다목토코그알파페골

용법·용량 (대표 제품 기준)

이 약은 정맥주사용으로 사용한다.

이 약은 혈우병에 대한 치료 경험이 있는 의사의 감독 하에 투여되어야 한다.

지혈을 위한 보충요법의 투여량과 투여기간은 환자의 필요(체중, 지혈 기능의 이상, 출혈의 부위 및 정도/중증도 및 제8인자 필요 레벨)에 따라 개별적으로 결정되어야 한다.

제8인자의 단위는 국제단위(International Units, IU)로 표기하며, 이는 현재 제8인자 제품의 WHO 농도 기준에 따른 것이다. 제8인자의 혈장 내 활성은 % (정상 사람 혈장과 비교하여) 또는 IU (혈장 내 제8인자 국제 기준과 비교하여)중 선호되는 것으로 표기된다.

제8인자의 1 IU는 정상 사람 혈장 1 mL에 함유된 제8인자의 활성에 해당한다. 제8인자의 투여량 계산은 Kg당 1 IU의 제8인자가 혈장 내 제8인자의 활성을 정상 혈장 내 활성의 1.5-2.5%만큼 증가시킨다는 경험적 연구 결과를 바탕으로 한 것이다.

치료효과를 평가하는 데 가장 중요한 요소는 혈액응고 제8인자의 임상효과이다. 때로는 만족스러운 임상결과를 얻기 위해서 계산된 투여량보다 더 투여하는 게 필요할 수도 있다. 만약 계산된 투여량으로 예상했던 제8인자의 농도가 기대치에 못 미치거나 출혈이 조절되지 않으면, 환자 체내의 억제 인자(Circulating inhibitor) 또는 항페길화 항체(anti-PEG antibodies)의 존재 여부를 의심해야 한다 (2. 다음 환자에게 신중히 투여할 것 2)중화항체(억제인자), 3) PEG(Polyethylene Glycol)에 대한 면역반응 참조).

투여 속도

이 약을 전체 투여량에 따라 1-15분동안 정맥 주사로 투여한다. 환자 개개인의 반응에 따라 투여 속도를 조절한다 (최대 주입 속도: 2.5mL/분)

이 약의 각 바이알 라벨에는 혈액응고 제8인자(이하 제8인자, VIII인자)의 실제 역가가 국제단위(IU)로 표시되어 있다. 표시된 역가는 비색법 (chromogenic assay)에 근거를 하고 있다.

최대 권장 투여 용량은 약 6000 IU 이다 (바이알 크기로 반올림됨) (14. 전문가를 위한 정보 2) 임상시험정보 참조).

출혈 시 보충요법 (On demand treatment)

이 약의 투여량의 계산은 체중 1 kg당 제8인자 1 IU가 제8인자 혈중 농도를 2 IU/dL 증가시킨다는 경험적 연구 결과에 근거하고 있다. 이 약의 투여량은 다음의 계산식을 사용하여 결정된다:

투여량 (IU) = 체중(kg) x 필요한 제8인자 증가치 (정상의 % 또는 IU/dL) x 예상된/관찰된 회복률의 상대적 수치 (예를 들어 회복률이 IU/kg 당 2.0 IU/dL일 경우 0.5)

제8인자의 예상 증가치 (IU/dL 또는 정상의 %) = [총 용량 (IU)/체중(kg)]x2 (IU/kg 당IU/dL).

회복률 “2%”는 “이 약 1 IU/kg이 제8인자의 활성을 2% 증가시킴”을 의미한다.

이 약의 필요한 용량은 출혈 양상이나 출혈 정도에 따라 결정된다.

아래 표에 나타난 출혈이 발생한 경우, 제8인자 활성이 주어진 시간동안 제시된 혈장 내 활성 수준([정상의 %] [IU/dL])이하로 떨어져서는 안된다. 출혈 발생 시용량 결정은 아래의 표를 참고한다.

