마바캄텐

용법·용량 (대표 제품 기준)

1. 이 약 투여시 고려사항

이 약은 비대성 심근병증 치료 경험이 있는 의사의 감독 하에 투여해야 한다.

이 약의 용량은 환자의 임상적 상태 및 반응에 대한 심초음파 평가를 기반으로 개별화되어야 한다.

일반적으로 이 약은 베타차단제 또는 다른 비디히드로피리딘 칼슘 채널 차단제와 병용하여 투여할 수 있으나, 이러한 약물들을 병용투여하는 환자 또는 다른 음성 수축(negative inotropic) 작용이 있는 약물과 병용투여는 권장되지 않는다.

투여 시작 전 검사

임신할 가능성이 있는 여성은 임신 및 효과적인 피임법 사용 여부를 확인해야 한다.

이 약의 투여 시작 전, 심초음파를 통한 좌심실 박출률(left ventricular ejection fraction, LVEF)을 평가한다. LVEF < 55%인 환자에서는 이 약 투여를 시작하지 않는다.

투여 중 모니터링

증상성 폐색성 비대성 심근병증(obstructive hypertrophic cardiomyopathy, oHCM) 환자의 증상, 심초음파 평가를 이용하여 LVEF 및 발살바 법(Valsalva maneuver)에 의한 좌심실 유출로(left ventricular outflow tract, LVOT) 기울기(gradient)를 정기적으로 모니터링하는 것이 중요하다. 이 약을 시작하기 전 발살바 법에 의해 측정된 gradient가 정상 또는 거의 정상인 환자(약 30mmHg)는 운동 후 LVOT gradient의 평가가 고려되어야 한다.

개별화된 유지 용량에 도달할 때까지, 환자는 적어도 12주마다 평가되어야 한다. 개별화된 유지 용량에 도달한 이후에는 적어도 6개월 마다 LVEF와 발살바 법에 의한 LVOT가 평가되어야 한다.

어떤 방문에서든 환자의 LVEF가 < 50% 이면, 치료는 최소 4주간, 그리고 LVEF가 ≥50%가 될 때까지 중단해야 한다.

임상 상태가 변하거나 중대한 감염과 같은 질환이 동반되는 경우 또는 부정맥(심방세동 또는 기타 조절되지 않는 빈맥성 부정맥 포함)이 동반되는 환자들은 LVEF를 평가하고, 이 약 투여 중단을 고려한다.

2. 권장 용량 및 용량 조절

치료 시작(투여 후 첫 12주 동안)

이 약의 권장 시작 용량은 식이와 관계없이 1일 1회 5mg 경구 투여이다.

이 약은 물과 함께 통째로 삼켜 복용한다. 캡슐을 열거나, 부수거나 또는 씹어서 복용하지 않는다.

이 약 투여 시작 후 4주에 환자의 초기 임상 반응에 대하여 평가하여야 한다.

발살바 법에 의한 LVOT gradient가 < 20 mmHg이면, 용량을 1일 1회 2.5 mg으로 감량해야 한다. 그렇지 않으면 1일 1회 5 mg을 유지한다.

이후 후속 방문은 투여 시작 후 8주 및 12주에 진행하고, 필요한 경우 용량을 조절한다(그림 1).

그림 1. 투여 시작

치료 유지(투여 시작 후 12주부터)

환자의 개별화된 이 약의 1일 용량은 2.5, 5, 10 또는 15 mg이다. 최대 용량은 1일 1회 15mg이다.

투여 시작 12주 이후에는 심초음파를 통한 LVEF 및 LVOT gradient 평가를 포함하여 이 약에 대한 환자의 반응을 아래의 규칙에 따라 계속 모니터링해야 한다(그림2).

그림 2. 투여 유지

* 이 약을 시작하기 전 발살바 법에 의해 측정된 LVOT gradient가 정상 또는 거의 정상(약 30 mmHg)인 환자는 증상이 지속될 경우 LVEF ≥55%이고 운동 후 LVOT gradient ≥30 mmHg일 때, 한 단계 용량이 증가될 수 있다.

LVEF < 50% 이면, 투여는 중단되어야 한다. 투여 중단 이후 환자를 신중하게 모니터링하여 치료를 재개할 수 있는지 결정해야 한다(그림 3).

그림 3. LVEF < 50%로 인한 치료 중단 이후

투여를 잊었거나 투여가 지연된 경우

투여를 잊은 경우, 가능한 한 빨리 투여해야 하며, 다음에 계획된 용량은 다음 날 평소 투여하던 시간에 투여해야 한다. 같은 날 2회 용량을 투여해서는 안 된다.

3. 병용 약물

강력한 CYP2C19 저해제

이 약과 강력한 CYP2C19 저해제의 병용투여는 금기이다. 이 약을 특정 시토크롬(cytochrome) P450 저해제와 병용투여시 수축기 기능 장애로 인한 심부전의 위험성이 증가될 수 있다.

