자누브루티닙

용법·용량 (대표 제품 기준)

이 약은 음식물과 함께 또는 음식물과 관계없이 투여할 수 있다. 캡슐을 물과 함께 통째로 삼켜야 하며 캡슐을 열거나, 부수거나, 씹지 않는다. 이 약은 자몽주스와 복용해서는 안된다.

이 약은 질병이 진행되거나 환자의 내약성이 지속될 수 없을 때까지 경구투여한다.

1. 권장용량

이 약의 1일 총 권장용량은 1일 1회 320 mg(80 mg 캡슐 4개) 또는 약 12시간 간격으로 1일 2회, 1회 160 mg(80 mg 캡슐 2개)을 경구 투여한다.

2. 복용을 놓친 경우

만약 정해진 시간에 복용을 놓쳤다면, 같은 날 가능한 빨리 놓친 용량을 복용하고 다음 날 정상 투여 일정으로 돌아갈 수 있다. 누락된 투여량을 보충하기 위해 이 약을 추가로 복용해서는 안된다.

3. 용량 조절

1) 이상반응에 따른 용량 조절

3등급 이상의 이상반응에 대한 이 약의 권장 용량 조절 방법은 아래의 표와 같다.

표 1. 이상반응에 따른 용량 조절

약물이상반응이상반응 발생용량 조절 (시작 용량: 320 mg 1일 1회 또는 160 mg 1일 2회)

<혈액학적 독성> ‧3등급 이상의 열성 호중구 감소증 ‧유의미한 출혈을 동반한 3등급 혈소판 감소증 ‧4등급 호중구감소증(연속으로 10일 넘게 지속됨) ‧4등급 혈소판 감소증(연속으로 10일 넘게 지속됨) <비혈액학적 독성> ‧3등급 이상의 비혈액학적 독성*1차이 약의 투여를 일시 중단한다. 이상반응이 1등급 이하 또는 기저상태로 회복된 후, 160 mg 1일 2회 또는 320 mg 1일 1회로 재개한다.

2차이 약의 투여를 일시 중단한다. 이상반응이 1등급 이하 또는 기저상태로 회복된 후, 80 mg 1일 2회 또는 160 mg 1일 1회로 재개한다.

3차이 약의 투여를 일시 중단한다. 이상반응이 1등급 이하 또는 기저상태로 회복된 후, 80 mg 1일 1회로 재개한다.

4차이 약의 투여를 중단한다.

* 4등급 비혈액학적 독성이 발생한 환자에게 동일 용량으로 재개하고자 하는 경우, 유익성과 위해성을 면밀히 평가하여 결정한다.

무증상 림프구증가증은 이상반응으로 간주되어서는 안되며, 이 경우 이 약을 계속 복용한다.

2) 약물상호작용에 따른 용량조절

CYP3A 억제제와 병용 투여는 이 약의 노출을 증가시킬 수 있으므로 용량감량이 필요하다. CYP3A 유도제와 병용 투여는 이 약의 노출 감소를 통해 효과를 낮출 수 있으므로 CYP3A를 유도할 가능성이 낮은 대체 약물의 사용을 고려한다.

표2. 병용약물을 고려한 용량 조절

병용약물권장용량

CYP3A 억제제강한 CYP3A 억제제(포사코나졸, 보리코나졸, 케토코나졸, 이트라코나졸, 클래리트로마이신, 인디나비르, 로피나비르, 리토나비르, 텔라프레비어 등)80mg 1일 1회

중등도 CYP3A 억제제(에리트로마이신, 시프로플록사신, 딜티아젬, 드로네다론, 플루코나졸, 베라파밀, 아프레피탄트, 이매티닙, 자몽주스, 세비야 오렌지 등)80mg 1일 2회

CYP3A 유도제강한 CYP3A 유도제(카르바마제핀, 페니토인, 리팜피신, 세인트 존스 워트 등)병용투여를 피한다.

