베네토클락스

용법·용량 (대표 제품 기준)

이 약은 1일 1회 동일한 시간에 식사 및 물과 함께 복용하도록 한다. 이 약은 통째로 삼켜야 하며, 삼키기 전에 씹거나, 으깨거나, 조각 내서는 안 된다.

종양용해증후군(tumor lysis syndrome, TLS)의 위험을 낮추기 위해 이 약 첫 용량 투여 시작 전 TLS 위험 정도에 대한 환자별 요인을 평가하고 예방적으로 수분 섭취 및 항고요산혈증제제를 투여한다.

만성 림프구성 백혈병

용량 증량 일정 (Dose Ramp-Up Schedule)

이 약은 1일 1회 20mg씩 7일간 투여로 시작하여 표1.에 제시된 이 약의 용량에 따라 1일 용량 400mg이 될 때까지 5주 동안 매주 용량 증량 일정에 따라 투여해야 한다. 이 5주간의 용량 증량 일정은 종양 부담(tumor burden)을 서서히 줄이고(debulk) TLS의 위험을 낮추기 위해 설계되었다.

표 1. 만성 림프구성 백혈병 환자에서의 용량 증량 기간 동안의 용량 일정 (Dosing schedule for ramp-up phase)

주이 약의 1일 용량

120mg

250mg

3100mg

4200mg

5400mg

오비누투주맙과의 병용

이 약은 총 12 주기 동안 투여한다: 6 주기는 오비누투주맙과 함께 투여한 후, 나머지 6 주기는 이 약을 단독 투여한다.

오비투누주맙은 1 주기 1 일차에 100mg을 투여한 후 1 일차(연속) 또는 2 일차에 900mg 을 투여한다.

추가 정보는 오비누투주맙 허가사항을 참조한다.

1 주기 8 일차와 15 일차 및 뒤따르는 다섯 주기의 각 1 일차에 1000mg 씩 투여한다 (각 28 일로 구성된 총 6 주기).

이 약은 1 주기 22 일차부터 2 주기 28 일차까지 증량 일정에 따라 투여한다 (표 1 참조). 증량 일정 종료 후, 오비누투주맙 투여 3 주기 1 일차부터 12 주기까지 이 약 400mg 을 1 일 1 회 투여한다.

리툭시맙과의 병용

이 약의 용량 증량 일정(표1)에 따라 7일간 이 약 400mg 투여를 완료한 후, 리툭시맙의 투여를 시작한다. 리툭시맙은 총 6주기(1주기 28일) 동안 각 주기 1일째 투여하며 첫 번째 주기 1일째 375mg/m 2 투여하고 두 번째~여섯 번째 주기 동안 각 주기 1일째 500mg/m 2 투여한다. 리툭시맙의 첫 번째 치료주기 1일째부터 24개월간 이 약 400mg을 1일 1회 지속적으로 투여하여야 한다.

단독 요법

이 약의 권장 유지 용량은 5주간의 용량 증량 일정(표1)을 완료한 후 1일 1회 400mg이다. 이 약은 질병이 진행되거나 수용할 수 없는 독성이 관찰될 때까지 1일 1회 경구 투여해야 한다.

급성 골수성 백혈병

용량 일정 (증량 일정 포함)은 표 2 에 나와 있다.

표 2. 급성 골수성 백혈병 환자에서의 용량 증량 기간에 대한 용량 일정

일이 약의 1일 용량

1100mg

2200mg

3400mg

4 및 그 이후400mg 아자시티딘 또는 데시타빈과 병용하여 투여하는 경우

이 약은 아자시티딘 또는 데시타빈과 함께 1 주기 1 일차에 개시한다.

아자시티딘은 각 28 일 주기의 1-7 일차에 75mg/m2을 정맥 또는 피하로 투여해야 한다.

데시타빈은 각 28 일 주기의 1-5 일차에 20mg/m2을 정맥 투여해야 한다.

이 약의 투여는 혈액학적 독성 및 혈구수 회복 관리를 위해 필요 시 일시 중단될 수 있다(독성에 따른 용량 조절 참조).

추가 정보는 아자시티딘 또는 데시타빈의 허가사항을 참조한다.

이 약은 아자시티딘 또는 데시타빈과 함께 병용하는 경우, 질병의 진행이나 수용할 수 없는 독성이 관찰될 때까지 투여를 지속해야 한다.

약물 복용을 놓친 경우

환자의 복용 누락 시점이 원래 복용 시간을 기준으로 8시간 이내라면, 해당 용량을 가능한 빨리 복용하고, 평상 시의 1일 용량 일정을 다시 시작한다. 환자의 복용 누락 시점이 8시간을 경과한 경우, 누락된 용량을 복용해서는 안 되며 평상 시의 1일 용량 일정을 다음날부터 다시 시작해야 한다.

