라로트렉티닙황산염

용법·용량 (대표 제품 기준)

이 약 치료를 시작하기 전에 검증된 검사를 통해 종양 표본에서 NTRK 유전자 융합의 존재를 확인해야 한다.

1. 투여 방법

이 약은 캡슐 또는 액제로 경구 투여하며 두 제형의 경구 생물학적이용율은 동등하다. 두 제형은 바꾸어 사용할 수 있다. 이 약은 음식 섭취와 관계없이 복용 가능하다.

이 약을 복용 후 구토한 경우, 구토한 것을 보충하기 위해 추가 용량을 복용해서는 안 된다. 복용하는 것을 잊은 경우, 빠뜨린 용량을 보충하기 위해 동시에 2회 용량을 복용해서는 안 된다. 다음 용량은 다음 예정 시간에 복용한다.

(캡슐)

물 한 잔과 함께 캡슐 전체를 삼켜서 복용할 것을 권장한다. 캡슐을 열거나 씹거나 부수어서는 안 된다.

(액제)

액제는 냉장 보관한다. 투여용 주사기를 이용하여 경구 투여하거나 코- 또는 위-공급 튜브로 장내 투여한다.

2. 투여 용량

(성인)

이 약의 성인 권장 용량(경구)은 1회 100 mg, 1일 2회 투여이며 더 이상 임상적으로 치료의 유익성이 없거나 수용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 투여한다.

(소아)

소아 환자의 용량은 체표면적(BSA)에 따른다. 이 약의 소아 권장 용량은 100 mg/m 2 (경구) 1일 2회 투여이며 1회 최대 용량은 100 mg이다. 더 이상 임상적으로 치료의 유익성이 없거나 수용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 투여한다.

3. 용량 조절

모든 Grade 2 이상반응의 경우, 복용을 계속하는 것이 적절하다. 다만, 독성이 악화되지 않도록 면밀한 모니터링이 권고된다.

간기능검사 이상을 나타내지 않는 모든 Grade 3 또는 4 이상반응의 경우:

- 이상반응이 사라지거나 베이스라인 또는 Grade 1으로 호전될 때까지 이 약 투여를 보류해야 한다. 4주 내에 이상반응이 해소되는 경우 다음 용량 조절 수준으로 투여를 재개한다.

- 4주 내에 이상반응이 사라지지 않는 경우 이 약 투여를 영구 중단해야 한다.

이 약의 이상반응에 대해 권장되는 용량 조절은 표 1과 같다.

표 1. 이상반응에 대해 권장되는 용량 조절

용량 조절성인 및 체표면적 1.0 m2 이상의 소아체표면적 1.0 m2 미만의 소아

1차 용량 조절1회 75 mg, 1일 2회 투여1회 75 mg/m2, 1일 2회 투여

2차 용량 조절1회 50 mg, 1일 2회 투여1회 50 mg/m2, 1일 2회 투여

3차 용량 조절1회 100 mg, 1일 1회 투여1회 25 mg/m2, 1일 2회 투여a

a 1회 25 mg/m 2 , 1일 2회를 투여 받는 소아는 치료 중 체표면적이 1.0 m 2 보다 커지더라도 이 용량을 유지해야 한다. 3차 용량 조절 시 최대 용량은 1회 25 mg/m 2 , 1일 2회 투여이어야 한다.

3차 용량 조절 후에도 내약성이 없으면 투여를 영구 중단한다.

이 약의 치료 동안 간기능검사 이상 시 권장되는 용량 조절은 표 2와 같다.

표 2. 간기능검사 이상에 대해 권장되는 용량 조절

실험실적 파라미터권장 방법

Grade 2 ALT 및/또는 AST (ULN 3배 초과 5배 이하)- 용량 중단 또는 감소 필요 여부를 판단하기 위해, Grade 2 독성이 관찰된 후 해결될 때까지 연속 실험실 평가를 자주 실시한다.

Grade 3 ALT 및/또는 AST (ULN 5배 초과 20배 이하) 또는 Grade 4 ALT 및/또는 AST (ULN 20배 초과), 및 빌리루빈 ULN 2배 이하- 이상반응이 사라지거나 베이스라인으로 호전될 때까지 이 약 투여를 보류한다. 해소되거나 베이스라인으로 회복될 때까지 간 기능을 자주 모니터링한다. 이상반응이 해소되지 않으면 이 약 투여를 영구 중단한다. - 이상 반응이 해소되는 경우 다음 용량 조절 수준으로 투여를 재개한다. 치료는 유익성이 위험성을 상회할 경우에만 재개해야 한다. - 투여 재개 후 Grade 4 ALT 및/또는 AST 상승이 발생하면 투여를 영구 중단한다.