중등도 CYP3A 유도제(보센탄, 에파비렌즈, 에트라비린, 모다피닐, 나프실린, 리파부틴 등)병용투여를 피한다. 중등도 CYP3A 유도제 투여가 불가피한 경우, 이 약 용량을 최대 320 mg 1일2회 투여로 증량한다. (사용상의 주의사항 ‘5. 상호작용’항 참조).

4. 간장애 환자에 대한 투여

중증 간장애 환자에 대한 이 약의 권장용량은 80 mg 1일 2회이며, 이상반응을 면밀히 모니터링한다(사용상의 주의사항 ‘9. 간장애 환자’항 참조).

사용상 주의사항 (대표 제품 기준)

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약의 주성분 및 구성성분에 과민증이 있는 환자

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 감염 위험이 높은 환자

2) B형 간염 보균자 또는 감염 병력이 있는 환자(HBsAg-음성 및 anti-HBc- 또는 anti-HBs-양성)(간염 바이러스가 재활성화될 수 있음)

3) 중증 간장애 환자(투여 경험이 제한적임)

4) 중증 신장애 환자 및 말기 신장질환자(투여 경험이 제한적임)

3. 이상반응

1) 다음과 같은 주요한 이상반응이 관찰되었다(‘4. 일반적 주의’ 참조).

(1) 출혈 : 중대하고 치명적인 출혈 사건이 이 약으로 치료받은 혈액암 환자에서 보고되었다. 두개내 출혈, 위장관내 출혈, 혈뇨(hematuria), 혈흉(hemothorax)을 포함한 3등급 이상의 출혈이 임상시험에서 이 약으로 치료받은 환자의 3.8%에서 보고되었고, 환자의 0.2%는 치명적이었다. 자반증과 점상출혈을 제외한 모든 등급의 출혈은 32%에서 보고되었다.

(2) 감염 : 중대하고 치명적인 감염 (박테리아성 감염, 바이러스성 감염, 진균성 감염을 포함)과 기회감염이 이 약으로 치료받은 혈액암 환자에서 보고되었다. 3등급 이상의 감염이 26%에서 보고되었고, 폐렴이 가장 빈번하였고(7.9%), 3.2%의 환자에서 치명적인 감염이 발생하였다. B형 간염 바이러스 재활성화로 인한 감염도 보고되었다.

(3) 혈구감소증 : 이 약으로 치료받은 혈액암 환자에서 호중구감소증(21%), 혈소판감소증(8%), 빈혈(8%)을 포함한 3등급 이상의 혈구감소증이 보고되었다. 4등급의 호중구감소증 및 혈소판감소증이 각각 10% 및 2.5%에서 보고되었다.

(4) 2차 원발성 악성종양 : 비피부암을 포함한 2차 원발성 악성종양이 이 약으로 치료받은 혈액암 환자의 14%에서 보고되었다. 비-흑색종 피부암이 8%로 가장 빈번하게 발생하였고, 흑색종(1%)을 포함하는 악성 고형암(7%) 및 혈액암(0.7%) 순으로 보고되었다.

(5) 심방세동 및 심방조동 : 이 약으로 치료받은 혈액암 환자에서 심방세동 및 심방조동이 4.4%에서 보고되었고, 3등급 이상의 사건은 1.9%였다.

2) B세포 악성종양 환자에서의 통합분석 자료

이 약 단독요법의 안전성 프로파일은 만성 림프구성 백혈병(N=938), 발덴스트롬 마크로불린혈증(N=249), 외투세포 림프종(N=140), 변연부 림프종(N=93), 소포성 림프종(N=59)과 기타 B-세포 악성종양 환자(N=71)를 포함하는 B-세포 악성종양 환자 1550명으로부터 얻은 통합 자료를 바탕으로 하며, 노출기간 중앙값은 34.41개월이었다.