표 1: 12세 이상의 청소년 및 성인에게서 출혈이 발생한 경우 및 출혈 시 보충요법 시 투여량 결정 지침

출혈/출혈성 이벤트의 수준필요한 혈중 제8인자 농도 (% 또는 IU/dL)투여 간격 (시간)치료 기간

경미한 출혈 (예. 초기 혈관절증, 경증 근육 출혈,구강 출혈)20-40매 24-48 시간마다 반복투여출혈이 해소될 때까지

중등도의 출혈 (예. 보다 광범위한 혈관절증, 근육 출혈 또는 혈종)30-60매 24-48시간마다 반복투여출혈이 해소될 때까지

중증의 출혈 (예. 두개 내, 복강 내 또는 흉곽 내 출혈, 위장 출혈, 중추신경계 출혈, 인두뒤 또는 후복막 공간 또는 장요근초 내 출혈, 생명 또는 사지를 위협하는 정도의 출혈)60-100매 8-24시간마다 반복투여출혈이 해소될 때까지

수술 전후 관리

수술 전후 관리를 위한 이 약의 투여 지침은 아래 표2와 같다.

제8인자 활성도가 목표 범위 혹은 그 이상으로 유지될 수 있도록 한다.

표2. 12세 이상의 청소년 및 성인에게서 수술 전후 관리(수술 중의)를 위한 투여량 결정 지침

수술 종류필요한 제8인자 농도 (% 또는 IU/dL)투여 간격 (시간)투여 기간 (일)

경미한 수술 (예. 발치 )30-60 (수술 전후)매 24시간마다출혈이 해소될 때까지 최소 1일

대수술 (두개 내, 복강 내, 흉곽 내 또는 관절 치환술)80-100 (수술 전후)매 12-24시간마다 반복 투여상처가 적절히 치유될 때까지 투여함. 그 후로는 적어도 추가 7일 동안 제8인자 활성을 30 ~ 60% (IU/dL)로 유지할 수 있도록 치료를 계속한다.

일상적 예방요법 (Routine prophylaxis)

- 초기 권장 용량은 30~40 IU/kg 투여이며 매1주마다 2번씩 투여한다.

- 출혈 에피소드에 따른 조절 요법:

∘ 5일 간격 45~60 IU/kg 투여요법으로 조절할 수 있다

∘ 개개인에 따라 투여간격을 더 줄이거나 늘려서 요법을 조절할 수 있다.

사용상 주의사항 (대표 제품 기준)

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약의 주성분 및 첨가제에 과민증을 가진 환자

2) 마우스 또는 햄스터 단백질에 과민증을 가진 환자

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 과민반응: 아나필락시스를 포함한 과민반응이 일어날 수 있다. 환자는 투여 중 가슴압박감, 어지러움, 경미한 저혈압, 구토 등과 같이 아나필락시스 반응으로 진행될 수 있는 과민반응의 초기증상에 대하여 인지하고 있어야 하며 증상 및 과민반응 치료는 적절히 시작되어야 한다. 만약 알레르기 또는 아나필락시스 반응이 발생하면 이 약의 투여를 즉시 중단해야 한다. 아나필락시스의 경우 표준 치료요법이 시행되어야 한다. 또한 과민반응은 PEG(폴리에틸렌글리콜)에 저항하는 항체와 연관되어 있을 수 있다 (2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 3)PEG에 대한 면역반응 참조).

2) 중화항체(억제인자): A형 혈우병 환자에게 이 약을 투여했을 때 제8인자에 대한 중화항체(억제인자)가 생성될 수 있다. 이 억제인자들은 주로 제8인자의 응혈원 활성 (procoagulant activity)에 대한 IgG 면역글로불린이며 modified Bethesda 분석을 실시하여 혈장 내 억제인자의 농도를 Bethesda Units (BU)로 확인할 수 있다. 억제인자 생성의 위험은 제8인자의 투여와 관련이 있고, 투여 첫 20일에 가장 높고 다른 유전적 환경적 요인과도 관련이 있다. 드물게, 제8인자 투여 100일 이후에 형성되기도 한다. 일반적으로 이 약을 포함하여 제8인자 제제를 투여 받는 모든 환자들은 적절한 임상적 관찰과 실험실 검사로 억제인자 생성에 대해 주의 깊게 모니터링 하여야 한다.

3) PEG에 대한 면역반응: 주로 6세 미만 (44명 중 10명)의 환자들에게서 이 약의 노출 첫 4일안에 급성 과민반응 및/또는 약효 소실과 같은 항PEG항체와 관련된 임상 면역반응이 나타났다. 19세의 환자 1명에서 이 약의 4번째 약물 노출 일에 항 PEG IgM 항체의 증가와 관련된 면역반응이 나타났다.

이 임상 면역반응은 일시적이며 제8인자 항체가 없을 때 일어났으며 환자들은 이전의 효과적인 제8인자 치료를 지연없이 재개할 수 있었다. 약효 감소에 대한 임상적 의심이 있을 경우에 제8인자 항체 검사와 (2. 다음환자에는 신중히 투여할 것 2) 중화항체(억제인자) 참조) 제8인자 회복검사가 권장된다.

