 내약성에 근거해 이 약의 용량 변경이 권장된다. 일부 이상반응의 관리 시에는 [표 3] – [표 4 ]에 따라 투여 중지 및/또는 용량 감량이 요구될 수 있다.

다음의 경우에는 이 약의 투여를 중단한다.

• 0-1 등급 또는 기저치로 회복되지 않는 이상반응이 지속되는 환자

• 3주를 초과하여 투여 지연을 초래하는 독성을 경험하는 환자

• 이 약 120 mg/day에 대해 내약성을 나타내지 않는 환자

임상적 필요에 따라 용량을 조절할 수 있다(예, 수용 불가능한 독성, 지속적인 2 등급 약물이상반응 등).

표 3: 이상반응으로 인한 이 약의 용량 조절

용량 단계투여 용량

권장 시작 용량1일 240 mg (40 mg 6정)

1차 용량 감소1일 200 mg (40 mg 5정)

2차 용량 감소1일 160 mg (40 mg 4정)

3차 용량 감소1일 120 mg (40 mg 3정)

표 4: 이상반응으로 인한 이 약의 권장 용량 조절

이상반응중증도†조치/용량 조절

설사• 1 등급 설사[기저치 대비 1일당 4회 미만의 배변 횟수 증가] • 5일 이내 지속되는 2 등급 설사[기저치 대비 1일당 4-6회의 배변 횟수 증가] • 2일 이내 지속되는 3 등급 설사[기저치 대비 1일당 7회 이상의 배변 횟수 증가; 실금; 입원 필요; 일상적인 자기관리 활동에 제약이 있음]• 지사제 치료를 조절한다 • 식이 변경 • 탈수를 방지하기 위해 하루 ~2 L의 수분 섭취를 유지해야 한다. • 1 등급 이하 또는 기저치로 회복한 후, 이 약을 투여 시 마다 로페라미드 4mg 투여를 시작한다.

• 합병증 동반 특성이 있는 모든 등급† • 5일을 초과하여 지속된 2 등급 설사‡ • 2일을 초과하여 지속된 3 등급 설사‡• 이 약의 투여를 중단한다. • 식이 변경 • 탈수를 방지하기 위해 하루 ~2 L의 수분 섭취를 유지해야 한다. • 설사가 1주 이내에 0-1 등급으로 회복되면, 동일한 용량으로 이 약의 투여를 재개한다. • 설사가 1주 초과 후 0-1 등급으로 회복되면, 감량한 용량으로 이 약의 투여를 재개한다(표 3 참조). • 1 등급 이하 또는 기저치로 회복한 후, 이 약을 투여 시 마다 로페라미드 4mg 투여를 시작한다.

• 4 등급 설사[생명을 위협하는 결과; 긴급한 중재가 필요함]• 이 약의 투여를 영구 중단한다.

• 120 mg/day에서 2 등급 이상의 설사가 재발한 경우• 이 약의 투여를 영구 중단한다.

간독성• 3 등급 ALT 또는 AST (>5-20x ULN) 또는 • 3 등급 빌리루빈 (>3-10x ULN)• 1 등급 이하로 회복될 때까지 이 약의 투여를 중단한다. • 다른 원인을 평가한다. • 3주 내에 1 등급 이하로 회복되는 경우, 다음으로 낮은 용량 단계로 이 약의 투여를 재개한다. 1회의 용량 감량에도 불구하고 3 등급 ALT 또는 AST 또는 3등급 빌리루빈이 재발생시, 이 약의 투여를 영구 중단한다.

• 4 등급 ALT 또는 AST (>20x ULN) 또는 • 4 등급 빌리루빈 (>10x ULN)• 이 약의 투여를 영구 중단한다. • 다른 원인을 평가한다.

기타• 3 등급• 치료 중단 후 3 주 이내에 1 등급 이하 또는 기저치로 회복되는 경우 한 단계 낮은 용량에서 이 약을 재투여 한다.

• 4 등급• 이 약의 투여를 영구 중단한다.

