레포트렉티닙

용법·용량 (대표 제품 기준)

1. ROS1 검사

ROS1 양성인 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자의 선정을 위해 밸리데이션된 분석법이 요구된다. 치료를 개시하기 전에 ROS1-양성이 확정되어야 한다.

2. NTRK 검사

NTRK 융합 양성 고형암 환자의 선정을 위해 밸리데이션된 분석법이 요구된다. 치료를 개시하기 전에 NTRK 융합-양성이 확정되어야 한다.

3. 권장용량

성인 및 12세 이상 소아에서 이 약의 권장용량은 첫 14일 동안 160mg을 1일 1회, 이후에는 160mg을 1일 2회 식사 여부와 상관 없이 경구 투여한다. 질병이 진행되거나 허용되지 않는 독성이 있을 때까지 투여한다.

매일 같은 시간에 캡슐을 통째로 삼켜야 하며, 캡슐을 열거나, 부수거나, 씹거나, 녹이면 안된다.

복용을 잊었거나 환자가 약을 먹은 후 토한 경우, 다음 예정된 복용 시간에 투여해야 하며 두 번의 용량을 동시에 복용해서는 안 된다.

4. 이상반응으로 인한 용량 변경

이상반응 관리를 위한 이 약의 권장 용량 감량은 표 1과 같다.

표 1: 이상반응으로 인한 권장 용량 감량

용량용량 감량

1차2차

1일 1회 160 mg1일 1회 120 mg1일 1회 80 mg

1일 2회 160 mg1일 2회 120 mg1일 2회 80 mg

이상반응 관리를 위한 이 약의 권장 용량 변경은 표 2와 같다.

표 2: 이상반응으로 인한 권장 용량 변경

이상반응중증도*용량 변경

중추신경계 영향 (3. 일반적 주의 참고)참을 수 없는 2 등급1 등급 이하 또는 베이스라인으로 회복될 때까지 이 약을 일시중단한다. 임상적 필요성에 따라 동일 용량 또는 감량한 용량으로 투여를 재개한다.

3 등급1 등급 이하 또는 베이스라인으로 회복될 때까지 이 약을 일시중단한다. 감량한 용량으로 투여를 재개한다.

4 등급이 약을 영구적으로 중단한다.

간질성 폐질환(ILD)/폐염증 (3. 일반적 주의 참고)모든 등급ILD/폐염증이 의심되면 이 약을 일시중단한다. ILD/폐염증이 확인되면 이 약을 영구적으로 중단한다.

간독성 (3. 일반적 주의 참고)3 등급1 등급 이하 또는 베이스라인으로 회복될 때까지 이 약을 일시중단한다. 4 주 이내에 회복되면 동일 용량으로 투여를 재개한다. 4 주 이내에 회복되는 재발성 3 등급 사례의 경우 감량한 용량으로 투여를 재개한다.

4 등급1 등급 이하 또는 베이스라인으로 회복될 때까지 이 약을 일시중단한다. 4 주 이내에 이상반응이 회복되지 않으면 영구적으로 중단한다. 재발성 4 등급 사례의 경우 영구적으로 중단한다.

ALT 또는 AST가 정상 상한치(ULN)의 3배를 초과하고 총 빌리루빈이 정상 상한치(ULN)의 1.5배를 초과하는 경우 (담즙 정체 또는 용혈이 없는 경우)이 약을 영구적으로 중단한다.

크레아틴 포스포키나아제(CPK) 상승 (3. 일반적 주의 참고)ULN의 5배를 초과하는 CPK 상승1 등급 이하 또는 베이스라인으로 회복될 때까지 이 약을 일시중단한다. 동일 용량으로 투여를 재개한다.

ULN의 10배를 초과하는 CPK 상승 또는 두 번째로 ULN의 5배를 초과하는 CPK 상승이 발생한 경우1 등급 이하 또는 베이스라인으로 회복될 때까지 이 약을 일시중단한다. 감량한 용량으로 투여를 재개한다.

