미도스타우린

용법·용량 (대표 제품 기준)

이 약의 치료는 항암 요법 사용에 숙련된 임상의에 의해 시작되어야 한다.

급성 골수성 백혈병의 치료로 이 약을 투여하는 경우, 치료 시작 전에 FLT3 변이 상태를 평가해야 한다. FLT3 변이 상태는 충분히 검증된 신뢰성 있는 시험방법을 사용하여 확인하여야 한다.

[투여방법]

이 약은 경구투여 한다.

이 약의 캡슐을 열거나, 부수거나, 씹지 말고 그대로 물과 함께 삼킨다.

만약 복용하는 것을 잊거나 복용후 구토를 하더라도 추가로 복용하지 말고 다음번 투약일정에 맞추어 예정된 용량만큼만 복용한다.

[투여용량]

이 약은 약 12시간의 간격을 두고 1일 2회 경구로 투약되며, 음식과 함께 복용한다.

환자의 내약성에 따라 적절한 예방적 항구토제가 투여되어야 한다.

1. 급성 골수성 백혈병

이 약의 권장용량은 1일 2회, 1회 50mg 이다.

이 약은 표준 시타라빈 및 다우노루비신의 유도요법 및 고용량 시타라빈의 공고요법에서 매 주기마다 제8-21 일에 투여된다.

조혈모세포이식(SCT)이 예정된 환자는 전처치(conditioning regimen) 48시간 이전에 이 약을 중단해야 한다.

<용량조절>

급성 골수성 백혈병 환자에서 이 약의 용량조절은 아래 표1에 따라 시행한다.

표1. 급성 골수성 백혈병 환자에서 이 약의 일시투약중단, 감량 혹은 중단

기준용량 조절 방법

3/4 등급에 해당하는 폐 침윤이 나타나는 경우주기 내 남은 기간 동안 이 약의 투여를 일시중단한다. 1 등급 이하로 회복되면 기존 투여용량으로 재개한다.

기타 3/4 등급에 해당하는 비 혈액학적 독성이 나타나는 경우이 약의 투여를 일시중단하고, 이 약과 관련이 있을 수 있다고 판단되는 독성이 1 등급 이하로 회복되면 다시 투여를 재개한다.

470msec < QTc 간격 ≤ 500msec주기 내 남은 기간동안 50mg씩 1일 1회로 용량을 감량한다. 다음번 주기의 시작시점에 QTc간격이 470msec이하로 개선된다면 초기용량을 투여하고, 개선이 없다면 50mg 1일 1회 투여를 지속한다.

QTc 간격 > 500msec주기내 남은 기간 동안 이 약의 투여를 보류 혹은 일시중단한다. 만약 다음번 주기의 시작직전에 QTc간격이 470msec이하로 개선된다면 초기용량으로 이 약의 투여를 재개한다. 만약 다음번 주기의 시작시점에도 QTc간격의 개선이 보이지 않을 경우 그 주기 동안에는 이 약을 투여하지 않는다. 이 약은 QTc가 개선되는 데에 필요한 만큼의 기간(주기)동안 투약되지 않을 수도 있다.

ANC: 절대 호중구 수치(Absolute Neutrophil Count) CTCAE 중증도: 1등급=경증; 2등급=중등증; 3등급=중증; 4등급=생명을 위협하는 증상.

2. 공격성 전신성 비만세포증, 혈액학적 신생물을 동반한 전신성 비만세포증, 비만세포 백혈병

백혈병

이 약의 권장 초기 용량은 1일 2회, 1회 100mg이다.

치료는 임상효과가 관찰되는 한 또는 용인할 수 없는 독성이 발생할 때까지 지속한다.

<용량조절>

공격성 전신성 비만세포증, 혈액학적 신생물을 동반한 전신성 비만세포증, 비만세포 백혈병환자에서 이 약의 용량조절은 아래 표2에 따라 시행한다.

표 2 공격성 전신성 비만세포증, 혈액학적 신생물을 동반한 전신성 비만세포증, 비만세포 백혈병환자에서 일시투약중단, 감량, 및 중단

기준용량조절

비만세포백혈병이 아닌 환자의 ANC 수치가 1.0 x 109/L미만인 경우. 또는 기준시점 (베이스라인)에 ANC값 0.5 ~ 1.5 x 109/L을 보이던 환자의 ANC 수치가 0.5 x 109/L미만이 되는 경우.ANC ≥ 1.0 x 109/L까지 이 약을 일시중단한 후, 치료를 재개할 때는 50 mg 1일 2회로 시작한다. 내약성이 있는 경우 100mg 1 일 2 회까지 증량한다. 이 약과 관련된 것으로 의심되는 낮은 ANC 수치가 21일이 넘게 지속되는 경우, 이 약을 중단한다.