ALT=알라닌 아미노전이효소; AST=아스파라진산 아미노전이효소; ULN=정상 상한

† CTCAE v4.0 에 따름

† 합병증 동반 특성에는 탈수, 발열, 저혈압, 신부전, 3 등급 또는 4 등급의 호중구 감소증이 포함된다

‡ 최적의 의학적 요법으로 치료했음에도 불구하고 발생한 경우

4. 간장애에서의 용량 조절

중증 간장애(Child Pugh C)가 있는 환자에서는 이 약의 시작 용량을 80 mg으로 감량한다. 경증 내지 중등증 간장애(Child Pugh A 또는 B)가 있는 환자에 대해서는 용량 변경이 권장되지 않는다.

5. 위산 억제제와의 병용

• 양성자 펌프 억제제(PPI): 이 약과 병용을 피한다.

• H2-수용체 길항제: H2-수용체 길항제의 다음 용량을 투여하기 최소 2시간 전에 또는 H2-수용체 길항제를 투여하고 최소 10시간이 지난 후에 이 약을 투여한다.

• 제산제: 제산제 투여 후 3시간의 간격을 두고 이 약을 투여한다.

사용상 주의사항 (대표 제품 기준)

1. 경고

1) 설사

이 약을 투여하는 동안 중증 설사와 탈수, 저혈압, 신부전 같은 후유증이 발생하였다. 지사제 예방요법 투여가 요구되지 않은 연장 보조요법 조건의 무작위배정 위약 대조 시험인 ExteNET에서 이 약을 투여한 환자의 95 %에 대해 설사가 보고되었다. 이 약을 투여받은 환자의 경우, 40 %의 환자에서 3 등급 설사가 발생하였고 0.1 %의 환자에서 4 등급 설사가 발생하였다. 대다수의 환자(93 %)가 치료 첫 달에 설사를 경험하였고, 3 등급 이상의 설사가 처음 발생하기까지 걸린 시간의 중앙값은 8일(범위, 1-350)이었으며 3 등급 이상 설사의 누적 지속기간 중앙값은 5일(범위, 1-139일)이었다.

지사제 예방요법은 설사의 발생률 및 중증도를 낮추는 것으로 밝혀졌다. 이 약의 첫 투여와 함께 로페라미드를 이용한 지사제 예방요법을 개시하고 처음 56일의 투여 기간 동안 이를 지속하도록 환자들을 교육하며, 56일째 이후에는 1일당 배변 횟수가 1-2회가 되도록 하되 16 mg/day를 초과하지 않도록 로페라미드 용량을 적정한다. 임상적 필요에 따라 로페라미드에 다른 약물을 추가하는 것을 고려한다.

또는, 설사 조절을 위해 권장 치료 요법을 시작하기 전에 2주간 이 약의 용량을 점증하는 요법도 고려할 수 있다. 용량 점증 요법을 사용한 환자의 경우, 3등급 이상의 설사가 처음 시작될 때까지 걸린 시간의 중앙값은 45일(범위, 15-132일)이었고 3등급 이상의 설사 누적 기간의 중앙값은 2.5일(범위, 1- 6일)이었다. 3등급 설사는 용량 점증 요법을 사용한 환자의 13%에서 발생했다.

설사에 대해 환자를 모니터링하고 필요에 따라 추가 지사제로 치료한다. 탈수를 동반한 중증 설사가 발생하는 경우, 필요에 따라 수액과 전해질을 투여하고 이 약의 투여를 중지하고 후속 용량을 감량한다. 3 등급 또는 4 등급의 설사나 합병증 특성(탈수, 발열, 호중구 감소증)이 동반된 모든 등급의 설사에 대해 감염성 원인을 배제하기 위해 임상적 필요에 따라 대변 배양을 실시한다.

2) 간독성

이 약은 간효소 증가를 특징으로 하는 간독성과 관련이 있었다. ExteNET에서, 10 %의 환자가 알라닌 아미노전이효소(ALT) 증가 ≥2x ULN를 경험하였고, 5 %의 환자가 아스파라진산 아미노전이효소(AST) 증가 ≥2x ULN를 경험하였고, 1.7%의 환자가 AST 또는 ALT 증가 >5 x ULN (3 등급 이상)을 경험하였다. 간독성 또는 간 아미노전이효소 증가로 인해 이 약 투여 환자의 1.7%가 약물을 중단하게 되었다.