고요산혈증 (3. 일반적 주의 참고)3 등급 또는 4 등급증상 또는 징후가 개선될 때까지 이 약을 일시중단한다. 동일 용량 또는 감량한 용량으로 투여를 재개한다.

다른 임상적으로 유의한 이상반응 (2. 이상반응 참고)참을 수 없는 2 등급 또는 3 등급 또는 4 등급1 등급 이하 또는 베이스라인으로 회복될 때까지 이 약을 일시중단한다. 4 주 이내에 회복되면 동일 용량 또는 감량한 용량으로 투여를 재개한다. 4 주 이내에 이상반응이 회복되지 않으면 영구적으로 중단한다. 재발성 4 등급 사례의 경우 영구적으로 중단한다.

* Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.03에 따라 정의한 중증도

사용상 주의사항 (대표 제품 기준)

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약의 주성분 또는 첨가제에 과민반응이 있는 환자

2. 이상반응

이 약의 안전성은 TRIDENT-1 연구에서 처음 14일 동안 이 약 160 mg을 1일 1회 투여한 이후 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 160 mg을 1일 2회 투여한 성인(연령 중앙값 57세, 범위 18~93세) 환자 426 명의 환자를 대상으로 평가되었으며, ROS1 양성 비소세포폐암(n=320), NTRK1/2/3 양성 고형암(n=104) 또는 기타 고형암(n=2) 환자가 포함되었다. 이들 환자 중 47.7%는 6 개월 이상 노출되었고, 28.2%는 1 년 이상 노출되었다.

이 약을 투여한 환자의 35%에서 중대한 이상반응이 발생하였으며, 가장 빈번하게 보고된 중대한 이상반응(2% 이상)은 폐렴(6.3%), 호흡곤란(3.1%), 흉막삼출액(2.8%), 저산소증(2.6%)이었다. 이 약을 투여한 환자의 3.5%에서 폐렴, 폐렴 흡인, 심정지, 급성 심장사, 심부전, 저산소증, 호흡곤란, 호흡부전, 진전, 파종성 혈관내 응고를 포함한 치명적인 이상반응이 발생했으며, 이상반응으로 인해 이 약을 영구 중단 한 환자는 7%였다. 영구 중단의 원인이 된 이상반응 중 1% 이상의 특정 이상반응은 관찰되지 않았다. 이상반응으로 인해 이 약의 투여를 중단한 환자는 50%였고, 투여 중단의 원인이 된 이상반응 중 2% 이상으로 관찰된 이상반응은 어지러움, 호흡곤란, 근육 약화, 운동실조, 폐렴, 말초신경병증, 빈혈, 구토였다. 이상반응으로 인해 이 약의 용량을 감량한 환자는 38%였고, 용량 감량의 원인이 된 이상반응 중 2% 이상으로 관찰된 이상반응은 어지러움, 운동실조, 근육 약화, 말초신경병증, 인지 장애였다.

이 약을 투여한 환자에서 가장 빈번하게 보고된 이상반응 (20% 이상)은 어지러움, 미각 이상, 말초신경병증, 변비, 호흡 곤란, 피로, 운동 실조, 인지 장애, 근육 약화, 오심이었다.

표 3: TRIDENT-1 임상시험에서 이 약을 투여한 성인 환자에서 발생한 이상반응 (≥10%) (N=426)

