부설판

용법·용량 (대표 제품 기준)

1) 성인

0.8 mg/kg으로서 이상 체중 또는 그 보다 낮은 실제 체중을 적용하여 4일간 매 6시간마다 16회를 중심 정맥 카테터를 통하여 2시간 동안 투여한다. 시클로포스파미드는 이 약 16회째 요법이 완료된 6시간 후, 골수이식 개시 3일전에 60 mg/kg용량으로 한시간 동안 이틀간 주입한다.

과체중 혹은 심각한 비만 환자의 경우, 교정 이상 체중(AIBW)에 근거하여 용량을 산정하여야 한다.

이상 체중(IBW)은 다음과 같이 계산된다.(단위 : 신장 cm, 몸무게 kg)

IBW(남성) = 50 + 0.91 ×(신장 - 152)

IBW(여성) = 45 + 0.91 ×(신장 - 152)

교정 이상 체중(AIBW)은 다음과 같이 계산된다.

AIBW = IBW + 0.25 ×(실제체중 - IBW)

이 약은 교정 이상 체중(AIBW)을 근거로 한 용량을 투여하였을 때 가장 좋은 클리어런스를 예상할 수 있다. 마른 환자, 정상 및 비만 환자들의 경우 실제 체중, 이상 체중(IBW) 또는 다른 인자들을 근거로 하여 투여했을 경우, 클리어런스에 유의성 있는 차이를 나타낼 수 있다.

이 약은 뇌-혈관 장벽을 통과하여 발작을 일으키는 것으로 알려져 있기 때문에 모든 환자는 페니토인으로 이를 예방하여야 한다. 페니토인은 부설판의 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)를 15% 감소시킨다. 다른 항경련제를 사용하면 부설판의 혈장 AUC가 높아지므로 간정맥 폐색성질환(HVOD) 또는 발작의 위험성이 높아진다. 다른 항경련제를 사용할 경우에는 혈장 부설판 노출을 모니터해야 한다. 5-HT3계열의 구토억제제를 이 약 초회 사용 이전에 투여하여야 하며, 이 약의 계획된 투여 기간동안 계속 투여하여야 한다. 최적의 치료를 위하여 가능한한 약동학적 모니터링을 실시하는 것이 좋다. 치료 약물 농도 모니터링을 위한 혈액 표본의 채취 및 약물 투여 시 주의 사항은 사용상의 주의사항 중 ‘4, 일반적 주의’항을 참조한다.

2) 소아

소아(n=24)에 대한 약물동태학적 결과에 근거한 권장용량은 환자의 실제 체중(ABW)을 적용하여 12 kg 이하일 경우 1.1 mg/kg, 12 kg 초과일 경우 0.8 mg/kg를 4일간 매 6시간마다 16회를 중심 정맥 카테터를 통하여 2시간 동안 투여한다. 이 약의 초회 투여 후, 투여용량의 조절 및 치료 약물농도 모니터링(TDM)의 실시가 권장된다. 시클로포스파미드는 이 약 16회째 요법이 완료된 후, 골수이식 개시 5일전부터 50 mg/kg용량으로 1일 1회, 4일간 주입한다.

※ 치료 약물농도 모니터링에 근거한 소아 환자의 투여용량의 조절

초회 투약 후 목표 AUC(1,125 μM·min)에 도달하기 위한 소아 환자의 교정 투여용량은 다음과 같이 계산된다.

교정투여용량(mg) = 실제 투여용량(mg)×목표AUC(μM·min)/실제AUC (μM·min)

AUC 측정을 위한 혈액 표본의 채취 및 AUC 계산 방법은 사용상의 주의사항 중 ‘8. 소아에 대한 투여’항을 참조한다.

3) 정맥 내 투약을 위한 준비

이 약은 60mg의 부설판을 6mg/ml의 농도로서 함유하고 있는 10ml 무균 용액이며, 일회용 유리 바이알로 공급된다.

