아탈루렌

용법·용량 (대표 제품 기준)

이 약은 반드시 뒤쉔/베커 근디스트로피의 치료경험이 있는 전문의에 의해 치료되어야 한다.

이 약은 1일 3회(오전, 오후, 저녁) 경구로 투여한다.

투여간격은 오전과 오후는 6시간, 오후와 저녁은 6시간 그리고 저녁과 그 다음날 오전은 12시간 간격으로 투여하는 것을 권장한다.

권장용량은 오전에는 10mg/kg, 오후에는 10mg/kg, 저녁에는 20mg/kg이다(1일 총 투여량으로 40mg/kg).

이 약은 1포 당 각 125mg, 250mg, 1000mg의 아탈루렌이 함유되어 있으며, 아래 표에 제시된 체중범위별 권장용량을 투여한다.

체중 범위 (kg)포(sachet)의 수

오전오후저녁

125 mg/포250 mg/포1000 mg/포125 mg/포250 mg/포1000 mg/포125 mg/포250 mg/포1000 mg/포

1214100100010

1516100100110

1720010010010

2123010010110

2426010010020

2731010010120

3235110110120

3639110110030

4044110110130

4546020020130

4755020020001

5662020020011

6369030030011

7078030030021

7986030030031

8793001001031

94105001001002

106111001001012

112118011011012

119125011011022

투여지연 또는 미투여시

이 약을 오전 또는 오후 투여 후 3시간미만 또는 저녁 투여 후 6시간미만으로 투여가 지연되거나 미투여한 경우에는 다음 투여용량을 그대로 투여한다.

이 약을 오전 또는 오후 투여 후 3시간이상 또는 저녁 투여 후 6시간이상으로 투여가 지연되거나 미투여한 경우에는 다음 투여용량을 그대로 투여해서는 안 되며, 처음부터 투여일정을 다시 시작하여야 한다. 투여시기를 놓쳤다 하더라도 두 배 또는 그 이상의 용량을 투여해서는 안 되며, 정확한 용량을 투여하며, 권장용량을 초과한 투여는 이 약의 효능을 감소시킬 수 있다.

신장애 환자

경증 또는 중등증의 신장애 환자의 경우 용량 조절이 필요하지 않다. 중증의 신장 손상 (eGFR < 30 ml/분) 또는 말기 신장 질환이 있는 환자의 경우 이 약의 치료는 권장되지 않는다.

간장애 환자

경증, 중등증 또는 중증의 간장애 환자의 경우 용량 조절이 필요하지 않다.

고령자에 대한 투여

65세 이상의 환자에 대해서 이 약의 안전성 및 유효성이 확립되어 있지 않다.

소아에 대한 투여

체중이 12kg 이상인 소아 환자는 체중 범위별 투여 권장 사항에 따라 치료된다(위의 표 참조). 권장용량은 모든 연령대에 동일하다. 즉, 오전에는 10 mg/kg, 정오에는 10 mg/kg, 저녁에는 20 mg/kg이다 (1일 총 투여량은 40mg/kg).

12 kg 미만의 소아와 6 개월에서 2 세 미만의 소아 환자에 대해서는 이 약의 안전성 및 유효성이 확립되어 있지 않다.

투여방법

이 약은 액체 또는 반고형 음식물에 혼합하여 경구로 투여해야 하며, 투여시에만 개봉해야 한다. 이 약 1포는 적어도 30mL의 액체(물, 우유, 과일쥬스) 또는 3 테이블스푼의 반고형 음식물(요거트, 사과소스)과 투여전 충분히 혼합되어야 한다.

혼합하는 액체 및 반고형 음식물의 양은 환자의 선호에 따라 증가될 수 있으며, 혼합된 모든 양을 투여해야 한다.

사용상 주의사항 (대표 제품 기준)

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 주성분 및 첨가제에 대한 과민반응이 있는 환자

2) 정맥용 아미노글리코시드(Aminoglycosides)와의 병용

In vitro에서 아미노글리코시드는 아탈루렌의 번역초과(readthrough) 활성을 감소시키며, 아탈루렌은 정맥주사된 아미노글리코시드의 신독성을 증가시키는 것으로 확인되었다. 따라서 아탈루렌과 아미노글리코시드를 병용투여해서는 안된다. 아탈루렌이 정맥주사 된 아미노글리코시드의 신독성을 증가시키는 기전에 대해서는 알려진 바 없으므로, 다른 신독성을 일으키는 약물과 이 약의 병용투여는 권장되지 않는다. 병용투여를 피할 수 없다면(예, MRSA치료를 위한 반코마이신) 신기능을 주의 깊게 모니터링 해야 한다.

3) 넌센스 돌연변이가 아닌 환자

이 약은 유전자검사를 통해 디스트로핀 유전자에서 넌센스 돌연변이가 확진된 환자에만 사용해야 하며 넌센스 돌연변이 환자가 아닌 경우에는 사용해서는 안된다.

2. 이상반응

넌센스 돌연변이에 의한 뒤쉔 근디스트로피(nmDMD) 환자를 대상으로 위약군(172명)과 비교하여 권장용량(10, 10, 20mg/kg, 172명) 혹은 80 mg/kg/day (20, 20, 40 mg/kg, 60명)를 투여한 임상시험으로부터 확보한 안전성 자료를 기초로 하였고 아탈루렌을 투여받은 환자의 5%이상에서 가장 빈번하게 발생한 이상반응은 구토, 설사, 구역, 두통, 상복부 통증과 복부팽만이었다. 두 임상시험에서 아탈루렌을 투여 받은 환자 중 1/232(0.43%)의 환자가 이상약물반응(변비)으로 치료를 중단하였고, 위약을 투여받은 환자 중 1/172(0.58%)의 환자가 질환악화(보행능력 상실)로 치료를 중단하였다.