이상반응1모든 등급 %3등급 이상 %

각종 신경계 장애

어지러움a652.8

미각 이상b540

말초 신경병증c491.4

운동 실조d280.5

인지 장애e250.9

두통f190

각종 위장관 장애

변비380.2

오심200.7

설사140.7

구토121.2

호흡기, 흉곽 및 종격 장애

호흡 곤란g306

기침h180.2

폐렴i116

전신 장애 및 투여 부위 병태

피로j301.2

부종k150.5

식욕 감소110.2

근골격 및 결합 조직 장애

근육 쇠약202

근육통l130.7

대사 및 영양 장애

체중 증가163

각종 눈 장애

시력 장애m120.5

1 NCI CTCAE v4.03에 기반함

a 어지러움, 현훈, 자세성 어지러움, 운동성 어지러움, 체위성 현훈 포함

b 미각 이상, 미각 장애, 후각 상실, 미각 감퇴 포함

c 신경통, 말초 신경병증, 말초 감각 신경병증, 이상 감각, 말초 운동 신경병증, 다발신경병증, 감각 이상, 감각 감소, 감각 과민 포함

d 운동 실조, 보행 장애, 균형 장애, 소뇌 운동 실조 및 협응력 이상 포함

e 기억 장애, 주의력 장애, 인지 장애, 혼돈 상태, 기억 상실, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 섬망, 의식 변화, 실어증, 망상, 의식 수준 저하, 환각, 정신 상태 변화, 신경학적 부전 포함

f 두통, 편두통, 긴장성 두통 포함

g 호흡 곤란, 운동성 호흡 곤란 포함

h 젖은 기침, 기침, 상기도 기침 증후군 포함

i 폐렴, 흡인성 폐렴, 하기도 감염, 바이러스성 폐렴, 세균성 폐렴, 하기도 감염, 클렙시엘라 폐렴 포함

j 피로, 무력증 포함

k 전신 부종, 안와주위 부종, 국소 부종, 안면 부종, 말초 부종, 부종, 눈 부종, 음낭 부종 포함

l 근육통, 근염, 근골격계 불편감, 근골격계 통증 포함

m 시력 저하, 안구 건조증, 시각 장애, 시야 결손, 백내장, 결막염, 눈 통증, 눈부심, 광과민 반응, 시력 감소, 유리체 부유물, 안검 경련, 색맹, 복시, 눈 혈종, 눈 부기, 눈꺼풀 장애, 눈꺼풀 손상, 눈꺼풀 가려움증, 녹내장, 야맹증, 안과 대상포진 포함

10% 미만에서 관찰된 임상적으로 의미있는 이상반응으로 발열(9.2%) 및 낙상(3.8%)이 관찰되었다.

표 4: 임상시험에서 이 약을 투여한 성인 환자에서 발생한 베이스라인 대비 악화된 실험실적 이상 (≥20%) (N=426) 2

실험실적 이상1모든 등급 %3등급 이상 %

혈액학

헤모글로빈 감소798.4

림프구 수 감소4310

호중구 수 감소349

활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) 증가260.3

국제표준화 비율(INR) 증가240

임상 화학

크레아틴 포스포키나아제(CPK) 증가617

감마 글루타밀 전이효소(GGT) 증가5013

아스파르트산 아미노전이효소(AST) 증가412.9

알라닌 아미노전이효소(ALT) 증가383.3

나트륨 증가330.2

알칼리성 인산분해효소(ALP) 증가292.1

포도당 증가262.4

요산 증가2312

인산 감소226

칼륨 증가220.7

포도당 감소200.2

1 NCI CTCAE v4.03에 기반함

2 빈도 계산을 위한 분모는 베이스라인 수치와 최소한 하나의 치료 후 수치를 갖는 환자의 수에 따라 233에서 423까지 다양함

1/2상, 공개, 단일군, 다기관, 다중코호트, CARE 연구에서 ALK, ROS1 또는 NTRK1-3 유전자 융합이 있는 소아 환자를 포함하여 진행성 또는 전이성 종양이 있는 38 명의 환자(2세 미만 5명, 2~11세 17명, 12~17세 14명, 18~25세 2명 포함)를 대상으로 이 약의 안전성을 평가하였다.

표 5: CARE 임상시험에서 이 약을 투여받은 소아 환자에서 발생한 이상반응 (N=38) 1

모든 등급 %3등급 이상 %

감염 및 기 …

전문의약품 (처방 필요) (2)