환자가 복용 후 구토를 한 경우, 같은 날 추가 용량을 복용해서는 안 된다. 다음 처방된 용량은 평소와 같은 시간에 복용해야 한다.

종양용해증후군(TLS)의 위험 평가 및 예방

이 약을 투여받는 환자에서 종양용해증후군(tumor lysis syndrome, TLS)이 발생할 수 있다. 관리에 대한 자세한 사항은 아래 해당 내용을 참조한다. TLS 의 위험을 낮추기 위해 이 약 첫 용량 투여 시작 전 TLS 위험 정도에 대한 환자별 요인을 평가하고, 예방적으로 수분 섭취 및 항-고요산혈증 제제를 투여한다.

만성 림프구성 백혈병

이 약은 종양의 급속한 감소를 일으킬 수 있으며, 따라서 초기 5주 용량 증량 기간에 TLS가 발생할 위험이 있다. 즉각적인 조치가 필요한 TLS에 해당하는 혈액화학적 변화는 이 약의 첫 복용 후 및 각 용량 증량 때마다 빠르면 6～8시간 이내에 발생할 수 있다.

TLS는 투여 중단 후 이 약 재시작 시에도 발생할 수 있다. 투여 중단 후 이 약에 대한 용량조절은 표 4와 표 5를 참조한다.

TLS의 위험은 동반 질환들, 특히 신기능 감소(크레아티닌 청소율[CrCl]<80 mL/min)와 종양 부담(tumor burden)을 포함하는 다양한 요인을 기반으로 연계하여 존재한다. 비장 비대는 전체 TLS 위험의 한 원인이 될 수 있다. 모든 환자에서 방사선 평가(CT 촬영 등)를 포함한 종양 부담 평가를 실시하며, 혈액화학검사(칼륨, 요산, 인, 칼슘 및 크레아티닌)를 실시하고, 이 약의 치료를 시작하기 전에 기존의 비정상치를 정상화한다. 이러한 위험도는 이 약의 치료로 종양의 부담이 줄어들면서 감소할 수 있다.

종양부담에 따른 TLS 예방 및 모니터링은 표3을 따른다. 예방 및 모니터링 일정을 최종 결정하기 전에 모든 환자의 동반질환을 고려한다.

표 3. 만성 림프구성 백혈병 환자의 종양 부담에 따른 TLS 예방 및 모니터링

종양 부담예방혈액화학 모니터링c,d

수분a항-고요산혈증 제제b평가 빈도

낮음모든 림프절 5 cm 미만 및 ALC 25 x109/L 미만경구 섭취 (1.5-2 L)알로 …

사용상 주의사항 (대표 제품 기준)

1. 경고

1) 종양용해증후군(tumor lysis syndrome, TLS)

이 약의 치료를 받은 환자에서, 치명적인 사례와 투석이 필요한 신부전을 포함한 종양용해증후군(tumor lysis syndrome, TLS)이 발생한 적이 있다[이상반응 참조].

이 약은 종양의 급속한 감소를 일으킬 수 있으며, 따라서 TLS 위험은 시작 및 용량 증량 기간 중에 나타날 수 있다. 즉각적인 조치가 필요한 TLS에 해당하는 혈액화학적 변화는, 이 약의 첫 복용 후와 증량 시마다 빠르면 6~8시간 이내에 일어날 수 있다.

TLS의 위험은 종양 부담, 만성 림프구성 백혈병 환자에서의 비장 비대 및 동반 질환들(특히, 신장 기능 감소)을 포함하는 다양한 요인을 기반으로 연계하여 존재한다(용법․용량 참조).

모든 환자의 TLS 위험 정도를 평가해야 하며, 수분섭취 및 항 고요산혈증제 등 TLS 방지를 위한 적절한 예방 조치를 취해야 한다. 혈액화학적 수치를 모니터링하고 비정상치가 있으면 즉시 관리한다. 전반적인 위험도가 높아지면 보다 더 집중적인 방법(정맥 수분 공급, 빈번한 모니터링, 입원)을 사용한다. 필요한 경우 투여를 중단한다; 이 약을 재개할 때는 용량 조절 가이드라인을 따른다 [용법․용량 참조].

이 약과 강력하거나 중등도의 CYP3A 저해제 또는 P-gp 저해제와의 병용은 이 약의 노출을 증가시켜 치료 시작 시와 용량 증량 기간 동안 TLS의 위험을 높일 수 있으므로 이 약의 용량조절이 필요하다[용법․용량 및 상호작용 참조].

2) 중성구 감소증

만성 림프구성 백혈병 환자들에 대하여, 이 약을 병용 및 단독 투여한 연구에서 이 약으로 치료 받은 환자들에게 3등급 또는 4등급의 중성구 감소증이 나타났다[이상반응 참조].