이 약은 사용 전 0.9% 생리식염수 주사액 또는 5% 포도당 주사액에 희석되어야 한다. 희석액의 양이 이 약 부피의 10배가 되어야 하며, 최종 농도가 약 0.5 mg/mL으로 유지되어야 한다. 투약 준비를 위한 상세한 지침은 사용상의 주의사항 중 ‘12. 적용상의 주의’항을 참조한다.

사용상 주의사항 (대표 제품 기준)

1. 경고

이 약은 강력한 세포독성 약제로서 권장 용량에서도 심각한 골수억제를 초래할 수 있다. 이 약은 항암화학요법제의 사용 및 중증의 범혈구감소증 환자의 처치 경험이 많고 자격을 갖춘 의사의 관리 감독하에 투여되어야 한다. 적절한 치료 및 합병증의 관리는 적절한 진단 및 처치 시설이 즉시 가능할 때만 가능하다.

2. 다음 환자는 사용하지 말 것.

1) 이 약물이나 부형제에 의해 과민성이거나 알러지 또는 불내성의 기왕력이 있었던 환자

3. 이상반응

1) 이 약의 제제에 사용된 용매 디메틸아세트아미드(DMA)가 잠재적인 암 화학요법제로서 1962년 연구되었다. 제 1상 연구에서 용량 한계 독성은 간 아미노산전이효소(SGOT) 수준의 상승으로 증명되는 간독성과 환각 등의 신경 증상 등이다. 환각은 DMA 투여 완료 후 1일에 발증하는 형태를 나타냈으며, EEG 변화와 관련이 있었다. 환각이 인정되는 최소용량은 이 약 0.8 mg/kg을 매6시간마다 16용량을 투여하는 전처치 요법에 함유된 양의 1.9배이다. 다른 신경독성은 졸림(somnolence), 졸음증(lethargy) 및 착란(confuse) 등이다. 이 약과 함께 관찰된 DMA 및 다른 동반되는 약물들의 신경 및 간독성에 관련성 여부는 불확실하다.

2) 이상반응 정보는 일차적으로 임상 연구(N=61) 및 문헌 조사를 통해 확인된 고용량 경구 부설판 전처치로 무작위 배정, 조절된 연구로부터 얻어졌다.

3) 혈액학적

① 이 약을 권장 용량 및 일정에 따라 사용했을 때, 100%의 환자에서 심한 골수억제를 일으켰다. 조혈모세포 투여에 따라 예방적인 G-CSF를 연구에 참여한 대부분의 환자에게 투여하였을 때, 중앙값인 13일째에 호중구수가 500/㎣ 이상으로 회복되었다. 이 연구에 참가한 환자당 혈소판 수혈 횟수의 중앙값은 6번, 적혈구 수혈 횟수의 중앙값은 4번이었다. 1명(2%)의 환자에서 프로트롬빈 시간이 연장된 것이 보고되었다. 중증의 과립구감소증, 혈소판감소증, 빈혈 또는 이들의 복합적인 경우도 있다. CBC검사, 감별백혈구수 검사, 혈소판수 검사를 포함한 전체 혈구검사를 치료기간 및 회복될 때까지 자주 모니터되어야 한다.

② 100%의 환자에서 이식후 평균 4일째 절대 호중구수가 0.5×10 9 /L미만으로 감소하였으며, 대부분의 환자에게 G-CSF를 투여하면 동종 이식후 평균 13일째(평균 백혈구 감소 기간 6일째) 회복되었다. 호중구 감소 기간에는 감염에 대한 예방 및 처치를 위해 예방적 또는 경험적인 항균제(세균, 진균, 바이러스)의 사용을 고려하여야 한다. 98%의 환자에서 평균 5~6일째 혈소판 감소증(25,000/㎣ 미만 또는 혈소판 수혈 필요)이 발생하였다. 69%의 환자에서 빈혈(헤모글로빈＜8.0 g/dL)이 발생하였다. 혈소판 및 적혈구 수혈은 의사의 지시에 따라 수행되어야 한다.