약한 ~ 중등도 CYP2C19 또는 중등도 ~ 강력한 CYP3A4 저해제

약한 CYP2C19 또는 중등도 CYP3A4 저해제를 안정적으로 투여하고 있는 환자에서 이 약의 권장 시작 용량은 5 mg이다.

중등도 CYP2C19 저해제 또는 강력한 CYP3A4 저해제를 안정적으로 투여하는 환자에서는 이 약을 1일 1회 2.5mg 경구 투여로 시작한다. 투여 시작 4주 또는 8주 후에 발살바 법에 의한 LVOT gradient가 <20 mmHg 인 경우 이 약 치료를 중지한다. 4주 후 LVEF ≥50%인 경우 치료를 1일 1회 2.5mg로 재개할 수 있다. 투여 시작 12주 후 치료가 재개되면, 임상 상태, 발살바 법에 의한 LVOT gradient, LVEF를 4주 후에 재확인하고, LVEF <50%이 아닌 이상 다음 8주 동안 현재 용량을 유지한다.

약한 ~ 중등도 CYP2C19 또는 중등도~ 강력한 CYP3A4 저해제 투여를 시작한 환자에서 이 약은 한 단계 감량하여 투여한다(예: 15 → 10 mg, 10 → 5 mg, 또는 5 → 2.5 mg). 저해제 투여 시작 후 4주 시점에 임상적 상태 및 심초음파 평가가 필요하며, 저해제 투여 시작 후 12주까지 이 약의 용량을 증량하지 않는다.

이 약 2.5mg을 안정적으로 투여하는 환자에서 더 낮은 용량으로 감량할 수 없으므로, 약한 ~ 중등도 CYP2C19 또는 중등도 ~ 강력한 CYP3A4 저해제 병용투여 시작은 피한다.

중등도 CYP2C19 또는 강력한 CYP3A4 저해제와 장기간 동안 병용 후 저해제를 중단할 경우, 이 약의 증량이 필요할 수도 있다. 새로운 또는 악화된 증상을 모니터링한다.

약한 ~ 중등도 CYP2C19 저해제 또는 중등도 ~ 강력한 CYP3A4 저해제를 단기간(예. 1주) 사용하는 환자에서 저해제를 사용하는 기간 동안 마바캄텐을 중단한다. 저해제 투여가 중 …

사용상 주의사항 (대표 제품 기준)

1. 경고

1) 심부전 위험성

이 약은 좌심실 박출률(left ventricular ejection fraction, LVEF)을 감소시키고, 수축기 기능 장애로 인한 심부전을 유발할 수 있다.

이 약 투여 시작 전 및 투여하는 동안 심초음파를 통한 LVEF 및 LVOT gradient의 정기적인 평가가 필요하다.

LVEF < 55%인 환자에서는 이 약 투여를 시작하지 않는다. 어떤 방문에서든 환자의 LVEF < 50%인 경우 또는 환자가 심부전 증상을 경험하거나 임상 상태가 악화되는 경우 이 약 투여를 중단한다.

시토크롬(cytochrome) P450 특정 저해제를 병용하거나 시토크롬 P450 특정 유도제 투여를 중단하는 경우 수축기 기능 장애로 인한 심부전의 위험성이 증가될 수 있다. 그러므로, 이 약은 다음 환자에서 투여금기이다.

• 강력한 CYP2C19 저해제

• 중등도 ~ 강력한 CYP2C19 유도제 또는 중등도 ~ 강력한 CYP3A4 유도제

수축기 기능장애로 인한 심부전 위험성으로 인해 이 약은 위해성 관리 계획에 따라 이 약 투여시 주의사항에 대하여 적절한 교육을 받은 의사에 의해 제한적으로 사용되어야 한다.

2) 배태자 독성

동물 시험에 근거할 때, 이 약은 태아에게 유해한 영향이 나타날 수 있으므로, 임부에게 투여해서는 안 된다.

임신 가능성이 있는 여성은 이 약 투여 시작 전에 임신하지 않았음을 확인하여야 한다. 이 약을 투여하는 동안 및 투여 종료 이후 최소 4개월까지 매우 효과적인 피임법을 사용하여 임신을 방지하여야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약의 구성성분에 과민증이 있는 환자

2) 강력한 CYP2C19 저해제 병용투여 환자

3) 중등도 ~ 강력한 CYP2C19 유도제 또는 중등도 ~ 강력한 CYP3A4 유도제 병용투여 환자

4) 임부

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 약한 ~ 중등도 CYP2C19 또는 중등도 ~ 강력한 CYP3A4 저해제를 병용투여하는 환자

2) 중증 신장애 환자(eGFR < 30 mL/min/1.73m 2 )

이 약은 중증 신장애 환자에 대해 연구되지 않았으므로, 중증 신장애 환자에서 이 약 투여시 주의해야 한다.