급성 골수성 백혈병 환자들에 대하여, 치료를 시작하기 전 3등급 또는 4등급 중성구 감소증이 흔하다. 중성구 수는 이 약과 메틸화억제제를 함께 투여하는 경우 악화될 수 있다. 중성구 감소증은 투여 주기를 거듭하며 재발할 수 있다. 전체 치료기간 동안 전체 혈구수를 모니터링해야 한다. 중증 중성구 감소증의 경우 투여 중단 또는 용량을 감량한다. 감염 징후에 대한 항균제 및 성장 인자(예. G-CSF)의 사용을 포함한 보조 요법을 고려한다[용법․용량, 다음 환자에는 투여하지 말 것, 상호작용, 및 약리작용 정보 참조].

3) 중대한 감염

패혈증 및 폐렴과 같은 치명적이고 중대한 감염이 이 약을 투여한 환자에서 보고되었다 [이상반응 참조]. 환자의 발열 및 감염 증상을 모니터링하고 신속히 치료하여야 한다. 적절한 경우 투여를 중단한다[용법용량 참조].

4) 예방 접종

이 약 치료 도중 또는 치료 이후의 약독화 생백신 예방접종에 대한 안전성과 유효성은 연구되지 않았다. 이 약의 치료 전, 치료 동안 및 치료 이후 B세포가 회복될 때까지 생백신을 접종해서는 안 된다.

5) 이 약을 보르테조밉과 덱사메타손 병용 요법에 추가 시 다발성골수종 환자 사망률 증가

재발성 또는 불응성 다발성골수종 환자에 대한 임상시험(M14-031(BELLINI))에서, 이 약을 보르테조밉과 덱사메타손 병용 요법에 추가 시 사망률이 증가하였고, 이러한 병용 요법에 대해 이 약의 사용이 허가되어 있지 않다. 다발성골수종 환자 치료 시 이 약을 보르테조밉과 덱사메타손 병용 요법에 추가 투여하는 것은 통제된 임상시험 외에는 사용하지 않는다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약의 성분에 과민증이 있는 환자

2) 만성 림프구성 백혈병 환자에서, 이 약은 치료 초기와 용량 증량 기간 동안에는 강력한 CYP3A 저해제와 병용 투여해서는 안 된다. [용법․용량 및 상호작용 항 참조].

3. 이상반응

1) 만성 림프구성 백혈병에서의 임상시험 경험

CLL14

이 약과 오비누투주맙 병용투여-대-클로람부실과 오비누투주맙 병용투여의 안전성은, 이전에 치료받은 적이 없으며 동반질환이 있는 만성 림프구성 백혈병 환자를 대상으로 한 개방 표지, 무작위 배정(1:1), 3상 임상시험을 통하여 평가되었다. 임상시험 치료에 대한 세부사항은 임상시험 정보 항에 기술되어 있다.[임상시험 참고]

자료 분석 시, 이 약의 노출 기간 중간값은 10.5개월 (범위: 0 ~ 13.5개월)이었으며, 오비누투주맙 및 클로람부실은 각각 6주기, 12주기였다

.중대한 이상반응은 이 약과 오비누투주맙 병용 투여군 환자의 49%에서 보고되었으며, 가장 자주 보고된 것은 열성 중성구 감소증과 폐렴(각 5%)이었다.

이 약 + 오비누투주맙 군에서, 이상반응으로 인해 투여를 중단한 환자는 16%, 용량을 감량한 환자는 21%, 일시중단한 환자는 74%였다. 이 약의 일시중단을 초래한 가장 흔한 이상반응은 중성구 감소증이었다.

중성구 감소증으로 인해 이 약 투여를 중단한 환자는 2%, 용량을 감량한 환자는 13%, 일시 중단한 환자는 41%였다.

표 8은 CLL14에서 보고된 이상반응을 제시한다. 이상반응은 MedDRA 신체 계통 기관 분류, 비율 및 빈도별로 나열된다. 빈도는 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100에서 <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000에서 <1/100), 드물게(≥1/10,000에서 <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000), 알려져 있지 않음(이용 가능한 자료로 추정할 수 없음)으로 정의된다. 각 빈도 그룹 내에서는 원하지 않은 효과가 감소하는 순으로 제시되어 있다.

표 8. 클로람부실 + 오비누투주맙 군과 비교하여 이 약 + 오비누투주맙 군에서 흔한(≥10%) 이상반응

신체 계통별 이상반응이 약 + 오비누투주맙 (N=212)클로람부실 + 오비누투주맙 (N=214)

모든 등급 (%)3등급 이상 (%)모든 등급 (%)3등급 이상 (%)

혈액 및 림프계 장애

중성구 감소증a60566252

빈혈a178207

각종 위장관 장애

설사284151

오심190221

변비13090

구토10181

전신 질환 및 투여 부위 병태

피로a212231

감염 및 기생충 감염

상기도 감염a1711 …

전문의약품 (처방 필요) (3)