안발캅타젠오토류셀

용법·용량 (대표 제품 기준)

이 약은 치료에 적합한 의료기관에서만 투여되어야 한다.

이 약은 혈액암의 치료에 경험이 있고 이 약의 투여 및 치료, 환자 관리에 대해 교육을 받은 의사의 지시하에 투여가 시작되고 감독되어야 한다. 사이토카인 방출 증후군이 발생할 경우 사용하기 위한 환자당 최소 2회 용량의 토실리주맙 및 응급 장비가 이 약의 주입 전에 현장에 반드시 준비되어 있어야 한다. 치료센터는 토실리주맙 추가 용량을 적시에 구비할 수 있어야 한다.

• 반드시 환자 본인에게만 사용해야 한다.

• 정맥 내 투여만 가능하다. 백혈구 제거 필터는 사용되지 않아야 한다.

• 단회 치료이다.

이 약은 제조 및 출하에 보통 3~4주 정도 소요된다.

1. 투여 용량

이 약은 단회 치료로서 제공된다.

• 투여 용량: 체중(kg) 당 2x10 6 CAR-양성 생존 T 세포

2. 치료 전 전처치(림프구 제거 화학요법)

림프구 제거 화학요법을 시작하기 전에, 이 약을 투여하는 것이 가능한지 반드시 확인해야 한다.

림프구 제거 화학요법을 완료하고 2~5일 후에 이 약을 주입하는 것이 권장된다.

주입 전 5일 이내에 백혈구 수가 1,000 cell/μL 미만을 보이는 등 환자가 혈구감소증을 경험하는 경우 림프구 제거 화학요법이 생략될 수 있다.

만일 림프구 제거 화학요법 완료와 이 약의 주입 사이의 간격에 2주 이상의 지연이 있다면 림프구 제거 화학요법 재시행을 고려해야 한다.

림프구 제거 화학요법의 권장 요법은 다음과 같다.

• 플루다라빈(30 mg/m 2 3일간 매일 정맥 내 투여) 및 시클로포스파미드(500 mg/m 2 3일간 매일 정맥 내 투여)

3. 투여 전 안전성 모니터링

이 약의 치료와 관련된 위험으로 인해, 환자가 주입 전 다음의 상태일 경우, 회복될 때까지 이 약의 투여를 보류해야 한다.

• 선행 화학요법에서 해소되지 않은 중대한 약물이상반응(특히, 폐 반응, 심장 반응, 또는 저혈압)

• 조절되지 않은 활동성 감염

• 활동성 이식편 대 숙주 질환(GVHD)

• 림프구 제거 화학요법 실시 후, 림프종의 급격한 진행

4. 투여 방법

1) 투여 전처치

아세트아미노펜 및 H1 항히스타민제를 이 약 주입으로부터 30~60분 전에 환자에게 투여한다.

잠재적 위험성과 유익성을 고려하여 환자에게 예방적 코르티코스테로이드 사용을 고려한다.

2) 주입 준비

• 주입 전 확인 사항: 최소 2회 이상 투여 가능한 용량의 토실리주맙을 24시간 이내 이용 가능한지 확인한다. 크기가 큰 종양을 보이는 환자일수록 이 약에 따른 종양용해증후군(Tumor lysis syndrome) 발생의 위험이 있으므로 면밀한 모니터링이 요구된다.

• 이 약의 주입 시점에 따른 해동 시점이 중요하기 때문에 주입 시작 시간을 먼저 확정하고, 환자가 준비되었을 때 이 약을 주입할 수 있도록 해동 시간을 조절해야 한다.

• 환자 신원을 확인한다. 이 약의 조제 전에 환자의 신원과 캐니스터(3차 포장) 라벨의 환자 정보를 대조한다. 캐니스터 라벨의 환자 정보와 해당 환자 신원이 일치하지 않을 경우 캐니스터에서 오버랩 백(2차 포장)을 꺼내지 않는다.

• 환자 신원이 확인되면 캐니스터에서 오버랩 백을 꺼내고 캐니스터 라벨의 환자 정보와 오버랩 백 라벨이 일치하는지 확인한다.

• 주입 백의 약액 누출 시 외부로의 유출을 방지하고, 해동 중 포트 오염을 막기 위해 주입 백은 오버랩 백 안에 넣어져 있어야 한다.

• 해동 전에 주입 백들이 깨지거나 균열이 있는지 점검한다. 이 약은 수조를 이용하여 주입 백 안에 얼려져 있는 상태가 보이지 않을 때까지 37℃에서 해동해야 한다.

• 해동이 완료된 후 주입 백을 해동 장치에서 즉시 꺼내야 하며 해동이 완료된 이후에는 37℃에 보관하면 안 된다.