3) 간장애 환자

경증(Child-Pugh A) 내지 중등도(Child-Pugh B) 간장애 환자에서 이 약의 노출이 증가될 수 있으므로, 투여시 주의가 필요하다.

중증 간장애(Child-Pugh C) 환자에서는 연구되지 않았으므로, 이 약 투여는 권장되지 않는다.

4) 베타차단제 및 다른 비디히드로피리딘 칼슘 채널 차단제를 병용투여하거나 다른 음성 수축(negative inotropic) 작용이 있는 약물 병용투여 환자

일반적으로 이 약은 베타차단제 또는 다른 비디히드로피리딘 칼슘 채널 차단제와 병용하여 투여할 수 있으나, 이러한 약물들을 병용투여하는 환자 또는 다른 음성 수축(negative inotropic) 작용이 있는 약물과 병용투여는 권장되지 않는다.

4. 이상반응

이 약의 안전성은 증상성 폐색성 비대성 심근병증 환자를 대상으로 한 이중 눈가림, 무작위배정, 위약 대조 제3상 임상시험(EXPLORER-HCM)에서 평가되었다. 이 시험에 참여한 251명의 성인 환자 중, 123명에게 이 약 2.5 mg, 5 mg, 10 mg 또는 15 mg을 매일 투여하였고, 128명은 위약을 투여하였다. 이 약을 투여한 환자들의 노출 기간(중앙값)은 30.4주였다(범위: 1.6 내지 40.3주).

시험대상자의 연령(중앙값)은 59세(26-82세)였고, 대상자의 36.1%가 65세 이상, 대상자의 6.5%가 75세 이상이었다. 대상자의 94%가 백인, 54%가 남성이었다.

이 약을 투여한 환자에서 가장 흔하게 보고된 이상반응은 어지러움 (17.1%) 및 두통 (11.4%)이었다. 중대한 이상반응은 이 약 및 위약 투여군에서 각각 8.1%, 8.6%로 보고되었다. 이 약 투여군에서 스트레스성 심근병증 2건이 보고되었다. 실신은 이 약 투여군에서 2건 보고되었으며, 위약 투여군에서 1건이 보고되었다. 이 약 투여군에서 사망은 보고되지 않았다.

이 약 투여군 123명 중 2명(1.6%)이 투여를 중단하였고, 위약군에서는 중단한 환자가 없었다(0%). 이 약 투여군에서, 중단으로 이어진 이상반응은 각 1명에서의 실신(0.8%) 및 심방 세동(0.8%)이었다.

표 1. 치료적 확증 임상시험에서 이 약을 투여한 폐색성 비대성 심근병증 환자들 중 ≥ 5%로 보고되고, 위약보다 더 높은 발생율을 보이는 이상반응

n (%)이 약 (N=123)위약 (N=128)

심장계

심방 세동8 (6.5%)9 (7.0%)

심계항진7 (5.7%)9 (7.0%)

감염

비인두염10 (8.1%)6 (4.7%)

근골격계

등허리 통증9 (7.3%)7 (5.5%)

신경계

어지러움21 (17.1%)15 (11.7%)

두통14 (11.4%)10 (7.8%)

호흡기계

기침8 (6.5%)4 (3.1%)

호흡 곤란8 (6.5%)10 (7.8%)

제3상 임상시험(EXPLORER-HCM)을 완료한 224명 환자를 대상으로 한 장기간 공개 연장시험이 수행되었다. 평균 32주 투여한 결과, 가장 흔하게 보고된 이상반응은 피로 (6.7%), 심방세동 (4.9%), 두통 (4.9%), 호흡곤란 (4.5%) 및 어지러움 (4.0%) 등이었다. 시험대상자의 8.5% 환자가 중대한 이상반응(심부전 3건, 심방세동 2건 포함)을 경험하였다. 심부전 3건은 모두 회복되었다.

환자에서 이 약의 안전성은 이중 눈가림, 무작위배정, 위약-대조 제3상 임상시험인 VALOR-HCM에서 추가로 평가되었다. 증상성 폐색성 비대성 심근병증을 가진 112 명의 환자 중 56 명은 이 약 2.5~15 mg을 매일 투여 받았고, 55명은 위약을 투여 받았다. 이 약을 투여 받은 환자에서 노출 기간의 중앙값은 17 주 (범위: 3-19 주)이었다.

VALOR-HCM에서 새로 확인된 이상반응은 없었다.

수축기 기능에 대한 영향

제3상 임상시험(EXPLORER-HCM)에서 이 약 투여군 7명 (5. …

전문의약품 (처방 필요) (4)