4) 신경계

① 이 약의 권장 용법으로 투여 후에 도달한 혈장 약물 수준과 유사한 수준을 일으킬 수 있는 용량으로 고용량 경구용 부설판을 투여한 환자에서 발작이 보고되었다. 페니토인으로 전처치에도 불구하고 이 약의 자가 이식 임상 시험기간 동안 1건(1/42명)의 발작이 보고되었다. 이 증례는 이 약의 마지막 투여 36시간 후, 전처치 처방의 시클로포스파미드투여 기간 동안 일어났다. 이 약의 처치 이전에 항경련제 전처치가 시작되어야 한다. 간질 발작, 뇌손상의 기왕력이 있거나 다른 잠재적인 간질 발작을 일으킬 수 있는 약물을 투여하고 있는 환자에게 이 약의 권장 용량을 투여할 때는 주의를 기울여야 한다.

② 흔히 보고된 경우들은 비특이적이며 전반적인 중추신경계의 이상으로서, 불면 80%, 불안 65%, 어지러움 26%, 우울증 20%였다. 1명의 환자를 제외하고는 경증, 중등증이었다. 1명에서는 중증 불면을 경험하였다. 1명의 환자는 치명적 뇌출혈과 혼수가 발생되었으며 간정맥 폐색성 질환(HVOD)에 따르는 다발성 장기 부전으로 사망하였다. 다른 부작용들은 섬망 1%, 신경과민 1%, 착란 2%, 환각 1%, 초조 1%, 그리고 뇌증 1% 등이었다.

5) 위장관 : 위장관 독성이 많이 나타나며 약제와 관련 있는 것으로 보였으나 중증으로 분류되는 경우는 거의 없었다. 경증/중등증의 오심이 93%의 환자에서, 경증/중등증의 구토가 91%의 환자에서 발생하였고, 골수 이식 후 28일에 걸쳐 중증 오심이 4% 에서 발생하였다. 이 약의 주입 동안, 구토는 골수 이식일에서 4일간의 발생이 38% (39/103) 이었으나 모든 환자는 그 용량을 유지하였다. 구내염은 13% 환자에서 중증, 83%에서 경증/중등증이었고, 6%에서 경증/중등증의 식도염, 중증 식욕부진은16%, 경증/중등증은 64%로 나타났으며, 설사는 6%에서 중증, 74%에서 경증/중등증이었고, 경증/중등증 변비는 31%의 환자에서, 장폐색증은 7%에서 발생하였고 중증은 2%였다. 40%의 환자는 경증/중등증의 소화불량을 경험하였고, 2%의 환자는 경증 토혈을 경험하였으며, 경증/중등증의 직장출혈은 24%의 환자에서 나타났고, 1 명의 환자는 중증의 심각한 위장관 출혈을 경험하였다.

6) 간 : 고빌리루빈혈증이 37%환자에서 관찰되었고 3%에서 생명을 위협할 정도였으며, 간정맥 폐색성 질환(HVOD)과 연관되었다. 중증은 8%, 경중/중등증은 26%에서 관찰되었으며, 이 중 이식편 대 숙주 질환(GVHD)과 관련된 환자가 6명이었다. 중증의 sGPT 상승은 2% 환자에서, 경증/중등증의 sGPT 상승은 23%의 환자에서 관찰되었고, sGOT는 환자의 10%에서 증가되었으며, alkaline phosphatase 상승은 12%에서 경증/중등증이었다. 경증/중등증의 황달은 8%환자에서 나타났으며, 이식편대 숙주 질환(GVHD)이나 간정맥 폐색성 질환(HVOD)과 연관된 경우가 4%였다. 경증/중등증 간비대는 5%의 환자에서 보였다.

7) 간정맥 폐색성 질환(Hepatic veno-occlusive disease, HVOD)

① 간정맥 폐색성 질환(HVOD)은 이식전 치료의 합병증의 가능성이 있다. 6%의 환자 (6/103)가 경험했으며 2%가 치명적이었 …

전문의약품 (처방 필요) (5)