• 만약 눈에 보이는 세포 덩어리가 있는 경우 주입 백을 부드럽게 흔들어 작은 세포 덩어리들이 흩어지게 한다. 만약 덩어리가 흩어지지 않거나 주입 백의 손상 또는 내용물이 새는 등 이상이 있는 경우 이를 주입해서는 안 된다.

• 이 약은 해동된 이후 상온(20~25℃)에 보관해야 하나, 제품의 생존율(viability)을 최대로 유지하기 위하여 주입 도중 중지 시간을 포함하여 30분 이내에 주입해야 한다.

3) 투여

• 이 약은 조작(manipulation)해서는 안 된다. 예를 들어, 주입 전에 이 약을 세척(원심분리하고 새로운 매체에 재현탁)해서는 안 된다.

• 환자의 신원이 주입 백의 환자 정보와 일치하는지 확인한다.

• 주입 전에 튜브를 생리식염수로 채운다.

• 이 약은 백혈구 제거 필터가 없는 라텍스-불포함 튜브를 통해 정맥 내 주입으로 중력 흐름(gravity flow)에 따라 대략 분당 10~20 mL의 속도로 30분 이내에 모두 투여한다. 이 약은 해동 후 상온에서 최대 1.5시간 동안 안정적이다.

• 주입 백과 생리식염수 주머니를 Y자 IV 세트로 연결하여 주입관 내 약액이 모두 투여되게 한다.

• 주입 백의 내용물을 모두 주입한 후 남아 있는 내용물이 투여되도록 동일한 주입 속도로 생리식염수를 사용하여 튜브를 헹군다.

• 이 약의 부피가 적을 경우, 주사기를 사용하여 투여 용량만큼 정맥 내 주입한다.

• 폐기에 관한 주의사항은 사용상의 주의사항을 참조한다.

4) 이 약의 취급 또는 투여 시 주의

이 약은 유전적으로 조작된 인간 혈액 세포를 포함한다. 따라서 모든 인체 유래 물질과 마찬가지로 이 약을 취급하는 의료전문가는 감염성 질환의 잠재적 전파를 방지하기 위해 적절한 주의 조치(장갑 및 보안경 착용)를 취해야 한다.

5) 투여 후 모니터링

이 약 투여 후 적어도 2주 동안은 이 약을 치료받은 치료센터로부터 2시간 이내 방문 가능한 거리에 머물러 있어야 하며 투여 후 사이토카인 방출 증후군(CRS), 신경독성의 징후와 증상 등 이상사례를 면밀하게 모니터링하며 필요한 처치를 신속하게 받을 수 있도록 한다.

사용상 주의사항 (대표 제품 기준)

1. 경고

1) 사이토카인 방출 증후군(Cytokine Release Syndrome, CRS)

이 약 투여 후 생명을 위협하거나 중대한 이상사례를 포함하여 사이토카인 방출 증후군이 빈번히 발생하였다. 보고된 CRS의 최초 발생 시점은 이 약 투여 후 0 ~ 20일(중앙값 1일) 사이였고, 지속 기간은 1 ~ 57일(중앙값 6일)이었다. CRS 발생 시 발열, 저혈압, 빈맥, 저산소증, 두통, 근육통, 오한, 설사, 오심 등의 증상이 흔하게 나타났다. 발열을 포함하여 CRS 관련 징후와 증상에 대해 면밀히 모니터링해야 한다.

2등급 이상의 CRS(예: 수액에 반응하지 않는 저혈압 또는 산소 보충이 필요한 저산소증)를 경험하는 환자는 지속적으로 심전도, 산소포화도를 모니터링해야 한다. 중증 CRS를 경험하는 환자의 경우 심기능 평가를 위해 심초음파 검사를 고려한다. 또한, 중증 또는 생명을 위협하는 CRS의 경우 (집중) 지지 요법 치료를 고려한다.

임상 증상 발현에 따라 CRS 등급을 식별하고 중증도 및 증상 지속기간을 고려하여 토실리주맙 또는 코르티코스테로이드 투여를 결정한다. 보고된 CRS는 가장 최신의 적절한 가이드라인에 따라 관리한다.

2) 신경독성(Neurotoxicity)

이 약 투여 후 치명적인 혹은 생명을 위협하는 신경독성이 발생하였다. 신경독성 발생 시 면역 효과 세포-관련 신경독성 증후군(Immune effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome, ICANS)으로서 혼동 상태, 섬망, 졸림 및 의식 수준 저하 등의 증상이 나타났다. 보고된 신경독성의 최초 발생 시점은 이 약 주입 후 0 ~ 10일(중앙값 7일) 사이였고, 지속 기간은 1 ~ 78일(중앙값 11일)이었다.

이 약을 투여받은 이후 CRS와 동시에 경험하거나, CRS 해소 후에 경험하거나, CRS 없이도 치명적인 혹은 생명을 위협하는 ICANS를 경험할 수 있다.