이 약을 투여를 개시하기 전, 처음 3개월의 투여 기간 동안 매월, 이후 투여 기간 동안 3개월마다 그리고 임상적 필요에 따라 총 빌리루빈, AST, ALT, 알칼리성 인산분해효소를 측정해야 한다. 이러한 검사는 3 등급 설사를 경험하거나 피로의 악화, 오심, 구토, 우측 상복부 압통, 발열, 발진, 호산구 증가증 같은 간독성의 징후 또는 증상을 경험하는 환자에서도 이러한 검사를 실시해야 한다.

3) 배태아 독성

동물시험의 결과와 약물의 작용기전에 근거할 때, 임신부에게 이 약을 투여 시 태아에게 해로울 수 있다. 동물 생식시험에서, 장기 형성기 동안 임신한 토끼에게 이 약을 투여했을 때에 권장 용량을 투여받는 환자에 대한 AUC의 약 0.2배에 해당하는 모체 AUC를 나타낸 토끼에서 유산, 배태자 사망, 태자 이상이 유발되었다. 임신부에게는 태아에 대한 잠재적 위험에 관하여 조언하도록 한다. 가임 여성에게는 투여 기간 및 최종 투여 후 최소 1개월 동안 효과적인 피임법을 이용하도록 권고한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

이 약의 주성분 또는 첨가제에 대한 과민증이 있는 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 간장애 환자

경증 내지 중등증 간장애(Child Pugh A 또는 B) 환자에 대한 이 약의 용량 변경은 권장되지 않는다. 기존에 중증 간장애(Child Pugh Class C)가 있는 환자들은 네라티닙의 청소율 감소와 C max 및 AUC 증가를 경험하였다. 중증 간장애가 있는 환자의 경우에는 이 약의 용량을 감량한다.

2) 신장애 환자

경도나 중등도의 신장애 환자에 대한 이 약의 용량 조절은 권장되지 않는다. 투석 환자를 포함하여 중증의 신장애 환자에서 이 약의 투여는 연구된 바가 없다. 신장애를 가진 환자는 설사가 나타났을 때 탈수의 합병증 위험이 높으므로, 이러한 환자는 주의 깊게 모니터링해야 한다

3) 좌심실 기능장애 환자

좌심실 부전은 HER2 억제와 관련되어 있다. 좌심실 박출률 (LVEF)이 정상 하한치보다 낮거나 유의한 심장 기왕력을 가진 환자를 대상으로 한 이 약에 대한 연구는 없었다. 알려진 심장 위험 인자가 있는 환자에서는 임상적으로 지시된 대로 좌심실 박출률 평가를 포함한 심장 모니터링을 수행하여야 한다.

4. 이상반응

1) 임상시험

임상시험은 다양한 조건에서 실시되므로 한 약물의 임상시험들에서 관찰된 이상반응 발생률을 다른 약물의 임상시험에서의 발생률과 직접적으로 비교할 수 없으며, 실제 관찰되는 발생률을 반영하지 못할 수도 있다.

① 조기 유방암의 연장 보조 치료

HER2 양성 조기 유방암이 있는 여성에서 트라스투주맙 기반 요법을 이용한 보조 치료를 완료한 후 2년 내에 투여한 이 약에 대한 다기관, 무작위배정, 이중 눈가림, 위약 대조 시험인 ExteNET 에서 단일 제제로써 이 약에 대한 안전성을 평가했다. 이 시험에서는 설사를 예방하기 위해 지사제 예방요법을 투여받는 것이 요구되지 않았다. 환자들은 질병이 재발할 때까지 또는 최대 1년 동안 지속적으로 음식과 함께 이 약 240 mg을 1일 1회 경구 투여하였다. 투여 기간의 중앙값은 이 약에서 11.6 개월이었고 위약군에서 11.8 개월이었다. 연령 중앙값은 52세였고(60 %는 ≥50세, 12 %는 ≥65세); 81 %가 백인, 3 %가 흑인 또는 아프리카계 미국인, 14 %가 아시아인, 3 %가 기타였다. 총 1408명의 환자가 이 약을 투여받았다.

모든 등급의 이상반응으로 인한 용량 감량은 위약 투여 환자의 2.6 %, 이 …

전문의약품 (처방 필요) (1)