보수티닙일수화물

용법·용량 (대표 제품 기준)

1. 권장용량

이 약은 1일 1회 음식물과 함께 경구 투여한다. 정제는 통째로 삼켜야 하며, 부수거나 잘라서는 안 된다. 질병의 진행 또는 치료에 불내약성이 나타나기 전까지는 이 약 투여를 지속한다.

이 약 투여를 12시간 이상 잊은 경우, 환자는 해당 용량을 건너뛰고 다음 날에 처방된 용량을 투여해야 한다.

1) 새로 진단된 만성기의 필라델피아염색체 양성 만성골수성백혈병(CP Ph+ CML)

이 약의 권장용량은 보수티닙으로서 1일 1회 400 mg으로, 음식물과 함께 경구 투여한다.

2) 이전요법에 내성 또는 불내약성을 보이는 만성기, 가속기, 또는 급성기의 필라델피아 염색체 양성 만성골수성백혈병(CP, AP, BP Ph+ CML)

이 약의 권장용량은 보수티닙으로서 1일 1회 500 mg으로, 음식물과 함께 경구 투여한다.

2. 용량증가

성인 필라델피아염색체 양성 만성골수성백혈병(Ph+ CML) 환자의 임상시험에서 혈액학적, 세포유전학적 또는 분자적 반응을 얻지 못하거나 유지하지 못했고, 권장 시작용량에서 3등급 이상의 이상반응이 없었던 환자에게는 1일 1회 100 mg씩 증량하여 최대 1일 1회 600 mg까지 허용되었다.

3. 비혈액학적 이상반응에 대한 용량 조절

1) 간 아미노전달효소 상승: 정상상한치를 5배 초과하는 간 아미노전달효소 상승이 발생하는 경우, 정상상한치 2.5배 이하로 회복될 때까지 투여를 일시 중단하고 이후 1일 1회 400 mg로 투여를 재개한다. 회복이 4주 이상 걸릴 경우 투여를 중단한다. 만약 정상상한치 3배 이상의 아미노전달효소 상승과 동시에 정상상한치 2배를 초과하는 빌리루빈 상승 및 정상상한치 2배 미만(Hy’s law case)의 알칼리성인산분해효소 상승이 발생하는 경우, 투여를 중단한다.

2) 설사: NCI CTCAE*기준 3-4등급의 설사의 경우(투여 전/베이스라인에 비해 하루에 7회 이상의 대변횟수 증가), 1등급 이하로 회복될 때까지 이 약 투여를 일시 중단한다. 이 약 투여는 1일 1회 400 mg으로 재개할 수 있다.

(* National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events)

3) 임상적으로 유의한, 중등도 또는 중증의 비혈액학적 독성의 경우 독성이 해소될 때까지 투여를 일시중단 후, 100 mg 감소된 용량으로 1일 1회 투여를 재개하는 것을 고려한다. 임상적으로 적절하다면, 시작용량으로 다시 증량하는 것을 고려한다. 환자에게 300 mg/day 미만의 용량이 사용된 적이 있으나, 유효성은 확립되지 않았다.

4. 골수억제에 대한 용량 조절

중증 또는 지속적인 호중구 감소증 및 혈소판 감소증에 대한 용량 조절은 아래 표 1과 같다.

[표 1] 호중구 감소증 및 혈소판 감소증에 대한 용량 조절

절대호중구수(ANC) 1000x106/L 미만 또는 혈소판 50,000x106/L 미만ANC가 1,000×106/L 이상 및 혈소판이 50,000×106/L 이상이 될 때까지 이 약 투여를 일시 중단한다. 2주 이내에 회복되면 동일한 용량으로 투여를 재개한다. 혈구 수가 2주를 초과하여 낮게 유지되면 회복 시 용량을 100 mg 감량하여 투여를 재개한다. 혈구감소증이 재발하면, 추가로 100 mg 용량을 감량하고 투여를 재개한다. 300 mg/day 미만의 용량이 환자에게 사용되었으나, 유효성은 확립되지 않았다.

5. 신장애에 대한 용량 조절

혈청 크레아티닌 수치가 정상상한치의 1.5배를 초과하는 환자는 만성골수성백혈병 임상에서 제외되었다. 연구기간 동안 중등도 및 중증 신장애 환자에서 노출(AUC) 증가가 관찰되었다.