ICANS를 평가하기 위하여 immune effector cell-associated encephalopathy(ICE) scoring 및 의식 수준, 경련, 운동능력 등의 신경학적 검사를 실시한다.

이 약을 투여받은 이후 ICANS 관련 징후와 증상에 대해 면밀하게 모니터링한다. ICANS의 첫 징후 발생 즉시 환자의 입원 필요 여부를 평가하고 지지요법을 시행한다. ICANS를 포함하는 신경독성은 가장 최신의 적절한 가이드라인에 따라 관리한다.

3) 이차 악성 종양

CD19 또는 BCMA 표적 CAR-T 치료 후 수주 이내부터 수년에 걸쳐 CAR 양성 악성 종양을 포함한 T 세포 악성 종양이 발생했으며, 이 중 치명적인 결과를 초래한 사례가 보고된 바 있다. 환자의 이차 악성 종양 발생 여부를 평생에 걸쳐 모니터링해야 한다. 이차 악성종양이 발생한 경우, 담당 의사에게 알려 검사를 위한 검체 수집 등 안내를 받아야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약 또는 이 약의 구성성분(디메틸설폭사이드)에 과민반응이 있는 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 감염 및 발열성 중성구 감소증

이 약의 투여 후 생명을 위협하거나 치명적인 감염이 발생하였다. 감염의 징후와 증상에 대해 모니터링해야 하며, 이 약 투여 전 잠재적 감염 또는 염증 상태를 감별하기 위한 감염 검사를 수행하고 적절하게 환자를 치료한다. 표준 진료지침에 따라 예방적 항생제 투여를 고려하여야 한다.

감염은 동시에 발생한 CRS의 경과 및 관리를 복잡하게 하는 것으로 알려져 있다. 임상적으로 유의한 활동성 감염을 보이는 환자인 경우 감염이 해소될 때까지 이 약의 치료를 시작해서는 안 된다.

또한, 이 약 투여 후 발열성 중성구 감소증이 발생하였다. 이러한 증상은 CRS와 동시에 발생할 수 있다. 발열성 중성구 감소증이 발생한 경우, 감염을 평가하고 의학적으로 권고되는 바에 따라 광범위 항생제, 수액 및 기타 보조 치료로 적절히 관리해야 한다.

일반적으로 다양한 원인에 의한 B 세포 무형성증(B cell aplasia) 및 저감마글로불린혈증(Hypogammaglobulinemia)은 감염률 증가로 이어질 수 있다. 따라서 중증 감염 발생 시 면역글로불린 수준을 확인한 후 필요시 면역글로불린 보충 치료가 요구될 수 있다. 이러한 감염은 일반적으로 부비동-폐(Sinopulmonary)에서 발생하나 다른 부위에서도 나타날 수 있으며, 해당 의료기관의 관리 지침에 따라 감염 원인을 평가하고 적절히 치료한다.

해당 이상사례가 해결되거나 더 이상의 추적관찰이 의미 없다고 판단할 수 있을 때까지 추적관찰을 실시한다.

2) 지연 발생한 혈구감소증

림프구 제거 화학요법 및 이 약 투여 후 몇 주 동안 혈구감소증이 지속 발생할 수 있다. 이 약 투여 후 혈구 수치를 모니터링해야 한다. 지연 발생한 혈구감소증 발생 시 표준 진료지침에 따라 관리한다.

3) 저감마글로불린혈증

이 약 투여 후 저감마글로불린혈증이 발생할 수 있으므로 면역글로불린 수준을 모니터링해야 한다. 면역글로불린 수준이 낮은 환자는 감염 예방 조치, 항생제 예방 치료 및 면역글로불린 보충을 포함하여 표준 진료지침에 따라 관리한다.

4) 바이러스 재활성화

B 세포를 표적으로 하는 약물로 치료받은 환자에서 전격성 간염, 간부전 및 사망을 초래할 수 있는 B형 간염 바이러스(HBV) 재활성화가 발생할 수 있다.

다른 CAR-T 치료를 받은 환자 중 이전에 면역억제제를 투여받은 이력이 있는 경우 John Cunningham(JC) 바이러스의 재활성화로 인한 진행성 다초점 백질 뇌병증(Progressive Multifocal Leukoencephalopathy, PML)이 보고된 바 있다.

HIV 검사 양성, 활성형 HBV 또는 활성형 HCV 환자에 대해 이 약을 제조한 경험은 없다. 제조를 위한 세포를 수집하기 전에 HBV, HCV 및 HIV 스크리닝을 수행하고, 결과가 음성 또는 비활성형일 경우 제조를 위해 세포를 채취한다.

5) 생백신

이 약의 치료 도중 또는 이후 생백신 면역접종의 안전성은 연구된 바 없다.

이 약 투여 후 B 세포가 감소하여 전신 감염의 위 …

전문의약품 (처방 필요) (1)