2-5세의 환자(14명)를 포함한 공개 임상시험에서 아탈루렌의 약동학 및 안전성을 평가하였다. 5세 이상 환자에 비해 2-5세의 환자에서 병감(7.1 %), 발열(42.9 %), 중이염(28.6 %) 및 발진(21.4 %)의 빈도가 더 높았다. 그러나 일반적으로 이러한 증상은 나이가 어린 환자에서 더 자주 보고된다. 치료 28주 간의 안전성 프로파일은 2-5세의 환자와 5세 이상의 환자에서 유사하였다.

이상약물반응은 일반적으로 경증 혹은 중등증이었고, 치료약물과 관련이 있는 중대한 이상반응은 두 임상시험에서 아탈루렌을 치료받은 환자 중에서는 보고되지 않았다.

nmDMD 환자에게 1일 권장용량(10, 10, 20mg/kg)을 투여하여 실시한 두 임상시험에서 보고된 이상반응은 다음 표와 같다. 40mg/kg를 투여받은 군에서 이상약물반응이 1 초과로 보고된 환자는 위약군보다 더 빈번하게 보고되었다.

발현빈도에 따라 매우 흔하게(>1/10), 흔하게(>1/100 to <1/10)로 정리하였다.

표1. nmDMD환자 대상의 위약대조 임상시험 2건에서 위약보다 이 약 투여 시 더 빈번하게 보고된 이상반응

발현부위매우 흔하게흔하게발현빈도 불명

대사와 영양장애식욕감소, 고중성지방혈증지질수치변화 (중성지방 및 콜레스테롤 증가)

신경계 이상두통

혈관계 이상고혈압

호흡기, 흉곽 및 종격 이상기침, 비출혈

위장관계 이상구토구역, 상복부통증, 위팽만, 위불쾌감, 변비

피부 및 피하조직 이상홍반성 발진

근골격계 및 결합 조직 이상사지(팔다리) 통증, 흉곽통

신장 및 비뇨기계 이상혈뇨, 야뇨증신기능수치 변화 (크레아티닌, 혈중요소질소 및 Cystatin C의 증가)

전신 및 투여부위 이상발열, 체중감소

아탈루렌 투여 이력이 있는 nmDMD 환자의 48주 공개 연장 임상시험의 안전성 프로파일은 이전에 확인된 안전성 프로파일과 유사하다. 이 약의 장기 안전성은 확립되어 있지 않다.

혈청 지질

혈청 지질 즉, 콜레스테롤 및 트리글리세리드가 증가하였으며 치료 4주 후 비정상적으로 높은 수치가 보고된 사례가 있다.

신기능검사

nmDMD 환자를 대상으로 한 임상시험동안 평균 혈청크레아티닌, 혈중요소질소(BUN) 및 Cystatin C의 수치가 약간 증가되었다. 이러한 증가는 임상시험 초기에 안정화되었고, 치료가 지속되어도 더 이상 증가하지는 않았다.

3. 일반적 주의

1) 신장애 환자

중증 신장애(eGFR < 30ml/min) 환자에서 아탈루렌 및 아탈루렌 대사체의 노출 증가가 보고되었다. 대사체의 독성은 알려져 있지 않다. 아탈루렌의 높은 노출은 유효성의 잠재적 감소와 관련이 있다. 따라서, 중증 신장애 또는 말기 신질환 환자는 예상되는 임상적 유효성이 잠재적 위험을 초과하는 경우에만 아탈루렌으로 치료해야 하며, 가능한 대사체의 독성 및 유효성의 감소를 면밀히 모니터링해야 한다. 또한, 아탈루렌의 용량을 낮추는 것을 고려해야 한다.

치료 이력이 없는 eGFR <30ml/min 환자에게 치료를 시작해서는 안 된다.

2) 지질 프로파일의 변화

임상시험동안 일부 환자에서 지질 프로파일의 변화(트리글리세리드 및 콜레스테롤 증가)가 보고되었기 때문에 이 약을 복용하는 nmDMD 환자는 매 1년마다 또는 환자의 임상상태에 따라 더 빈번하게 총 콜레스테롤, LDL, HDL 및 트리글리세리드를 모니터링 할 것을 권장한다.

3) 전신적 코르티코스테로이드와의 병용투여

임상시험동안 코르티코스테로이드를 병용투여 한 환자에서 고혈압이 보고되었기 때문에 코르티코스테로이드와 병용하여 이 약을 복용하고 있는 nmDMD 환자는 6개월마다 또는 환자의 임상상태에 따라 더 빈번하게 수축기 및 이완기 혈압을 모니터링 할 것을 권장한다.

4) 신기능 모니터링

nmDMD 환자를 대상으로 한 임상시험동안 평균 혈청 크레아티닌, 혈중요소질소(BUN) 및 cystatin C의 수치가 약간 증가하였으므로 이 약을 복용하고 있는 nmDMD 환자는 6개월에서 12개월마다 또는 환자의 임상상태에 따라 더 빈번하게 혈청 크레아티닌, 혈중요소질소 및 cystatin C 수치를 모니터링 할 것을 권장한다.

4. 상호작용

1) 아미노글리코시드

넌센스 돌연변이에 의한 낭성섬유증 환자 대상의 임상시험동안 관찰된 신기능감소를 근거로 할 때 이 약은 아미노글리코시드와 병용투여해서는 안된다.

몇몇 넌센스 돌연 …

전문의약품 (처방 필요) (3)