1) 새로 진단된 만성기(CP)의 필라델피아염색체 양성 만성골수성백혈병(Ph+ CML)

중등도의 신장애 환자(크레아티닌 청소율[CLcr] 30-50mL/min, Cockcroft-Gault(C-G)로 추정)에서 이 약의 권장용량은 1일 1회 300mg으로, 음식과 함께 투여한다.

중증의 신장애 환자(CLCr < 30mL/min, C-G로 추정)에서 이 약의 권장용량은 1일 1회 200mg으로, 음식과 함께 투여한다.

중증 또는 지속적인 중등도 이상반응이 없고 적절한 혈액학적, 세포유전학적 또는 분자적 반응을 달성하지 못한 경우에 중등도 신장애 환자는 1일 1회 400mg을 음식과 함께 투여하며, 중증 신장애 환자는 1일 1회 300mg으로 증량을 고려할 수 있다.

2) 이전요법에 내성 또는 불내약성을 보이는 만성기, 가속기(AP), 또는 급성기(BP)의 필라델피아염색체 양성 만성골수성백혈병(Ph+ CML)

중등도의 신장애 환자(CLCr 30~50mL/min, C-G로 추정)에서 이 약의 권장용량은 1일 400mg이다.

중증의 신장애 환자(CLCr < 30mL/min, C-G로 추정)에서 이 약의 권장용량은 1일 1회 300mg이다.

중증 또는 지속적인 중등도 이상반응이 없고 적절한 혈액학적, 세포유전학적 또는 분자적 반응을 달성하지 못한 경우에 중등도의 신장애 환자는 1일 1회 500mg으로, 중증의 신장애 환자는 1일 1회 400mg으로 증량을 고려할 수 있다.

사용상 주의사항 (대표 제품 기준)

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약에 과민증의 병력이 있었던 환자에는 투여하지 않는다. 반응에는 아나필락시스가 포함된다.

2) 이 약은 간장애 환자에는 투여하지 않는다.

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 간기능 이상

이 약을 투여받는 환자는 주로 초기에 간 아미노전달효소(알라닌아미노전달효소(ALT) 및 아스파르트산아미노전달효소(AST))의 증가가 관찰되므로 첫 3개월 동안 매월 간기능 검사를 실시하고 간 손상의 징후를 면밀하게 모니터링하여야 한다.

2) 신기능 이상

이 약의 투여 전 및 투여 도중 신기능에 대한 면밀한 모니터링이 요구된다. 기존에 신기능이 저하되어 있거나 신부전의 위험요소가 있는 환자, 잠재적인 신독성을 나타내는 다른 약물(예. 이뇨제, 안지오텐신전환효소(ACE) 저해제, 안지오텐신수용체 차단제, 비스테로이드성소염진통제(NSAIDs) 등)을 복용하고 있는 환자는 특히 주의를 기울여야 한다.

3) B형간염 바이러스 감염 경험이 있는 환자

BCR-ABL 티로신 키나아제 억제제를 투여 받은 B형 간염 바이러스의 보균자에서 B형 간염 재활성화가 나타났다. 일부 사례는 급성 간 부전 또는 간 이식이나 치명적인 결과로 이어지는 전격성 간염을 야기하였다.

환자들은 이 약의 치료를 시작하기 전에 B형 간염바이러스(HBV) 감염 검사를 받아야 한다. B형 간염 혈청 검사에서 양성인 환자(활성 상태인 환자 포함)는 치료를 시작하기 전에 B형 간염 치료 전문가와 상담해야 하고 이 약의 치료 중 실시된 HBV 감염 검사에서 양성인 환자 또한 전문가와 상담해야 한다. 이 약의 치료가 요구되는 HBV 보균자는 치료 기간 및 치료 종료 후 수개월 동안 HBV 감염 활성화의 징후 및 증상에 대해 면밀하게 모니터링 되어야 한다.

4) 출혈 위험이 높은 환자

이 약을 투여받고 있는 환자들이 혈소판 기능을 억제하는 약물 또는 항응고제를 처방받아야 한다면 주의를 기울여야 한다.

5) 심혈관계 질환

이 약은 조절되지 않거나 중대한 심장질환 병력이 있는 환자, 심부전에 대한 위험 요소가 있는 환자에게 투여 시 주의하여야 한다. 여기에는 저칼륨혈증 또는 저마그네슘혈증 환자, 선천성 연장 QT 증후군을 가진 환자, 항부정맥약을 복용중인 환자, 또는 QT 연장을 유도할 수 있는 다른 약물을 복용하고 있는 환자, 그리고 축적성 고용량 안트라사이클린 요법을 하고 있는 환자가 포함된다. 저칼륨혈증 또는 저마그네슘혈증은 이 약 투여 전에 교정되어야 한다.