이 약의 단독요법에서 가장 흔하게 발생하는 약물이상반응(≥ 20%)은 상기도감염 § (36%), 멍 § (32%), 출혈/혈종 § (30%), 호중구감소증 § (30%), 근골격 통증 § (27%), 발진 § (25%), 폐렴 § (24%), 설사(21%) 및 기침 § (21%)이었다. 이 약의 단독요법에서 가장 흔한 3등급 이상의 약물이상반응(＞3%)은 호중구감소증 § (21%), 폐렴 § (14%), 고혈압 § (8%), 혈소판감소증 § (6%), 빈혈(6%) 및 출혈/혈종 § (4%)이었다.

이 약과 오비누투주맙 병용요법의 안전성 프로파일은 이 약과 오비누투주맙을 병용요법으로 투여받은 소포성 림프종 환자 143명의 ROSEWOOD 연구 자료를 바탕으로 하며, 노출기간 중앙값은 12.35개월이었다. 이 약과 오비누투주맙과의 병용요법에서 가장 흔하게 발생하는 약물이상반응(≥20%)은 혈소판감소증 § (37%), 호중구감소증 § (31%) 및 피로 § (27%)였다. 이 약과 오비누투주맙과의 병용요법에서 가장 흔한 3등급 이상의 약물이상반응(>3%)은 호중구감소증 § (25%), 혈소판감소증 § (16%), 폐렴 § (15%) 및 빈혈(5%)이었다.

중단 및 감량

이 약을 단독으로 투여받은 1550명의 환자 중, 4.8%의 환자가 약물이상반응으로 투여를 중단하였다. 투여 중단을 야기한 약물이상반응중 가장 흔하게 발생한 이상반응은 폐렴 § (2.6%)이었다. 약물이상반응으로 인한 용량 감소는 5%에서 보고되었다.

자누브루티닙을 오비누투주맙과의 병용요법으로 투여받은 143명 중, 4.9%의 환자가 약물이상반응으로 인해 치료를 중단하였다. 치료 중단을 초래한 가장 빈번한 약물이상반응은 폐렴 § ( 4.2%)이었다. 용량 감량을 초래한 약물이상반응은 7.0%의 환자에서 발생하였다.

혈소판 수 감소 † (임상검사를 바탕으로 한)가 이 약과 오비누투주맙을 병용투여한 환자의 65%(모든 등급) 및 12%(3등급 또는 4등급)에서 관찰되었으며, 이에 비해 오비누투주맙을 투여받은 환자의 43%(모든 등급) 및 11%(3등급 또는 4등급)에서 관찰되었다. 모든 등급과 3등급 또는 4등급 혈소판 수 감소가 이 약 단독요법을 투여받은 환자의 39% 와 7.8%에서 각각 보고되었다.

표1. B세포 악성종양 환자에 대한 임상시험에서 보고된 이 약의 단독투여 시 이상반응

MedDRA 기관계 대분류그룹용어/ 대표용어이 약 N=1550

모든 등급* (%)3등급 이상 (%)

감염 및 기생충감염상기도 감염§362

폐렴§,#2414

폐렴158

하기도 감염5<1

요로감염§142

기관지염4<1

B형 간염 재활성화<1<1

혈액 및 림프계 장애호중구감소§3021

열성 호중구 감소22

혈소판감소§186

빈혈§166

신경계 장애어지러움§12<1

심혈관 장애심방세동 및 조동52

혈관 장애멍§32<1

타박상200

점상출혈7<1

자반증5<1

반상출혈3<1

출혈/혈종§,#304

혈뇨11<1

코피8<1

위장관 출혈<1<1

고혈압§178

위장관 장애설사212

변비14<1

피부 및 피하 조직 장애발진§25<1

소양증8<1

전신 탈락 피부염알수없음알수없음

근골격 및 결합 조직 장애근골격계 통증§272

관절통15<1

허리통증1 …

전문의약품 (처방 필요) (1)