제8인자 항체가 없는 경우에도 이 약 투여 후의 제8인자의 낮은 농도수준은 항PEG 항체로 인한 약효 소실을 나타낸다. 이 경우에는 이 약을 중단하고 이전의 효과적인 제8인자 제제로 지체 없이 교체해야 한다. 면역글로불린 종류 변환은 관찰되지 않았다.

4) 심혈관계 위험인자 또는 심혈관계 질환을 가진 혈우병 환자가 제8인자 제제 치료를 통해 혈액 응고가 정상화된 경우, 비 혈우병 환자와 동일한 심혈관계 질환 발생의 위험이 있을 수 있다.

5) 카테터 관련 감염: 중심정맥관(CVAD) 삽입이 요구될 경우, 국소 감염, 균혈증 및 카테터 부위 혈전증과 같은 중심정맥관 삽입에 관련된 합병증에 대한 위험이 고려되어야 한다.

3. 약물이상반응

임상시험에서 가장 빈번하게 발생한 이상 사례는 (5% 이상) 이전에 치료경험이 있는 환자 (PTPs, Previously-treated patients)에게 있어서 두통, 기침과 발열이었다.

1) 임상시험

이 약의 안전성은 임상 1상 및 3상 총 4건의 임상시험(1상 1건, 3상 3건(PROTECT VIII(수술만 받은 환자는 안전성 집단에서 제외, 억제인자 발생 분석에는 포함), PROTECT Kids 및 Alfa PROTECT)에서 256명 환자(12세 이상 148명, 12세 미만 108명)를 대상으로 평가하였다. 7세 이상의 208명의 환자의 임상시험 참가기간의 중앙값은 497일이었다. 총 노출일은 21,516일이며, 대상자 당 중앙값 92(범위: 1~309)을 갖는다. 7세 미만 소아환자를 대상으로 한 참가기간의 중앙값은 212일이며, 총 노출일 1845일, 대상자 당 중앙값은 52(범위: 1~68) 이었다.

이 약의 임상시험기간동안 보고된 이상반응은 신체기관분류(SOC)에 따라 분류한 표 3과 같다. 빈도는 매우 흔함(1/10 이상), 흔함 (1/100 이상에서 1/10 미만), 흔하지 않음 (1/1,000 이상에서 1/100 미만), 드묾 (1/10,000 이상에서 1/1,000 미만), 매우 드묾 (1/10,000 미만); 알려지지 않음 (주어진 자료에서 측정 불가능)으로 정의하였다.

표 3: 이 약에 대하여 보고된 약물이상반응 a

신체기관분류 (MedDRA Standard System Organ Class)대표 용어 및 약물이상반응 빈도 (n, %), n=256

매우 흔함흔함흔하지 않음

위장관계 이상복통(12, 4.7%), 구역(9, 3.5%), 구토(11, 4.3%)

일반적 증상 및 투여부위 이상주사부위반응*(7, 2.7%), 발열(23, 9.0%)

면역계 이상과민반응(9, 3.5%)

신경계 이상두통(32, 15.5%)어지러움(3, 1.2%)미각이상(1, 0.4%)

정신계 이상불면증(5, 2.0%)

호흡, 흉부, 종격 이상기침(22, 8.6%)

피부 및 피하조직홍반**(3, 1.2%), 발진***(10, 3.9%)소양증(2, 0.8%)

혈관계 이상홍조(1, 0.4%)

a 임상시험: 1상, PROTECT VIII (주 연구 및 중간 연장 연구), PROTECT Kids (주 연구 및 파트 2), Alfa PROTECT (주 연구)

*주사부위 소양증, 주사 부위 발진, 주입 부위 통증과 혈관 천자 부위 소양증을 포함

**홍반과 다형성홍반을 포함

***발진과 구진발진을 포함

장기 안전성 (연장) 연구

임상시험 PROTECT VIII에서, 성인 및 12세 초과의 청소년 환자 121명이 연장 연구에서 치료를 지속하였다. 임상시험에 참여한 전체 기간(주 연구+연장 연구)의 중앙값은 3.9년 (범위: 0.8~7.0년)이었다. 환자들의 대상자 당 총 노출일은 중앙값 224일 (범위: 23-698일)이었다. …

전문의약품 (처방 필요) (1)