ALT 및/또는 AST ULN 3배 이상, 및 빌리루빈 ULN 2배 이상- 투여를 보류하고 이상반응이 해소되거나 베이스라인으로 회복될 때까지 간기능을 자주 모니터링한다. - 이 약 투여의 영구 중단을 고려한다. - 치료는 유익성이 위험성을 상회할 경우에만 재개해야 한다. - 투여 재개는 그 다음의 더 낮은 용량으로 시작한다. 투여 재개 시 간기능을 자주 모니터링한다. - 투여 재개 후 이상반응이 재발할 경우 투여를 영구 중단한다.

ALT (Alanine aminotransferase) 알라닌 아미노 전이효소

AST (Aspartate aminotransferase) 아스파르트산 아미노 전이효소

ULN (upper limit of normal) 정상상한치

간 장애 환자

중등도(Child-Pugh B)~중증(Child-Pugh C) 간 장애 환자에서는 이 약 시작 용량을 50% 감량한다. 경증(Child-Pugh A) 간 장애 환자는 용량 조절이 필요하지 않다.

강력한 CYP3A4 저해제와의 병용:

이 약과 강력한 CYP3A4 저해제의 병용을 피한다. 만약 강력한 CYP3A4 저해제의 병용이 불가피하다면 이 약의 용량을 50% 감량한다. 저해제 배설 반감기의 3~5배의 기간 동안 저해제 투여를 중단한 후, CYP3A4 저해제 병용 전의 용량으로 이 약 투여를 재개한다(사용상의 주의사항 5. 상호작용 참조).

강력한 또는 중등도 CYP3A4 유도제와의 병용:

이 약과 강력한 CYP3A4 유도제의 병용을 피한다. 만약 강력한 CYP3A4 유도제의 병용이 불가피하다면 이 약의 용량을 두 배로 증량한다. 또한, 중등도 CYP3A4 유도제와의 병용시 이 약의 용량을 두 배로 증량한다. 유도제 배설 반감기의 3~5배의 기간 동안 유도제 투여를 중단한 후, CYP3A4 유도제 병용 전의 용량으로 이 약 투여를 재개한다(사용상의 주의사항 5. 상호작용 참조).

사용상 주의사항 (대표 제품 기준)

1. 경고

1) 신경독성

이 약을 투여 받은 환자에서 어지러움, 보행 장애 및 지각이상을 포함한 신경학적 반응이 보고되었다(3. 이상반응 참조). 대부분의 신경학적 반응은 치료 첫 3개월 이내에 발생하였다. 이러한 증상의 중증도와 지속 정도에 따라 이 약 투여의 보류, 감량 또는 중단을 고려해야 한다(용법용량 참조).

2) 간독성

이 약을 투여 받은 환자들에서 ALT, AST, ALP (알칼리 인산 분해 효소) 및 빌리루빈 증가를 포함한 간기능시험 이상이 보고되었다(3. 이상반응 참조). 대부분의 ALT 및 AST 증가는 치료 첫 3개월 내에 발생했다. Grade 2, 3 또는 4 중증도의 ALT 및/또는 AST 증가, 그리고 빌리루빈의 정상상한치(ULN) 대비 2배 이상 증가한 간독성 사례가 보고되었다.

간 아미노전이효소(transaminase) 상승 환자에서, 이 약 투여의 보류, 용량 조절 또는 영구 중단은 중증도에 따라 결정한다(용법용량 참조).

투여 전, 투여 후 1개월 동안 2주마다, 다음 6개월 동안 매달, 그리고 치료 기간 중 정기적으로 ALT, AST, ALP 및 빌리루빈을 포함한 간기능을 모니터링해야 한다. 아미노전이효소 상승이 나타난 환자는 더 자주 검사한다(용법용량 참조).

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약의 주성분 또는 첨가제에 알려진 과민증이 있는 환자

3. 이상반응

1) 안전성 프로파일 요약

이 약의 가장 흔한 약물 이상반응(20% 이상)은 빈도가 높은 것부터 나열했을 때 ALT 증가(36%), AST 증가(33%), 구토(30%), 빈혈(28%), 변비(28%), 설사(27%), 오심(24%), 피로(23%), 어지러움(20%)이었다.

대부분의 이상반응은 Grade 2 또는 3 였다. 중성구 수 감소(2%), ALT 증가(1%), 그리고 AST 증가, 백혈구 수 감소, 혈소판 수 감소, 근육 쇠약 및 혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가(각각 1% 미만) 이상반응에 대해 가장 높게 보고된 등급은 Grade 4 였다. 빈혈(7%), 체중 증가(6%), 설사(4%), 보행 장애 및 구토(1%), 그리고 피로, 어지러움, 지각 이상, 오심, 근육통 및 변비(각각 1% 미만) 이상반응에 대해 가장 높게 보고된 등급은 Grade 3 였다.