6) 위장관계 질환

이 약의 투여로 인한 설사, 구토가 관찰되므로 최근 중대한 위장관계 장애를 경험하거나 진행중인 환자에 대해서는 신중하게 투여를 결정하여야 한다.

3. 이상반응

1) 임상시험 경험

임상시험은 매우 다양한 조건에서 실시되므로, 한 약물의 임상시험에서 관찰된 이상반응 비율은 다른 약물 임상시험에서의 비율과 직접 비교할 수 없으며, 실제 임상에서 관찰된 비율을 반영하지 않을 수 있다.

새로 진단된 만성기의 필라델피아염색체 양성 만성골수성백혈병(CP Ph+ CML) 또는 이전요법에 내성 또는 불내약성을 보이는 만성기, 가속기, 급성기의 필라델피아 염색체 양성 만성골수성백혈병(CP, AP, BP Ph+ CML)환자의(N=814) 20%이상에서 가장 흔한 이상반응은 설사(80%), 발진(44%), 구역(44%), 복통(43%), 구토(33%), 피로(33%), 간 기능장애(33%), 기도감염(25%), 발열(24%) 및 두통(21%)이었다.

20%이상의 환자에서 베이스라인 대비 악화된 가장 흔한 실험실적 검사 이상은 크레아티닌 증가(93%), 헤모글로빈 감소(90%), 림프구수 감소(72%), 혈소판 감소(69%), ALT 증가(58%, 알라닌아미노전달효소), 칼슘감소(53%), 백혈구수 감소(52%), 절대호중구수 감소(50%), AST 증가(50%, 아스파르테이트아미노전달효소), 포도당 증가(46%), 인 감소(44%), 요산염 증가(41%), 알칼리성 인산분해효소 증가(40%), 리파아제 증가(36%), 크레아틴키나아제 증가(29%) 및 아밀라아제 증가(24%)였다.

(1) 새로 진단된 만성기 만성골수성백혈병(CP CML) 환자에서의 이상반응

이 임상시험에서 새로 진단된 CP CML 환자 533명을 무작위 배정하여 매일 이 약 400mg 또는 이매티닙 400mg 단일제제를 투여했다(새로 진단된 CP CML 임상시험). 안전성 모집단(이 약을 적어도 1회 투여)에는 다음이 포함된다:

새로 진단된 CP CML 환자 268명은 이 약 투여기간의 중앙값이 55개월(범위: 0.3 - 60개월)이고, 용량 중앙값은 394 mg/day이었다.

이 약을 투여받은 새로 진단된 CP CML환자의 22%에서 중대한 이상반응이 발생했다. 환자의 2%초과에서 보고된 중대한 이상반응은 간기능 장애(4.1%), 폐렴(3.4%), 관상동맥질환(3.4%) 및 위장염(2.2%)이었다. 3명의 환자(1.1%)에서 치명적인 이상반응이 발생했으며, 이는 관상동맥질환(0.4%), 급성 심부전(0.4%) 및 신부전(0.4%)으로 인한 것이었다.

이 약을 투여받은 새로 진단된 CP CML환자의 20%가 이상반응으로 인해 이 약 투여를 영구 중단하였다. 환자의 2%초과에서 영구 중단을 초래한 이상반응에는 간기능 장애(9%)가 포함되었다.

이상반응으로 인한 이 약의 용량 조절(투여의 일시중단 또는 감량)은 새로 진단된 CP CML 환자의 68%에서 발생했다. 환자의 5%초과에서 투여의 일시중단 또는 감량이 필요했던 이상반응에는 간기능장애(27%), 혈소판감소증(16%), 설사(16%), 리파아제 증가(10%), 호중구감소증(7%), 복통(6%), 발진(5%)이 포함되었다.

이 약을 투여받은 새로 진단된 CML 환자(N=268)의 20% 초과에서 발생한 가장 흔한 이상반응은 설사(75%), 간기능 장애(45%), 발진(40%), 복통(39%), 구역(37%), 피로(33%), 기도 감염(27%), 두통(22%) 및 구토(21%)였다.

20%이상의 환자에서 베이스라인 대비 악화된 가장 흔한 실험실적 검사 이상은 크레아티닌 증가(94%), 헤모글로빈 감소(89 …

전문의약품 (처방 필요) (3)