비만세포백혈병이 아닌 환자의 혈소판수치가 50 x 109/L미만인 경우. 또는 기준시점 (베이스라인)에 혈소판수치가 25-75 x 109/L였던 환자가 25 x 109/L미만이 된 경우.혈소판수치 ≥ 50 x 109/L까지 이 약을 일시중단 한 후, 치료를 재개할 때는 50mg 1일 2회로 시작한다. 내약성이 있는 경우 100mg 1일 2회까지 증량한다. 이 약과 관련된 것으로 의심되는 낮은 혈소판수치가 21일이 넘게 지속되는 경우, 이 약을 중단한다.

비만세포백혈병이 아닌 환자의 헤모글로빈 수치가 8g/L 미만인 경우. 또는 기준시점 (베이스라인)에 헤모글로빈수치가 8-10g/L 였던 환자가 생명을 위협하는 수준의 빈혈을 보이는 경우헤모글로빈 ≥ 8g/L까지 이 약을 일시중단 한 후, 치료를 재개할 때는 50mg 1일 2회로 시작한다. 내약성이 있는 경우 100mg 1일 2회까지 증량한다. 이 약과 관련된 것으로 의심되는 낮은 헤모글로빈수치가 21일이 넘게 지속되는 경우, 이 약을 중단한다.

최적의 항-구토 요법에도 불구하고 3/4 등급의 오심 및/또는 구토가 있는 경우3 일 동안 이 약을 일시중단하고(6회 투여분) 50mg 1 일 2 회로 치료를 재개한 후, 내약성이 있는 경우 100mg 1일 2회까지 증량한다.

3/4 등급에 해당하는 비 혈액학적 독성이 나타나는 경우2 등급 이하로 개선될 때까지 이 약의 투여를 일시중단하고, 치료를 재개할 때는 50mg 1일 2회로 시작한다. 내약성이 있는 경우 100mg 1일 2회까지 증량한다. 21일이 넘도록 2 등급 이하로 개선되지 않고 독성이 지속되거나 감량된 용량을 투여했을 때 심각한 독성이 재발되는 경우 이 약을 중단한다.

ANC: 절대 호중구 수치(Absolute Neutrophil Count) CTCAE 중증도: 1등급=경증; 2등급=중등증; 3등급=중증; 4등급=생명을 위협하는 증상.

사용상 주의사항 (대표 제품 기준)

1. 경고

1) 호중구 감소증 및 감염

단독요법으로 그리고 화학요법과 병용하여 이 약을 투여 받은 환자에서 호중구 감소증이 발생했다(3. 이상반응 참조). 공격성 전신성 비만세포증, 혈액학적 신생물을 동반한 전신성 비만세포증, 비만세포 백혈병 환자 대상 연구 중 발생한 중증 호중구 감소증 (ANC가 0.5 x 10 9 /L미만)은 일반적으로 일시투약중단(회복될 때 까지)하거나 중단하면 가역적으로 회복되었다. 백혈구 수는 정기적으로 모니터링되어야 하며, 특히 치료를 시작할 때 모니터링 하도록 한다.

설명되지 않는 중증 호중구 감소증이 발생한 환자에서, 이 약의 치료는 용법용량의 표2 에 따라 ANC가 1.0 x 10 9 /L이상이 될 때까지 일시중지 되어야 한다. 이 약과 관련된 것으로 의심되는 중증 호중구 감소증이 재발 혹은 지속되는 환자에서는 이 약을 중단하여야 한다(용법용량 참조).

모든 중대한 활동성 감염은 이 약의 단독요법을 시작하기 전에 모두 통제되어야 한다.

환자는 모든 기기-관련 감염을 포함하여 감염의 징후 및 증상에 대해 모니터링되어야 하고, 감염이 진단된 경우에는 즉시 적절한 치료를 실시하며 필요에 따라 이 약을 중단한다.

2) 심장 기능장애

증상이 있는 울혈성 심부전 환자들은 임상 연구에서 제외되었다. 이 약을 사용한 공격성 전신성 비만세포증, 혈액학적 신생물을 동반한 전신성 비만세포증, 비만세포 백혈병 환자 대상 무작위배정 연구에서, 일부 치명적인 사례를 포함하여 울혈성 심부전(congestive heart failure, CHF)과 일시적인 좌심실 박출률(left ventricular ejection fraction, LVEF)감소와 같은 심장 기능장애가 발생했다.

급성 골수성 백혈병 환자 대상 무작위배정 연구에서 이 약+표준화학요법군과 위약+표준화학요법군 간에 울혈성심부전의 차이는 관찰되지 않았다.

위험요인이 있는 환자에게는 이 약을 신중하게 사용하여야 하며, 기준시점(베이스라인) 및 치료 기간 동안 좌심실 박출률(left ventricular ejection fraction, LVEF)을 평가하여 환자를 면밀하게 모니터링하여야 한다.