치료 후 발생한 약물이상반응으로 인해 이 약을 영구 투여 중단한 환자는 2% 였다(중성구 수 감소, ALT 증가 및 AST 증가 각 2건, 그리고 보행 장애 및 근육 쇠약 각 1건). 용량 감량을 야기한 대부분의 이상반응은 치료 첫 3개월 중 발생하였다.

2) 이상반응 표

이 약의 안전성은 진행중인 임상 시험인 3건의 연구 1, 연구 2("NAVIGATE") 및 연구 3("SCOUT"), 그리고 시판 후 조사 중 하나에 참여한 TRK 융합 양성 암 환자 361명을 대상으로 평가되었다. 안전성 집단 특성은 연령 중앙값 39.0세(범위: 0.0, 90)의 환자로 구성되었으며 환자의 37%가 소아 환자였다. 전체 안전성 집단(n = 361)의 치료 기간 중앙값은 16.2 개월(범위: 0.1, 89.1)이었다.

이 약을 투여 받은 환자들(n=361)에서 보고된 약물이상반응은 표 3 및 표 4와 같다.

약물이상반응은 기관계 분류에 따라 분류되었다.

빈도는 다음 기준에 의해 정의하였다: 매우 흔하게(≥ 1/10), 흔하게(≥ 1/100 ~ < 1/10), 흔하지 않게(≥ 1/1,000 ~ < 1/100), 드물게(≥ 1/10,000 ~ < 1/1,000), 매우 드물게(< 1/10,000), 알 수 없음(가용한 자료로부터 추정할 수 없음).

각 빈도 그룹에서 이상 반응의 정도가 심한 것부터 순서대로 나열하였다.

표 3. 이 약의 권장 용량으로 치료받은 TRK 융합 양성 암 환자(전체 안전성 집단, n=361) 및 시판 후 조사에서 보고된 약물이상반응

기관빈도모든 GradeGrade 3 및 4

혈액 및 림프계 장애매우 흔하게빈혈 중성구 수 감소(중성구 감소증) 백혈구 수 감소(백혈구 감소증)

흔하게혈소판 수 감소(혈소판 감소증)빈혈 중성구 수 감소(중성구 감소증)a 백혈구 수 감소(백혈구 감소증)a

흔하지 않게혈소판 수 감소(혈소판 감소증)a,b

신경계 장애매우 흔하게어지러움

흔하게보행 장애 지각 이상보행 장애

흔하지 않게어지러움 지각 이상

위장관 장애매우 흔하게오심 변비 구토 설사

흔하게미각 이상c설사 구토

흔하지 않게오심 변비

간담도 장애알 수 없음간 손상d

근골격 및 결합 조직 장애매우 흔하게근육통

흔하게근육 쇠약

흔하지 않게근육통 근육 쇠약a,b

전신 장애 및 투여 부위 병태매우 흔하게피로

흔하지 않게피로

검사매우 흔하게ALT 증가 AST 증가 체중 증가(체중 증가 이상)

흔하게혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가ALT 증가a AST 증가a 체중 증가(체중 증가 이상)

흔하지 않게혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가a,b

a Grade 4 반응들이 보고되었음 b 각 Grade의 빈도는 1% 미만이었음 c 약물이상반응인 미각 이상은 대표 용어(preferred term) “미각 이상”과 “미각 장애”를 포함한다. d ALT/AST가 ULN 3배 이상이고 빌리루빈이 ULN 2배 이상인 경우를 포함한다.

표 4. 이 약의 권장 용량으로 치료받은 TRK 융합 양성 소아암 환자에서 보고된 약물이상반응(n=135); 모든 Grade

기관빈도영아 (n=43)a어린이 (n=67)b청소년 (n=25)c소아 환자 (n=135)

혈액 및 림프계 장애매우 흔하게빈혈 중성구 수 감소(중성구 감소증) 백혈구 수 감소(백혈구 감소증) 혈소판 수 감소(혈소판 감소증)빈혈 중성구 수 감소(중성구 감소증) 백혈구 수 감소(백혈구 감소증)빈혈 중성구 수 감소(중성구 감소증) 백혈구 수 감소 (백혈구 감소증)빈혈 중성구 수 감소(중성구 감소증) 백혈구 수 감소(백혈구 감소증) 혈소판 수 감소(혈소판 감소증)

흔하게혈소판 수 감소(혈소판 감소증)혈소판 수 …

전문의약품 (처방 필요) (3)