미도스타우린으로 치료받은 환자에서 QTc 연장의 빈도가 증가하였지만(3. 이상반응 참조) 이에 대한 작용 기전은 밝혀지지 않았다. QTc 연장의 위험(예: 병용 의약품 및/또는 전해질 불균형)이 있는 환자에 대한 주의가 필요하다. 이 약과 QT 간격을 연장시킬 수 있는 의약품을 동시에 복용하는 경우 심전도(ECG)를 통한 QT 간격 평가가 고려되어야 한다.

3) 폐 독성

이 약의 단독요법 또는 화학요법과 병용하여 치료 받은 환자에서, 간질성 폐질환(Interstitial lung disease, ILD) 및 폐렴이 발생했고 그 중 일부는 치명적이었다.

환자는 ILD 또는 폐렴을 시사하는 폐 증상에 대해 모니터링되어야 하며, 감염성 원인이 없음에도 ILD 또는 폐렴을 시사하는 3등급 이상의 폐 증상이 나타난 환자는 이 약을 중단하여야 한다.

4) 배-태아 독성 및 수유

임신한 여성에게는 태아에 대한 잠재적 위험에 대해 안내 하여야 하며, 가임 여성에 대해서는 이 약으로 치료하기 전 7일 이내에 임신 테스트를 받고, 이 약 치료 기간 동안 그리고 치료 중단 후 최소한 4 개월 동안 효과적인 피임방법을 사용할 것을 권고하여야 한다.

이 약에 의해 수유영아에게 중대한 이상반응이 발생할 가능성이 있으므로 수유 중인 여성에 대해서는 이 약 치료 기간 동안 그리고 치료 중단 후 최소한 4 개월 동안 수유를 중단할 것을 권고하여야 한다(6. 가임여성, 임부 및 수유부에 대한투여 항 참조).

가임 여성 파트너가 있는 남성의 경우 이 약 치료 기간 동안 그리고 치료 중단 후 최소한 4개월 동안 효과적인 피임방법을 사용할 것을 권고하여야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약의 주성분 또는 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자

2) 강력한 CYP3A4 유도제와 병용 투여하는 환자(예 : 리팜피신, 성요한풀(St. John’s Wort), 카르바마제핀, 엔잘루타미드, 페니토인 (5. 상호작용 참조)

3. 이상반응

1) 안전성 프로파일 요약

① 급성 골수성 백혈병

FLT3 변이 양성을 나타내는 새로 진단받은 급성 골수성 백혈병 환자를 대상으로 한 이 약(1 일 2 회, 1회 50 mg)의 안전성 평가는 717명의 환자가 참여한 제 3 상, 무작위 배정, 이중-눈가림, 위약-대조 시험에 근거한다.

전체 노출 기간의 중앙값은 이 약+표준화학요법군 환자의 경우 42 일(2 ~ 576 일)이었고 위약+표준 화학요법군 환자의 경우에는 34 일(1 ~ 465 일)이었다.

유지단계에 진입한 환자 205 명의 경우(미도스타우린군이 120 명 그리고 위약군이 85 명), 유지단계에서 두 군의 노출 기간 중앙값은 11 개월이었다(미도스타우린군에서 16 ~ 520 일, 위약군에서 22 ~ 381 일).

이 약+표준 화학요법군에서 가장 빈번한(발생률 ≥ 30 %, 모든 등급, 북미 연구기관) 이상반응은 열성 호중구 감소증(83.4%), 오심(83.4%), 박리성 피부염(61.6%), 구토(60.7%), 두통 (45.9%), 점상 출혈(35.8%) 및 발열(34.5%)이었다. 가장 빈번한 3/4 등급의 이상반응(전체 연구기관)은 열성 호중구 감소증(83.5%), 림프구 감소증(20.0%), 기기 관련 감염 (15.7%), 박리성 피부염(13.6%), 고혈당증(7.0%) 및 오심(5.8%)이었다.

가장 빈번한 실험실 이상반응은 헤모글로빈 감소(97.3%), 절대호중구치(ANC) 감소(86.7%), ALT 증가(84.2%), AST 증가(73.9%), 그리고 저칼륨증(61.7%)이었다.

가장 빈번한 3/4 등급의 실험실 이상반응은 절대호중구치(ANC) 감소(85.8%), 헤모글로빈 감소(78.5%), ALT 증가(19.4%), 그리고 저칼륨증(13.9%)이었다.

중대한 이상반응 발생률은 이 약+표준화학요법군과 위약+표준화학요법군에서 유사하였다. 두 군 모두에서 가장 빈번한 중대한 이상반응은 열성 호중구 감소증 (16%)이었다.

이상반 …

전문의약품 (처방 필요) (1)